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文檔簡介
甲狀腺是人體最重要的內分泌腺之一,合成、分泌和貯存甲狀腺激素甲狀腺功能紊亂可對神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等產生一系列的影響甲狀腺功能紊亂實際上是一種常見而至今仍易被漏診的疾病應重視甲狀腺功能的檢測,早發(fā)現(xiàn)和早治療當前第1頁\共有115頁\編于星期五\10點最常見的疾病之一免疫疾病的典型檢測指標比較多受臨床關注相對比較少發(fā)展的潛力很大當前第2頁\共有115頁\編于星期五\10點前言在臨床診療中,臨床醫(yī)師對甲狀腺疾病的正確診斷需要高質量的實驗室檢查作為支撐。有時,臨床高度懷疑的,如有明顯的甲亢臨床表現(xiàn)或伴有甲狀腺迅速增大,通過甲狀腺激素檢驗即可予以確診。但多數(shù)甲狀腺疾病患者的臨床癥狀并不明顯,這時只有通過生化檢驗或細胞病理學檢查才能作出確診判斷。當前第3頁\共有115頁\編于星期五\10點當前第4頁\共有115頁\編于星期五\10點當前第5頁\共有115頁\編于星期五\10點每個國家各個實驗室在甲狀腺激素檢驗上都有自己不同的策略方案。雖然我無法兼容所有這些不同觀點,但是我希望本演講的聽眾會贊賞我的努力,即綜合不同意見推薦一個策略和方案,我相信本演講包括了絕大多數(shù)在診治甲狀腺疾病中常用的有關甲狀腺檢測的特點專長及其局限性。當前第6頁\共有115頁\編于星期五\10點歷史回顧
在過去的40年中,由于甲狀腺生化檢驗的靈敏性和特異性的提高,以及細針抽吸活組織檢查(FNA)的發(fā)展和細胞學技術的進步,顯著地影響了甲狀腺疾病的檢測和治療的臨床策略與方案。20世紀50年代,我們只能采用一種血清甲狀腺試驗,即采用蛋白結合碘(PBI)技術來間接估計TT4。當前第7頁\共有115頁\編于星期五\10點70年代初出現(xiàn)了競爭性免疫分析法(RIA)和非競爭性的免疫定量測定分析(IRMA)方法,特別是近來發(fā)光免疫方法的不斷發(fā)展,改善了甲狀腺激素測定的特異性和靈敏度。目前,血清測定可用于檢測血液中TT3、TT4和FT4、FT3甲狀腺激素的濃度。當前第8頁\共有115頁\編于星期五\10點高新技術的標記免疫分析時間熒光分辨酶放大發(fā)光化學發(fā)光、電化學發(fā)光RIA、IRMA、ECLIA當前第9頁\共有115頁\編于星期五\10點標記免疫電化學發(fā)光檢測當前第10頁\共有115頁\編于星期五\10點
E
Electro C
Chemo
L
Luminescence
I
Immuno
A
Assay
方法、儀器、試劑三位一體的特定自動化分析系統(tǒng)解決了大規(guī)模樣本檢測穩(wěn)定、高效、快速等問題。是醫(yī)學超微量分析的一次戰(zhàn)略性革命。ECL(IA)Technology當前第11頁\共有115頁\編于星期五\10點
電化學發(fā)光技術的優(yōu)點 不使用同位素
液體試劑,非常穩(wěn)定 (上機20°C可穩(wěn)定最多12周) 孵育時間短 測量范圍寬廣
(減少稀釋及其重做) 敏感度高TSH的最低檢測值為<0.005mIU/L當前第12頁\共有115頁\編于星期五\10點甲狀腺實驗室診斷指標功能指標:總T4(TT4),游離T4(FT4)總T3(TT3),游離T3(FT3)促甲狀腺激素TSH蛋白和自身免疫指標:甲狀腺素結合球蛋白(TBG)甲狀腺球蛋白(TG)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)
TSH-受體抗體(TRAb)甲狀腺腫瘤(MTC)標志物:降鈣素CEA當前第13頁\共有115頁\編于星期五\10點下丘腦–腺垂體–甲狀腺軸下丘腦TRH垂體TSH甲狀腺T3、T4十十一一當前第14頁\共有115頁\編于星期五\10點實驗室檢查
TT4、FT4、TT3、FT3:TT4、FT4評價甲狀腺功能的意義大于TT3、FT3,因為T4全部由甲狀腺分泌,直接反映甲狀腺的功能。而T3僅有20%由甲狀腺產生,其余80%產生于外周組織(由T4轉換而來)。TT3、FT3對診斷T3型甲亢有獨特作用。當前第15頁\共有115頁\編于星期五\10點實驗室檢查
與蛋白結合的甲狀腺激素不進入細胞,因此沒有生物學活性,其功能是循環(huán)中甲狀腺激素的儲存庫。相比,微量的游離甲狀腺素通過特異的膜轉運機制進入細胞產生生物學效應。游離T4進入垂體前葉促甲狀腺細胞,并在進入細胞內生成T3,通過T3參與對垂體TSH分泌的負反饋調節(jié)。當前第16頁\共有115頁\編于星期五\10點
總激素測定的不足及游離激素測定必要性TT3、TT4為結合型與游離型激素之和
TT3、TT4主要反映結合型激素,受TBG影響很大
結合型甲狀腺激素是甲狀腺激素的貯存和運輸形式
游離型甲狀腺激素是甲狀腺激素的活性部分直接反映甲狀腺功能狀態(tài)不受血清TBG濃度變化影響當前第17頁\共有115頁\編于星期五\10點一個24歲的年輕女性因心悸和焦慮就診,心率95次/分,甲狀腺不腫大,血清T4測定值升高。她有癥狀,無甲狀腺病史。問題:她有甲亢嗎?當前第18頁\共有115頁\編于星期五\10點她正在服避孕藥。這很可能是由于患者口服避藥,刺激了肝臟產生更多的甲狀腺結合球蛋白,使血清總T4升高,但游離T4水平正常。相反,一個腎病綜合征患者,由于大量血漿蛋白從腎臟漏出,血漿蛋白濃度低,血漿蛋白與甲狀腺素結合容量下降,測定T4結果是低的,但游離T4正常,甲狀腺功能是正常的。
導致TBG增高:妊娠新生兒病毒性肝炎避孕藥導致TBG減低:腎病綜合癥激素肝功能衰竭當前第19頁\共有115頁\編于星期五\10點實驗室檢查TSH:根據(jù)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的生理反饋機制,血清TSH濃度的變化是反映甲狀腺功能的最敏感的指標。它的改變發(fā)生在T4、T3水平改變之前。特別是超敏TSH測定方法(第四代,免疫電化學發(fā)光法)產生以后,它在診斷甲狀腺疾病中的作用顯得尤為突出。sTSH是國際上公認的診斷的首選指標。當前第20頁\共有115頁\編于星期五\10點FT4、FT3:游離甲狀腺激素是實現(xiàn)激素生物效應主要部分。FT4僅占T4的0.025%,F(xiàn)T3僅占T3的0.35%,但它們與甲狀腺激素的生物效應密切相關,所以是診斷甲亢重要指標。許多醫(yī)院已經用這兩個指標代替TT4和TT3來診斷甲亢。當前第21頁\共有115頁\編于星期五\10點現(xiàn)在,TSH檢測靈敏度的提高使得TSH可用于檢測出甲亢和甲減。而且,甲狀腺前體蛋白即甲狀腺球蛋白(Tg)與血清降鈣素(CT)的檢測,已經分別成為處理甲狀腺分化癌和甲狀腺髓樣癌患者的重要腫瘤標志物。自身免疫是甲狀腺功能紊亂的主要原因,這個認識已促使甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和TSH受體抗體(TRAb)等自身抗體的檢測向更為靈敏和特異的方向發(fā)展。當前第22頁\共有115頁\編于星期五\10點下丘腦-垂體功能正常時,由于甲狀腺激素通過負反饋抑制腦垂體分泌TSH和FT4濃度成對數(shù)/線性的反比關系。因此既可通過測定甲狀腺主要產物T4(FT4較為合適)來直接評估甲狀腺功能,也可因甲狀腺激素負反饋調節(jié)腦垂體分泌TSH,通過TSH水平來間接評估甲狀腺功能。高TSH、低FT4提示甲減,低TSH、高FT4提示甲亢。當前第23頁\共有115頁\編于星期五\10點重要的是,要識別出由于血清TSH和FT4誤導診斷的臨床情況。這些包括了下丘腦和腦垂體的功能異常,如產生TSH的垂體瘤。同樣,在甲狀腺功能狀態(tài)不穩(wěn)定的過渡階段,如甲亢或甲減治療期或改變L-T4治療劑量時,血清TSH早的值容易誤導診斷。確切地說,需要6-12周的時間才能使垂體的TSH分泌達到與新的甲狀腺激素水平的再平衡。當前第24頁\共有115頁\編于星期五\10點TSH正常范圍TSH上限過去20年間TSH上限由10mIU/L降至4.0-4.5mIU/LWhickham隊列研究顯示,血清TSH>2.0mIU/L者20年后甲減風險增加;95%的正常人TSH在0.4-2.5mIU/LTSH的正常上限可能降至2.5mIU/L當前第25頁\共有115頁\編于星期五\10點TSH正常范圍TSH下限過去20年間TSH下限由0升至0.2-0.4mIU/LTSH值0.1~0.4mIU/L老年人心房纖顫和心血管疾病危險性可能增加TSH正常值參考范圍需關注TSH正常值參考范圍調整及變化各實驗室應當制定自己的TSH正常范圍當前第26頁\共有115頁\編于星期五\10點NationalHealth&NutritionExaminationSurvey
NHANESIIIJCEM87:489,2002Frequency
(%)
0.31.02.0 3.0 4.0TSH(mIU/L)Total17,353subjectsNothyroiddisease13,34495%TSH0.3-2.5MeanTSH1.49CP1335803-6當前第27頁\共有115頁\編于星期五\10點
TSH參考值區(qū)間
最新公布的美國NHANESIIIUS調查顯示:TSH值盡管存在性別、年齡、種族的差異,但不認為有必要在臨床實踐中考慮這些因素而調整參考值區(qū)間。血清TSH水平有晝夜變化,晚間達峰值,最低值見于10:00-16:00,約為峰值的50%。這種生物變化不會影響對試驗結果診斷解釋,因為對大多數(shù)門診患者,臨床TSH檢測在8:00-18:00之間,而建立血清TSH參考值區(qū)間的樣本也常在此時間段采集當前第28頁\共有115頁\編于星期五\10點血清TSH的參考值區(qū)間至少調查100名經過嚴格篩選甲狀腺功能正常的志愿者,從其對數(shù)換算值的95%可信限建立TSH參考值區(qū)間,這些志愿者具備:1)檢測不到自身抗體、TPOAb或TgAb(用靈敏的免疫分析法);2)沒有甲狀腺功能紊亂的個人或家族病史;3)沒有可見或可觸及的甲狀腺腫;4)沒有藥物治療。當前第29頁\共有115頁\編于星期五\10點TSH參考值區(qū)間甲狀腺功能正常者體內血清TSH濃度向著分布高值方向偏斜,出現(xiàn)較長的“尾巴”。經過對數(shù)轉換后數(shù)值呈正態(tài)分布。在富碘的人群,典型的人群均值是1.5mIU/L。范圍0.4-4.0mIU/L。但是,一般人群中輕度(亞臨床型)甲減比較高發(fā),看來目前人群參考值區(qū)間向上限值的偏斜,是因為包含了這些隱性甲狀腺功能紊亂的人員在內。當前第30頁\共有115頁\編于星期五\10點TSH測定的臨床應用①甲狀腺疾病的篩選:TSH-firststrategy②診斷亞臨床甲狀腺疾?、郾O(jiān)測原發(fā)性甲減L-T4替代治療
TSH靶值0.2~2.0mIU/L0.5~3.0mIU/L(老年人)④監(jiān)測分化型甲狀腺癌(DTC)L-T4抑制治療
TSH靶值低?;颊?.1~0.5mIU/L
高危患者<0.1mIU/L當前第31頁\共有115頁\編于星期五\10點TSH測定的臨床應用低?;颊?/p>
指手術及131I清除治療后無局部或遠處腫瘤轉移,腫瘤切除完全,無局部浸潤,無惡性度較高的組織學特點及血管浸潤,治療后第一次行131I全身掃描(WBS)時未見甲狀腺外131I攝取。高?;颊?/p>
指肉眼可見腫瘤浸潤,腫瘤切除不完全,有遠處轉移,或131I清除治療后131I全身掃描(WBS)時可見甲狀腺外131I攝取。
當前第32頁\共有115頁\編于星期五\10點TSH測定的臨床應用⑤甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(euthyroidsicksyndrome,ESST3綜合征)患者TSH檢測:建議采用較寬的TSH參考范圍(TSH0.02~10mIU/L)并聯(lián)合應用FT4/TT4測定。
⑥中樞性甲減的診斷:原發(fā)性甲減當FT4低于正常時,血清TSH值應大于10mIU/L,若TSH正常或輕度增高,疑似中樞性甲減。⑦不適當TSH分泌綜合征的診斷:甲狀腺激素水平增高而TSH正?;蛟龈叩幕颊咝杩紤]本病,垂體TSH瘤和甲狀腺激素不應綜合癥。當前第33頁\共有115頁\編于星期五\10點正是由于高的靈敏度水平,才能從輕度(亞臨床)甲亢以及某些非甲狀腺疾病(NTI)對TSH的抑制(0.01-0.1mIU/L)中鑒別出嚴重的Graves甲亢,Graves甲亢極度抑制了TSH(TSH<0.01mIU/L)。最近10年,由于測定TSH靈敏度的提高,改變了應用TSH的診斷策略。目前認為:檢測TSH比檢測FT4能更敏感地診斷甲減和甲亢。當前第34頁\共有115頁\編于星期五\10點現(xiàn)在某些國家提出將“TSH首選”策略用來診斷門診患者的甲狀腺功能紊亂(在TSH方法的功能靈敏度為≤0.02mIU/L的條件下)。有些國家仍傾向采用同時檢測TSH和FT4的組合方法,因為“TSH首選”策略會漏診中樞性甲減的患者或分泌TSH的垂體瘤。當前第35頁\共有115頁\編于星期五\10點TSH正常FT4FT4甲亢FT3正常亞臨床甲減繼發(fā)甲減正常亞臨床甲亢原發(fā)甲減垂體瘤或T3、T4不敏感綜合征當前第36頁\共有115頁\編于星期五\10點甲狀腺激素抵抗
甲狀腺激素抵抗(THR)通常是由于甲狀腺激素受體(TR),即TR-B受體基因突變引起。血清FT4和FT3特定地升高(從輕度升高到正常上限值的2-3倍),并伴有對TRH刺激的TSH反應正常或輕微升高。但是,應該認識到TSH分泌不是不恰當?shù)?,只是組織對甲狀腺激素的反應減弱,需要更高濃度的甲狀腺激素來維持正常的代謝狀態(tài)。當前第37頁\共有115頁\編于星期五\10點
甲狀腺激素抵抗
THR的顯著特征是:盡管甲狀腺激素水平升高,但TSH不受抑制,以及對TRH反應是適當?shù)?。重要的是,在遇到到甲狀腺激素升高伴有TSH反而正常或升高時,應該想到THR的診斷。這些患者常被誤診為甲亢,并遭受不恰當?shù)募谞钕偈中g或放射性碘腺體消融術照射。當前第38頁\共有115頁\編于星期五\10點甲狀腺自身抗體(TPOAb,TgAb和TRAb)
自身免疫甲狀腺疾病(AITD)通過體液及細胞介導的機制,引起細胞損傷和甲狀腺腺體功能改變。當致敏的T淋巴細胞和/或自身抗體與甲狀腺細胞膜相結合,引起細胞溶解和炎癥反應時,發(fā)生了細胞損傷。通過激活或阻斷自身抗體對細胞膜受體的作用,引起甲狀腺功能的改變。有三類涉及到自身免疫甲狀腺疾病的主要甲狀腺自身抗原。它們是甲狀腺過氧化物酶(TPO)、甲狀腺球蛋白(Tg)和TSH受體。當前第39頁\共有115頁\編于星期五\10點與自身免疫性甲狀腺疾病AITD
密切相關的抗體甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)促甲狀腺受體抗體(TRAb)當前第40頁\共有115頁\編于星期五\10點甲狀腺過氧化物酶(TPO)是一組針對不同抗原決定簇的多克隆抗體。以IgG型為主。是甲狀腺微粒體抗體的主要成分。主要用于診斷自身免疫性甲狀腺疾病。對于甲狀腺細胞具有細胞毒性作用,引起甲狀腺功能低下。一定程度上代表甲狀腺自身免疫障礙。當前第41頁\共有115頁\編于星期五\10點TPOAb的出現(xiàn)經常早于甲狀腺功能發(fā)生紊亂。研究認為TPOAb可能對甲狀腺有細胞毒性怍用。在富碘地區(qū),TgAb主要是作為血清Tg檢測的輔助檢查,因為TgAb會干擾Tg的定量檢測方法。在缺碘地區(qū),血清TgAb的測定對于查出結節(jié)性甲狀腺腫患者是否患有自身免疫甲狀腺疾病,以及監(jiān)測地方性甲狀腺腫的碘治療都可能有用。當前第42頁\共有115頁\編于星期五\10點TPOAb和/或TgAb經常出現(xiàn)于AITD患者的血清中。但是,偶爾也有些AITD患者出現(xiàn)甲狀腺自身抗體試驗陰性的結果。TRAb存在于大多數(shù)有Graves病史或目前患病的患者中。在非甲狀腺自身免疫疾病的患者,如l型糖尿病和惡性貧血,甲狀腺自身抗體的發(fā)生機率增加,老年人的年齡增加也與甲狀腺自身抗體的出現(xiàn)有關。當前第43頁\共有115頁\編于星期五\10點TPOAb是查出自身免疫甲狀腺疾病最敏感的試驗。在橋本甲狀腺炎繼發(fā)甲減的過程中,TPOAb是典型的首先出現(xiàn)的異常。事實上,當用敏感的發(fā)光分析測定TPOAb時,95%以上的患橋本甲狀腺炎者可檢測到TPOAb。TPOAb參與了在橋本甲狀腺炎和萎縮性甲狀腺炎發(fā)生甲減時有關的組織破壞過程。當前第44頁\共有115頁\編于星期五\10點化學發(fā)光法也同樣在大多數(shù)85%Graves病患者檢測到TPOAb。在懷孕早期,查到TPOAb患者是發(fā)生產后甲狀腺炎的危險因子。唐氏綜合征患者由于自身免疫甲狀腺疾病,增加了甲狀腺功能紊亂的風險,每年篩查TSH和TPOAb是重要的。當前第45頁\共有115頁\編于星期五\10點最近報道指出:妊娠期體內TSH升高和/或可檢測到TPOAb的母親,可能會損傷出生兒童的智商(IQ)。這個報道已促成建議:所有孕婦在妊娠前3個月都應該檢測TSH和TPOAb水平。此外,TPOAb測定對于不孕癥也可能有用,因為高TPOAb常與流產和體外受精受孕失敗的高風險相聯(lián)系。當前第46頁\共有115頁\編于星期五\10點TPOAb的臨床應用
未知病因的TSH升高、未知病因甲狀腺腫。多腺體自身免疫性疾病的評估。自身免疫性甲狀腺疾病的家族性評價。使用抗甲狀腺藥或免疫治療的監(jiān)測和評價。在胺碘酮治療心臟疾病、a-干擾素治療慢性肝炎以及鋰鹽治療精神障礙疾病期間出現(xiàn)甲亢甲減的危險因素產后甲狀腺炎(孕期或產后)危險度篩選。未知病因的甲亢的不同診斷。TPOAb陽性是流產和體外授精失敗的危險因素。當前第47頁\共有115頁\編于星期五\10點甲狀腺球蛋白抗體TgAb是一組針對甲狀腺球蛋白不同抗原決定簇的多克隆抗體。以IgG型為主。與TPOAb可能存在共同的亞鏈。與Tg共同存在于血液內。對甲狀腺無損傷作用。當前第48頁\共有115頁\編于星期五\10點TgAb的臨床應用甲狀腺炎診斷、鑒別診斷、療效監(jiān)測和預后評估。多腺體自身免疫性疾病的評估。自身免疫性甲狀腺疾病的家族性評價。與Tg組合測量(分化型甲狀腺癌的診斷和監(jiān)測)產后甲狀腺炎(孕期或產后)的篩選。當前第49頁\共有115頁\編于星期五\10點TPOAb和TgAb聯(lián)合檢測的臨床應用(一)甲狀腺高危人群的篩查富含碘食品的高齡婦女有精神、情緒波動的女性產后婦女(尤其有不舒適的表現(xiàn))患有甲狀腺結節(jié)的無癥狀患者進行過甲狀腺手術和其他手術患有其他免疫性疾病當前第50頁\共有115頁\編于星期五\10點TPOAb和TgAb聯(lián)合檢測的臨床應用(二)頸部不適患者的診斷和鑒別診斷臨床考慮有甲狀腺炎(HT)、甲亢(GD)(HT)、甲亢(GD)的鑒別診斷結合其他指標當前第51頁\共有115頁\編于星期五\10點TPOAb和TgAb聯(lián)合檢測的臨床應用(三)甲狀腺炎(HT)TPOAb的陽性率90~100%TgAb的陽性率80~90%甲亢(GD)TPOAb的陽性率50~80%TgAb的陽性率50~70%當前第52頁\共有115頁\編于星期五\10點鑒別診斷:橋本氏病合并甲亢少數(shù)Graves甲亢和橋本甲狀腺炎并存,有典型甲亢的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結果,血清TgAb和TPOAb高滴度,甲狀腺穿刺活檢可見兩種病變同時存在。當TRAb占優(yōu)勢時表現(xiàn)為Graves病,當TPOAb占優(yōu)勢時表現(xiàn)為橋本甲狀腺炎或(和)甲減。
當前第53頁\共有115頁\編于星期五\10點Anti-TSHR(TRAb)促甲狀腺激素受體抗體
什么是TRAb
Anti-TSHR具有和TSH相似的甲狀腺刺激功能刺激性甲狀腺作用常導致Graves病的臨床甲亢癥狀TRAb三個類別:TSH結合抑制免疫球蛋白——TSH受體抗體甲狀腺刺激抗體——TSAbGrave’s致病性抗體甲狀腺刺激阻斷抗體——TSBAb可能是部分甲狀腺炎發(fā)生甲減的致病性抗體當前第54頁\共有115頁\編于星期五\10點Anti-TSHR(TRAb)促甲狀腺受體抗體TRAb:是鑒別甲亢病因、診斷GD的重要指標之一。新診斷的GD患者80%~96%TRAb陽性。包括:TSAb:甲狀腺刺激性抗體。TSBAb:抑制性抗體。目前臨床上檢測到的TRAb僅能反映有針對TSH受體自身抗體的存在,不能反映這種抗體的功能。一般來說,存在高滴度TRAb的患者TSAb也陽性。當前第55頁\共有115頁\編于星期五\10點TSH受體自身抗體(TRAb)具有異質性,它既可能在Graves病仿效TSH的作用引起甲亢,或者也可能拮抗TSH的作用引起甲減。后者特別多見于患AITD而攜帶抗體母親所產下的新生兒。TRAb存在于大多數(shù)有Graves病史或目前患病的患者中。妊娠期間,由于母親體內的TRAb可以通過胎盤垂直傳播給胎兒,母親出現(xiàn)TRAb是胎兒或新生兒甲狀腺功能紊亂的危險因子。當前第56頁\共有115頁\編于星期五\10點一般都同意TRAb檢測對曾有AITD既往史的孕婦,可用于預測其胎兒和新生兒是否發(fā)生甲狀腺功能紊亂。在妊娠第7-9個月內母體高水平的TRAb對于后代的甲狀腺功能紊亂是一種危險因子。TRAb水平極高的孕婦有2%-10%產下的新生兒伴有甲狀腺功能紊亂。用抗甲狀腺藥物成功治療的甲亢,新生兒甲亢的危險比較小,但用放射性碘治療如果TRAb水平居高不下者,新生兒仍可患甲亢。當前第57頁\共有115頁\編于星期五\10點甲狀腺功能正常孕婦,她們曾用過放射性碘治療Graves病,應該在妊娠早期測定TRAb水平,此時升高的TRAb值對于胎兒甲亢是一個顯著地危險地因子,還應該在妊娠第7-9個月時,測定TRAb水平來評估新生兒甲亢的風險性。接受抗甲狀腺藥物(ATD)治療Graves病的孕婦應在妊娠第7-9個月測定TRAb。當前第58頁\共有115頁\編于星期五\10點TRAb臨床應用(一)
TRAb存在提示患者甲亢是由于自身免疫引起的GD,而不是毒性結節(jié)性甲狀腺腫。由于Graves病治療不同于其他甲亢的治療,因此初始TRAb測定非常有用。自身免疫性甲亢的診斷或排除,以及與功能自主性甲狀腺多發(fā)結節(jié)的鑒別診斷。當前第59頁\共有115頁\編于星期五\10點TRAb臨床應用(二)
Graves病患者抗甲狀腺藥物治療期間TRAb濃度常下降。藥物治療后TRAb低濃度或消失可能提示疾病緩解,可以考慮終止治療。監(jiān)測Graves病患者治療和復發(fā)情況,對臨床治療管理具有重要的指導作用。當前第60頁\共有115頁\編于星期五\10點TRAb臨床應用(三)
懷孕最后三個月期間的TRAb測定。因為TRAb是IgG類抗體,可通過胎盤并引起新生兒甲狀腺疾病。因此有甲狀腺疾病史的患者在懷孕期間測定TRAb對于評估新生兒甲狀腺疾病危險程度非常重要。當前第61頁\共有115頁\編于星期五\10點美國內分泌學會推薦:應對高危人群病例進行篩查
具有甲亢、甲減、產后甲狀腺炎或甲狀腺手術史的婦女具有甲狀腺疾病家族史的婦女患有甲狀腺腫的婦女甲狀腺自身抗體陽性(已知)提示存在甲狀腺低功或高功癥狀或體征(包括貧血、高膽固醇水平和低鈉血癥)患有1型糖尿病的婦女患有其他自身免疫性疾病的婦女不孕的婦女應該篩查TSH作為確定不孕原因的一個方面具有頭頸部放射史的婦女具有早產史的婦女當前第62頁\共有115頁\編于星期五\10點改變甲亢診斷項目組合FT3/FT4/TSH/TPOAb/TgAb/TRAb當前第63頁\共有115頁\編于星期五\10點甲狀腺球蛋白TG分子量約660kDa、二聚體糖蛋白復合物甲狀腺激素合成和儲存的載體由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌生理條件下,血循環(huán)中可測出少量的TG。TSH是TG生理性釋放的主要刺激因子。當前第64頁\共有115頁\編于星期五\10點血清Tg檢測主要是作為診斷分化型甲狀腺癌(DTC)患者的腫瘤標志物。大約2/3以上DTC患者術前血清Tg水平升高,說明這類患者的腫瘤具有分泌Tg的能力,血清Tg檢測可作為術后腫瘤標志物。相反,當術前血清Tg濃度不高于正常水平,說明該腫瘤不具有Tg分泌功能,術后查不到血清Tg不能使人放心。一般來說,術后血清Tg的變化代表著腫瘤質量的改變,條件是以L-T4治療維持恒定的TSH水平。分化型甲狀腺癌(DTC)當前第65頁\共有115頁\編于星期五\10點分化型甲狀腺癌(DTC)血清Tg檢測
TgAb-陰性患者:1)術前血清值(在FNA前或兩周后抽?。┛捎糜跍y定腫瘤的Tg分泌能力。2)術后血清Tg急速下降,反映出手術完滿成功以及血清Tg3-4天的半壽期(如果給予甲狀腺激素防止TSH升高)。3)甲狀腺切除的患者是沒有“正常范圍”的!即使TSH升高,甲狀腺完全切除的患者在血清中應該測不到Tg。當前第66頁\共有115頁\編于星期五\10點要求作血清TgAb測定主要用為檢測血清Tg時的一項輔助試驗。測定DTC患者血清的TgAb有雙重臨床用途。首先,血清TgAb的靈敏性和特異性對篩查這些癌癥患者是十分必要的,因為即使低濃度的抗體也會干擾大多數(shù)Tg方法對Tg的檢測。其次,對TgAb陽性患者,其Tg檢測可能不可靠,而系列檢測TgAb可以作為替代的腫瘤標志物的檢測。確切的說,DTC根治的TgAb陽性患者一般在1-4年TgAb轉陰。反之,未得根治的患者在治療后,體內仍可檢測到TgAb濃度。事實上,TgAb水平升高往往是患者疾病復發(fā)的第一個指征。甲癌為什么檢測TgAb當前第67頁\共有115頁\編于星期五\10點降鈣素(CT)甲狀腺髓樣癌(MTC)是來自甲狀腺濾泡旁C細胞的惡性變,約占全部甲狀腺腫瘤的5%~8%。大約75%表現(xiàn)為散發(fā)病例,25%為遺傳。一項有關甲狀腺結節(jié)的研究報道了MTC的患病率為0.57%。MTC的性質和處理與分化良好的甲狀腺濾泡癌不同。遺傳性MTC主要為“多發(fā)性內分泌腺病(MEN)”2A型和2B型。當前第68頁\共有115頁\編于星期五\10點甲狀腺切除術后,血清CT檢測是公認的腫瘤標記物
MTC手術后的隨訪1)應在MTC手術前和手術后6月檢查血清CT和癌胚抗原CEA。首次術后CT檢測應不早于手術后2周。2)只有檢測不到基礎CT值,才能排除存在殘留組織或有MTC復發(fā)。3)需要注意的是,在檢測CT的同時還要檢測癌胚抗原(CEA)以監(jiān)測MTC的復發(fā)。CEA是MTC未分化的有用標志物,并可提示預后不良。當前第69頁\共有115頁\編于星期五\10點除MTC外降鈣素水平升高的情況
降鈣素水平升高還可見于除MTC和神經內分泌腫瘤以外的其他病理情況。自身免疫性甲狀腺?。虮炯谞钕傺谆騁raves?。┛捎醒褰碘}素釋放增加。還注意到非甲狀腺因素也可引起CT升高,包括嚴重腎功能不全、高鈣血癥、高胃泌素血癥、急性肺部感染、和其它局部以及全身的膿毒癥(惡性貧血、醫(yī)源性疾病等)。當前第70頁\共有115頁\編于星期五\10點臨床甲狀腺檢驗經驗和策略
當前第71頁\共有115頁\編于星期五\10點甲亢門診當前第72頁\共有115頁\編于星期五\10點Case1:男,39歲,因發(fā)作性神志不清伴肢體抽搐1年,再發(fā)2月于2010年2月13日入院?;颊呔売?009年2月份無明顯誘因出現(xiàn)四肢抽搐,兩眼向上翻,口吐白沫,呼之不應,神志不清,小便失禁,約1-2分鐘后癥狀自行緩解,人清楚,對發(fā)作時情況無記憶,感乏力,四肢酸脹,未服抗癲癇藥物。2個月前類似癥狀反復發(fā)作10余次,2010年2月2日因發(fā)作時神志不清時間明顯延長,行頭顱CT未見明顯異常,考慮癥狀性癲癇,給予抗癲癇治療,仍有發(fā)作性神志不清,行頭顱MRI示雙側尾狀核、丘腦、枕葉異常信號影,經會診,考慮變性或中毒性腦病。當前第73頁\共有115頁\編于星期五\10點
Case1:
甲狀腺功能:FT3、FT4正常,TSH16.73UIU/ml,Anti-TG>4000IU/ml,AntiTPO>600IU/ml橋本腦病,糖皮質激素是首選藥物,可口服,可采用靜脈沖擊療法。HE經糖皮質激素治療后,臨床癥狀常在幾天或幾周內迅速好轉。當前第74頁\共有115頁\編于星期五\10點橋本腦病(又稱自身免疫性甲狀腺炎相關的糖皮質激素敏感性腦病)是與橋本甲狀腺炎相關的以神經系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的疾病。出現(xiàn)癲癇發(fā)作、震顫、肌陣攣、共濟失調、精神病等表現(xiàn),有復發(fā)及緩解交替過程。橋本腦病患者有高滴度的抗甲狀腺抗體,甲狀腺功能正?;虍惓?,腦脊液蛋白質含量升高,腦電圖呈彌漫性慢波,大部分影像學檢查無異常,少數(shù)出現(xiàn)白質12加權相彌漫性信號增強。建議在臨床工作中如果遇到無法解釋的腦病時,如果抗甲狀腺抗體滴度高,即使甲狀腺功能正常也要考慮橋本腦病的可能性。當前第75頁\共有115頁\編于星期五\10點Case2:患者,女性,23歲,江西武寧人,因消瘦腹瀉乏力2月,眼黃膚黃1月,于2009年2月2日入感染科?;颊咭恢毙蠱MI治療,現(xiàn)停藥半月。既往無肝炎病史。查體:消瘦,雙眼突,鞏膜皮膚黃染,甲狀腺Ⅲ腫大,心率:120次/分,手抖。生化檢查:ALT81U/LAST109U/LTB:585umol/LDB:424umol/LFT317pg/mlFT46pg/ml診斷:Graves并藥物性肝炎,重度肝損害。如何治療?ATD?
131I碘?當前第76頁\共有115頁\編于星期五\10點131碘治療前后對比Case2當前第77頁\共有115頁\編于星期五\10點
甲亢131碘治療前后
當前第78頁\共有115頁\編于星期五\10點手術后復發(fā)131碘治療前后當前第79頁\共有115頁\編于星期五\10點一懷孕患者的甲狀腺檢驗
妊娠時雌激素的生成持續(xù)地提高TBG的平均濃度。妊娠16周時,TT4和TT3的參考值范圍上移到是非妊娠期水平的大約1.5倍,即比非妊娠期增加了大約50%。這些改變同時也伴有血清TSH在妊娠最初3個月下降,大約有20%正常孕婦可見到血清TSH低于正常值。hCG與腦垂體分泌的TSH具有結構上的同源性。TSH減少正是因為hCG對甲狀腺的刺激作用所引起。當前第80頁\共有115頁\編于星期五\10點懷孕患者的甲狀腺檢驗大約在孕后10-12周,在hCG升高到頂點的同時,TSH也降低到最低點。以上的情況中,大約有10%的孕婦會有FT4增高并超出正常值。如果時間長會導致名為“妊娠暫時性甲狀腺毒癥(GTT)”的綜合征。此綜合征會表現(xiàn)或多或少甲亢的癥狀或體征。這種情況下常常伴有在妊娠最初3個月的妊娠嘔吐。當前第81頁\共有115頁\編于星期五\10點妊娠時Graves病的自然病程妊娠早期(前三個月末):HCG升高可能導致甲亢病情加重妊娠后期:免疫抑制等導致甲亢病情緩解分娩后:甲亢病情加重或復發(fā)當前第82頁\共有115頁\編于星期五\10點妊娠最初3個月TSH的下降伴有適度的FT4增高。現(xiàn)在一致認為:在此后的妊娠中期和晚期,血清FT4和FT3水平下降到低于正常均值約20%-40%的水平。當母親碘的營養(yǎng)狀態(tài)受限或不足是,游離甲狀腺激素減少幅度更大。某些患者的FT4可能下降到非妊娠患者的參考值下限以下,即FT4濃度低于正常。接受L-T4替代治療的患者如果懷孕,可能需要增加治療劑量以維持正常的血清TSH水平。懷孕患者的甲狀腺檢驗當前第83頁\共有115頁\編于星期五\10點妊娠時Graves病的診斷
美國AACE協(xié)會建議對孕婦和準備懷孕婦女進行甲功常規(guī)檢查。妊娠后TBG增高,選擇FT3FT4sTSH作為檢測指標。TRAb陽性是Graves病有力支持。
當前第84頁\共有115頁\編于星期五\10點
1)妊娠前或妊娠最初3個月,用血清TSH和TPOAb檢驗篩查甲狀腺功能紊亂,對查出輕癥甲減以及評估產后甲狀腺炎的危險性很重要。2)妊娠最初3個月,如果檢測出現(xiàn)血清TSH水平大于4.2mIU/L,應考慮進行L-T4治療。3)妊娠最初3個月的TPOAb升高是產后甲狀腺炎的危險因素。4)接受L-T4治療的懷孕患者應該每2個月檢測血清TSH來評估甲狀腺的狀態(tài),如果調整了L-T4的劑量,檢測應更頻繁。懷孕患者的甲狀腺檢驗處理準則當前第85頁\共有115頁\編于星期五\10點二新生兒甲減篩選不同的篩選計劃使用不同的TSH判斷值(cutoffvalue)以召回陽性者。有一個計劃采用二次分層法。準確地說,如嬰兒大于3日齡而且他的初次全血斑點TSH結果<10mIU/L,無需進一步隨訪。如果TSH結果在10到20mIU/L之間,則從嬰兒采取第二次血斑。大部分重復樣本中TSH正常。但是如果TSH>20mIU/L,召回這些嬰兒,并在血清樣本中進行其他甲狀腺功能試驗。當前第86頁\共有115頁\編于星期五\10點新生兒甲減篩選1)用TSH法篩查早產兒時,建議在出生后2-4周再采取第二個樣本,因為部分早產兒的TSH高峰延后,可能由于早產兒的垂體-甲狀腺反饋機制不成熟而引起。2)首選TT4方法對極低體重兒或者只在24h內進行篩查是具有優(yōu)勢。當前第87頁\共有115頁\編于星期五\10點
三門診患者的甲狀腺檢驗
1)甲狀腺功能狀態(tài)穩(wěn)定的患者:當甲狀腺狀態(tài)穩(wěn)定且下丘腦-垂體功能正常,血清TSH檢測比FT4檢測更靈敏、更易檢測出輕度(亞臨床)甲狀腺激素過量或不足。血清TSH具有高度的診斷靈敏性,反映TSH和FT4之間的對數(shù)/線性反比關系,對不同個體遺傳的FT4調定點來說,垂體對FT4濃度異常變化具有超敏的感知能力。當前第88頁\共有115頁\編于星期五\10點2)甲狀腺功能狀態(tài)不穩(wěn)定的患者:如在治療甲減或甲亢的最初2-3個月時,甲狀腺功能呈不穩(wěn)定狀態(tài),在此情況下血清FT4是比TSH更可靠地甲狀腺狀態(tài)檢測指標。重度長期甲減患者可發(fā)展為垂體促甲狀腺細胞過度增生,它酷似垂體腺瘤,但在L-T4與TSH值不一致(高FT4/高TSH)。門診患者的甲狀腺檢驗
當前第89頁\共有115頁\編于星期五\10點重要的是,要識別出由于血清TSH和FT4誤導診斷的臨床情況。這些包括了下丘腦和腦垂體的功能異常,如產生TSH的垂體瘤。同樣,在甲狀腺功能狀態(tài)不穩(wěn)定的過渡階段,如甲亢或甲減治療期或改變L-T4治療劑量時,血清TSH早的值容易誤導診斷。確切地說,需要6-12周的時間才能使垂體的TSH分泌達到與新的甲狀腺激素水平的再平衡。當前第90頁\共有115頁\編于星期五\10點這些不穩(wěn)定甲狀腺功能狀態(tài)也可發(fā)生在甲狀腺炎發(fā)作后、包括產后甲狀腺炎,此時也可有TSH和FT4值的不一致。影響垂體TSH分泌或影響甲狀腺激素與血漿蛋白結合的藥物,如多巴胺和糖皮質激素等,都可引起TSH值的不一致。當前第91頁\共有115頁\編于星期五\10點對門診患者進行以TSH為中心的策略方案有兩個原因:a)血清TSH和FT4濃度呈對數(shù)/線性的反比關系,只要血清中FT4有少許的改變,血清TSH便會相應產生大的多的反應。b)狹小的甲狀腺激素個體差異和配對研究表明,每個人都有遺傳決定的FT4調定點。腦垂體能感知任何輕微的FT4過量或不足,通過個體的FT4調定點,引起放大的、反向的TSH分泌反應。門診患者的甲狀腺檢驗
當前第92頁\共有115頁\編于星期五\10點四非甲狀腺疾病(NTI)
住院患者的甲狀腺檢驗
嚴重疾病患者常有甲狀腺試驗異常,但一般沒有甲狀腺本身功能異常。這些檢驗異??梢娢V氐募薄⒙詢深惣膊?,其成因是中樞對下丘腦釋放激素的抑制失調,包括TRH。常用NTI、“甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征”和“低T3綜合征”這些術語來描述這類患者。當前第93頁\共有115頁\編于星期五\10點對NTI住院患者的檢驗1)急慢性NTI對甲狀腺功能的試驗有復雜的影響。如營養(yǎng)不良、饑餓、糖尿病、肝腎疾病、胺碘酮、糖皮質激素、PTU、心得安、含碘造影劑。2)臨床醫(yī)師應該認識到,危重患者或多種藥物治療患者的一些甲狀腺試驗是很難解釋的。T3↓T4↑TSH正常T3↓T4↓TSH↓3)對于未服用多巴胺和糖皮質激素的NTI患者,TSH是較為可靠的檢驗。當前第94頁\共有115頁\編于星期五\10點大多數(shù)方法可檢測到絕大部分住院患者的血清TT3和FT3濃度下降。隨疾病嚴重程度的增加,血清TT4常隨之下降,這可是因循環(huán)中T4結合抑制破壞了結合蛋白的親和力。應該注意的是,輕度異常TT4值僅出現(xiàn)在十分危重的患者(多為濃度血癥)。這類患者通常在重癥監(jiān)護病房ICU。如果TT4的降低不伴有血清TSH升高(>20mIU/L)且患者病情不甚嚴重時,應考慮診斷為繼發(fā)于腦垂體或下丘腦功能不足的中樞性甲減。當前第95頁\共有115頁\編于星期五\10點住院患者的異常TT3結果需要用TT4輔助檢測來確認。如果TT3和TT4都異常(同一方向),可以判定有甲狀腺病癥。如果TT3和TT4的異常不一致,TT3的異常更像是由于疾病、藥物及試驗因素造成的,而不像是源于甲狀腺的功能異常。TT4異常時需要考慮疾病的嚴重程度。因為NTI出現(xiàn)低TT4,往往只見于有高死亡率危重患者。非監(jiān)護患者出現(xiàn)低TT4則應懷疑甲減。當前第96頁\共有115頁\編于星期五\10點非甲狀腺疾?。∟TI)雖然TSH檢測對有軀體疾病患者的診斷特異性有所降低,但如果能證明下丘腦-垂體功能完好以及患者未服用影響垂體分泌TSH的功能的藥物,使用功能靈敏度<0.005mIU/L的方法,通??梢耘懦R床明顯的甲狀腺功能異常。一般而言,只要可能,最好避免住院患者進行常規(guī)甲狀腺檢驗。當前第97頁\共有115頁\編于星期五\10點五樣本的采集和處理
大多數(shù)制造商的首選檢測樣本為血清,而不是EDTA或肝素化的血漿。為要得到理想的結果盡可能多得血清量,建議在離心分離前,要將全血樣本至少放置30min讓其凝固。血清可在4-8℃儲存1周如果標本檢測延遲超過1周,建議儲存在-20℃。當前第98頁\共有115頁\編于星期五\10點血清成分
一般而言,溶血、脂血、血膽紅素過多都不會對免疫分析長生明顯干擾。但是游離脂肪酸(FFA)可以從血清結合蛋白中取代T4,這可以部分解釋NTI市場會見到低TT4。當前第99頁\共有115頁\編于星期五\10點六嗜異性抗體(HAMA)
患者血清中可發(fā)現(xiàn)HAMA。其可分為兩類。一類是弱的多特異性、多反應性抗體,常為TgM類風濕因子,也可由感染或單克隆抗體治療所導致的廣泛反應抗體。有時稱之為人抗鼠抗體(HAMA)。另一類可能是特異的人抗動物免疫球蛋白(HAAA),他們是暴露于含動物抗原(如鼠抗體)的治療劑后針對確定的特異抗原而產生的。當前第100頁\共有115頁\編于星期五\10點嗜異性抗體(HAMA)
由于在捕獲和信號抗體之間形成橋梁,因而產生錯誤信號引起不準確的高值,無論是HAMA或是HAAA都對免疫測定有影響。但不準確結果的值不一定是異常的,也可以是不合理的升高。目前,制造商采用不同的方法來處理HAMA,包括使用嵌合抗體和阻斷劑來消除HAMA對方法的影響,獲得不同程度的成功。當前第101頁\共有115頁\編于星期五\10點七分析前的影響因素開單醫(yī)生———提供盡可能完整的患者臨床信息(臨床印象,是否治療等),確保結果的準確可靠,符合臨床,減少偶然誤差;采血護士———提供合規(guī)的標本并及時離心送檢;實驗室———確保試驗方法有效可靠(室內質控,室間質評);滿意的測試結果來自符合要求的標本,以及經過室內質控(IQC)和實驗室間質量評價(EQA)監(jiān)測評價的有效實驗方法。當前第102頁\共有115頁\編于星期五\10點分析檢測前因素
所幸的是,絕大多數(shù)的分析檢測前變量對于TSH檢測的結果沒什么影響,TSH檢測是最常用于初步評估門診甲狀腺患者狀態(tài)的首選檢測項目。檢測前的變量和樣本中存在的干擾因素,會影響甲狀腺激素與血漿蛋白的結合,降低了總甲狀腺激素和游離甲狀腺激素檢測的準確性,但對血清TSH影響較少,嚴重的非甲狀腺疾?。∟TI)住院患者的FT4和TSH兩者的測定值會誤導診斷。當前第103頁\共有115頁\編于星期五\10點
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