生物技術制藥緒論聶麗

一部：中藥與天然

藥物二部：化學藥三部：生物制品當前第1頁\共有60頁\編于星期四\19點Herceptin(赫賽?。┩ㄓ妹鹤⑸溆们字閱慰褂⑽拿篢rastuzumab瑞士羅氏公司曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細胞外部位。當前第2頁\共有60頁\編于星期四\19點一、生物技術二、生物技術藥物三、生物技術制藥當前第3頁\共有60頁\編于星期四\19點世界新技術革命的主角之一,生物技術與新材料,信息技術一起已成為新產(chǎn)業(yè)革命三大支柱之一；

陽光技術，朝陽產(chǎn)業(yè)，黃金工程，倍受世界各國重視。

21世紀是生物生命世紀，生物技術將成為21世紀高技術革命的核心內(nèi)容。當前第4頁\共有60頁\編于星期四\19點一、生物技術的概念

以現(xiàn)代生命科學為基礎，結合先進的工程技術手段，按照預先的設計改造生物體或加工生物材料，為人類生產(chǎn)出所需產(chǎn)品或達到某種目的的技術。

當前第5頁\共有60頁\編于星期四\19點生物技術發(fā)展簡史啤酒面包制醬制醋１傳統(tǒng)生物技術階段--釀造技術當前第6頁\共有60頁\編于星期四\19點

1865年法國科學家巴斯德證明了發(fā)酵原理２近代生物技術階段-微生物發(fā)酵技術當前第7頁\共有60頁\編于星期四\19點曲頸瓶實驗證明了發(fā)酵是由微生物引起的巴氏滅菌（加熱滅菌法）當前第8頁\共有60頁\編于星期四\19點

1928年英國Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，1940年英國弗洛里、錢恩分離出青霉素

1941年二戰(zhàn)期間，美英兩國合作開發(fā)研究成功青霉素用于急救。當前第9頁\共有60頁\編于星期四\19點

表面培養(yǎng)法：勞動力密集—從清洗、裝料、滅菌、接種、培養(yǎng)到出料花費大量勞動力生產(chǎn)空間大—1kg20%青霉素需要80000個1L的培養(yǎng)瓶價格貴，1.6萬美金/kg當前第10頁\共有60頁\編于星期四\19點

1943年，化學工程師和生物學家合作。通氣發(fā)酵罐—200IU/kg離心萃取機—純度60%，收率75%當前第11頁\共有60頁\編于星期四\19點包括基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程、酶工程以及后來衍生出來的第二代、第三代的蛋白質(zhì)工程、抗體工程、糖鏈工程和海洋生物技術等。3現(xiàn)代生物技術階段當前第12頁\共有60頁\編于星期四\19點

Berg

（美國生物化學家）通過把兩個不同來源的DNA連結在一起并發(fā)揮其應有的生物學功能。他作為“重組DNA技術之父”于1980年獲諾貝爾化獎?；蚬こ坍斍暗?3頁\共有60頁\編于星期四\19點轉(zhuǎn)基因抗蟲棉當前第14頁\共有60頁\編于星期四\19點通化東寶大腸桿菌表達出胰島素當前第15頁\共有60頁\編于星期四\19點細胞工程

單克隆抗體技術

細胞融合技術

以細胞為基本單位，體外進行培養(yǎng)繁殖，使之按人們的意愿發(fā)生改變。當前第16頁\共有60頁\編于星期四\19點從轉(zhuǎn)基因羊的羊奶中提取出治療心臟病的藥物tPA（第二代溶栓藥）

轉(zhuǎn)基因動物當前第17頁\共有60頁\編于星期四\19點發(fā)酵工程利用微生物的特殊功能生產(chǎn)有用的物質(zhì)。當前第18頁\共有60頁\編于星期四\19點發(fā)酵工程最初青霉素的生產(chǎn)菌是音符型青霉菌,生產(chǎn)能力只有十幾U/ml。

后來找到了適合于深層培養(yǎng)的橄欖型青霉菌，即產(chǎn)黃青霉，生產(chǎn)能力為100U/ml。

最后經(jīng)過X、紫外線誘變，得到不產(chǎn)色素的變種，生產(chǎn)能力可達66000-70000U/ml.當前第19頁\共有60頁\編于星期四\19點酶工程

2002年美國輝瑞制藥銷售額超過100億美元的降膽固醇藥物化學合成工藝改由脂肪酶代替。

“心血管病的拆彈部隊”（多種途徑強效抗動脈粥樣硬化）當前第20頁\共有60頁\編于星期四\19點立普妥合成工藝傳統(tǒng)工藝：多步化學合成現(xiàn)代工藝：3種酶的3步耦合催化手性轉(zhuǎn)化睛化水解酯化鹵代反應睛化中間體生物加氫還原生物催化睛化中間體當前第21頁\共有60頁\編于星期四\19點2006年總統(tǒng)綠色化學獎生產(chǎn)過程大大簡化產(chǎn)率提高100多倍有害溶劑使用顯著降低生產(chǎn)成本大幅度下降當前第22頁\共有60頁\編于星期四\19點課程內(nèi)容第一章緒論2學時第二章基因工程制藥8學時/10學時第三章動物細胞工程制藥6學時第四章抗體制藥6學時第六章酶工程制藥2學時/4學時第七章發(fā)酵工程制藥8學時/10學時當前第23頁\共有60頁\編于星期四\19點二、生物技術藥物采用DNA重組技術或其他生物新技術研制的用于預防、治療和診斷疾病的藥物。

主要是蛋白質(zhì)或核酸類藥物。

（一）生物技術藥物的概念當前第24頁\共有60頁\編于星期四\19點生物制品生化藥物微生物藥物中藥板藍根沖劑青蒿素黃連素大青葉六神丸牛黃散云南白藥阿司匹林布洛芬普魯卡因利血平卡托普利尼群地平利多卡因生物藥物化學藥物氨基酸多肽類蛋白類多糖類酶類核酸類抗生素維生素氨基酸核苷酸酶和輔酶酶抑制劑疫苗血液制品診斷試劑基因藥物當前第25頁\共有60頁\編于星期四\19點生物藥物的概念

生物技術藥物、生化藥物、微生物藥物、海洋藥物、生物制品的統(tǒng)稱。

當前第26頁\共有60頁\編于星期四\19點（二）生物技術藥物的分類1.按用途分類治療藥物天冬酰胺酶

—治療白血病腫瘤壞死因子、白介素-2—治療惡性腫瘤當前第27頁\共有60頁\編于星期四\19點尿激酶—血栓性疾病干擾素—治療病毒感染促紅細胞生成素—貧血、透析病人當前第28頁\共有60頁\編于星期四\19點預防藥物當前第29頁\共有60頁\編于星期四\19點診斷藥物當前第30頁\共有60頁\編于星期四\19點2.按作用類型分類細胞因子類藥物腫瘤壞死因子、白介素-2—治療惡性腫瘤當前第31頁\共有60頁\編于星期四\19點激素類藥物胰島素—糖尿病生長激素—侏儒癥當前第32頁\共有60頁\編于星期四\19點酶類藥物當前第33頁\共有60頁\編于星期四\19點單克隆抗體類藥物赫賽汀—乳腺癌美羅華—淋巴瘤當前第34頁\共有60頁\編于星期四\19點3.按生化特性分類多肽類藥物奧曲肽—胃出血緊急治療當前第35頁\共有60頁\編于星期四\19點蛋白質(zhì)類藥物當前第36頁\共有60頁\編于星期四\19點核酸類藥物當前第37頁\共有60頁\編于星期四\19點（三）生物技術藥物的特性1.理化性質(zhì)特點相對分子質(zhì)量大結構復雜穩(wěn)定性差當前第38頁\共有60頁\編于星期四\19點2.藥理學作用特點活性與作用機制明確作用針對性強選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細胞外部位。當前第39頁\共有60頁\編于星期四\19點2.藥理學作用特點毒性低體內(nèi)半衰期短6-10min100min當前第40頁\共有60頁\編于星期四\19點2.藥理學作用特點有種屬特異性可產(chǎn)生免疫原性當前第41頁\共有60頁\編于星期四\19點3.生產(chǎn)制備特點藥物分子在原料中含量低原料液中常存在降解目標產(chǎn)物的雜質(zhì)制備工藝條件溫和分離純化困難產(chǎn)品易受有害物質(zhì)污染當前第42頁\共有60頁\編于星期四\19點三、生物技術制藥的概念和主要任務是指利用基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程等生物技術，研究、開發(fā)和生產(chǎn)用于預防、治療和診斷疾病的藥物。（一）生物技術制藥的概念當前第43頁\共有60頁\編于星期四\19點高技術高知識層次的人才和高新的技術手段生物制藥產(chǎn)業(yè)特點：典型的高新技術產(chǎn)業(yè)當前第44頁\共有60頁\編于星期四\19點高投入一個新的生物醫(yī)藥的平均費用為1～3億美元，有的高達6億。滿足GMP要求安全規(guī)范設施廠房；科研投入當前第45頁\共有60頁\編于星期四\19點高收益美國Amgen公司，首次開發(fā)上市的EPO(紅

細胞生成素)、G-SCF(粒細胞集落刺激因子)到1997年的銷售額即近20億美元當前第46頁\共有60頁\編于星期四\19點金賽藥業(yè)，重組人生長激素，廠區(qū)面積不到50畝，員工不過500人，利潤3-5億/年。高附加值當前第47頁\共有60頁\編于星期四\19點1.基因工程藥物品種的開發(fā)生長激素抑制素1mg

傳統(tǒng)法：10萬只羊的下丘腦

生物技術：1.5L大腸桿菌培養(yǎng)液，0.3美元/mg

（二）生物技術在制藥中的應用當前第48頁\共有60頁\編于星期四\19點2.利用轉(zhuǎn)基因動、植物生產(chǎn)蛋白質(zhì)類藥物人體蛋白AAT10萬美元/g，轉(zhuǎn)基因羊羊奶中20g/L。

當前第49頁\共有60頁\編于星期四\19點3.轉(zhuǎn)基因藥材

高產(chǎn)量青蒿表達KGF-1的紅花當前第50頁\共有60頁\編于星期四\19點四、我國生物技術制藥現(xiàn)狀和發(fā)展前景我國生物制藥行業(yè)整體水平顯著提高，國內(nèi)企業(yè)能夠生產(chǎn)幾乎所有的成熟生物制藥。如EPO、干擾素、生長激素、胰島素等早已實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。國內(nèi)企業(yè)也能生產(chǎn)幾乎所有的疫苗。甲型H1N1流感疫苗。當前第51頁\共有60頁\編于星期四\19點由于我國醫(yī)藥生物技術成果缺乏自主知識產(chǎn)權，而目前我國生物制藥公司中技術和產(chǎn)業(yè)發(fā)展比較成熟的也僅有北京天壇生物、深圳康泰生物、深圳科興、長春金賽等少數(shù)幾家企業(yè)，產(chǎn)業(yè)規(guī)模較??；而一些傳統(tǒng)型的制藥企業(yè)由于受技術條件等影響而難以迅速進入生物制藥領域。當前第52頁\共有60頁\編于星期四\19點生物制藥企業(yè)的類型及技能人才需求規(guī)格企業(yè)類型比例技能人才規(guī)格1微生物制藥類61%身體健康，愛崗敬業(yè)；菌種保藏與擴大培養(yǎng)技能，培養(yǎng)基制備與滅菌技能，空氣除菌技能，發(fā)酵控制技能，產(chǎn)品分離純化技能，產(chǎn)品檢測技能；熟悉藥品生產(chǎn)的相關法規(guī)。當前第53頁\共有60頁\編于星期四\19點生物制藥企業(yè)的類型及技能人才需求規(guī)格企業(yè)類型比例技能人才規(guī)格2動物細胞制藥類31%身體健康，愛崗敬業(yè)；動物細胞保存與復蘇，細胞培養(yǎng)技能，產(chǎn)品分離純化技能，產(chǎn)品檢測技能；熟悉藥品生產(chǎn)的相關法規(guī)。當前第54頁\共有60頁\編于星期四\19點生物制藥企業(yè)的類型及技能人才需求規(guī)格企業(yè)類型數(shù)量比例