文檔表觀遺傳學

表觀遺傳學比較通俗的講表觀遺傳學是研究在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。也指生物發(fā)育過程中包含的程序的研究。在這兩種情況下，研究的對象都包括在DNA序列中未包含的基因調控信息如何傳遞到（細胞或生物體的）下一代這個問題。

表觀遺傳學是與遺傳學(genetic)相對應的概念。遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象變化等；表觀基因組學(epigenomics)則是在基因組水平上對表觀遺傳學改變的研究。所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價鍵結合一個甲基基團。正常情況下，人類基因組“垃圾”序列的CpG二核苷酸相對稀少，并且總是處于甲基化狀態(tài)，與之相反，人類基因組中大小為100—1000

bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG島則總是處于未甲基化狀態(tài)，并且與56%的人類基因組編碼基因相關。人類基因組序列草圖分析結果表明，人類基因組CpG島約為28890個，大部分染色體每1

Mb就有5—15個CpG島，平均值為每Mb含10．5個CpG島，CpG島的數(shù)目與基因密度有良好的對應關系[9]。由于DNA甲基化與人類發(fā)育和腫瘤疾病的密切關系，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉錄失活問題，DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學和表觀基因組學的重要研究內容。

幾十年來，ＤＮＡ一直被認為是決定生命遺傳信息的核心物質，但是近些年新的研究表明，生命遺傳信息從來就不是基因所能完全決定的，比如科學家們發(fā)現(xiàn)，可以在不影響ＤＮＡ序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個體的發(fā)育，而且還可以遺傳下去。這種在基因組的水平上研究表觀遺傳修飾的領域被稱為“表觀基因組學(epigenomics）”。表觀基因組學使人們對基因組的認識又增加了一個新視點：對基因組而言，不僅僅是序列包含遺傳信息，而且其修飾也可以記載遺傳信息。

摘要

表觀遺傳學是研究沒有DNA

序列變化的可遺傳的基因表達的改變。遺傳學和表觀遺傳學系統(tǒng)既相區(qū)別、彼此影響，又相輔相成，共同確保細胞的正常功能。表觀遺傳學信息的改變，可導致基因轉錄抑制、基因組印記、細胞凋亡、染色體滅活以及腫瘤發(fā)生等。

關鍵詞

表觀遺傳學；

甲基化；

組蛋白修飾；

染色質重塑；

非編碼RNA

調控；

副突變

表觀遺傳學(

epigenetics)

是研究沒有DNA序列變化的可遺傳的基因表達的改變。它最早是在1939

年由Waddington在《現(xiàn)代遺傳學導論》一書中提出，當時認為表觀遺傳學是研究基因型產生表型的過程。1996

年，國內學術界開始介紹epigenetics

研究，其中譯名有表遺傳學、表觀遺傳學、表型遺傳修飾等10

余種，其中，表觀遺傳學、表遺傳學在科技文獻中出現(xiàn)的頻率較高。

1

表觀遺傳學調控的分子機制

基因表達正確與否，既受控于DNA

序列，又受制于表觀遺傳學信息。表觀遺傳學主要通過DNA

的甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼RNA

調控等方式控制基因表達。近年發(fā)現(xiàn)，副突變也包含有表觀遺傳性質的變化。

1.1

DNA

甲基化DNA

甲基化是由酶介導的一種化學修飾，即將甲基選擇性地添加到蛋白質、DNA

或RNA上，雖未改變核苷酸順序及組成，但基因表達卻受影響。其修飾有多種方式，即被修飾位點的堿基可以是腺嘌呤N!6

位、胞嘧啶的N!4

位、鳥嘌呤的N!7

位和胞嘧啶的C!5

位，分別由不同的DNA

甲基化酶催化。在真核生物DNA

中，5-

甲基胞嘧啶是唯一存在的化學性修飾堿基，CG

二核苷酸是最主要的甲基化位點。DNA

甲基化時，胞嘧啶從DNA

雙螺旋突出，進入能與酶結合的裂隙中，在胞嘧啶甲基轉移酶催化下，有活性的甲基從S-

腺苷甲硫氨酸轉移至胞嘧啶5'

位上，形成5-

甲基胞嘧啶(

5mC)。DNA

甲基化不僅可影響細胞基因的表達，而且這種影響還可隨細胞分裂而遺傳并持續(xù)下去。因此，它是一類高于基因水平的基因調控機制，是將基因型與表型聯(lián)系起來的一條紐帶。在哺乳動物細胞的基因組DNA中，約有3%~5%的胞嘧啶是以5-

甲基胞嘧啶形式存在的，同時70

%的5-

甲基胞嘧啶參與了CpG

序列的形成，而非甲基化的CpG

序列則與管家基因以及組織特異性表達基因有關。因而CpG

的甲基化與否在基因的表達中起重要作用。高度甲基化的基因，如女性兩條X

染色體中的一條處于失活狀態(tài)，而為細胞存活所需一直處于活性轉錄狀態(tài)的持家基因則始終處于低水平的甲基化。在生物發(fā)育的某一階段或細胞分化的某種狀態(tài)下，原先處于甲基化狀態(tài)的基因，也可以被誘導去除甲基化，而出現(xiàn)轉錄活性。

哺乳動物有2

類DNA甲基化酶:一是DNMT3A和DNMT3B，負責無甲基化DNA

雙鏈上進行甲基化和發(fā)育需要的重新DNA

甲基化，同時還參與異常甲基化的形成；

二是DNMT1，

主要參與復制后的半甲基化，即DNA

分子中未甲基化的一條子鏈甲基化，以保持子鏈與親鏈有完全相同的甲基化形式，這就構成了表觀遺傳學信息在細胞和個體間世代傳遞的機制。DNA

去甲基化是在去甲基化酶的催化下利用堿基切除和連接等步驟進行的核酸替代過程，受RNA

分子調節(jié)。哺乳動物一生中DNA

甲基化水平經(jīng)歷了2

次顯著變化:

①在受精卵最初幾次卵裂中，去甲基化酶清除了DNA

分子上幾乎所有從親代遺傳來的甲基化標志；

②在胚胎植入子宮時，一種新的甲基化遍布整個基因組，構建性甲基化酶使DNA重新建立一個新的甲基化模式。細胞內新的甲基化模式一旦建成，即可通過甲基化以“甲基化維持”的形式將新的DNA

甲基化傳遞給所有子細胞DNA

分子。如:

有袋類X

染色體通常是來自父親的那一條失活，但當女兒將父親遺傳給她的那一條失活的X

染色體傳遞給她的兒子時，這條染色體又被重新激活；

亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳病，有近乎完全的外顯率，患者發(fā)病年齡與致病基因HD

來自父親還是母親有關。等位基因來自父親則發(fā)病早；

來自母親則發(fā)病遲。當一位男性患者的HD

基因來自母親時，他是遲發(fā)病，可是他如果把HD

遺傳給他的子女，則其子女是早發(fā)病。這就解釋了基因印記不是一種突變，印記是可逆的，它只維持于個體的一生中，在下一代個體的配子形成時，舊的基因印記被清除，新的基因印記又發(fā)生。因此，遺傳印記與DNA

甲基化有關，印記失活的基因通常是高度甲基化，表達的等位基因則是低甲基化。

1.2

組蛋白修飾

組蛋白是真核生物染色體的基本結構蛋白，是一類小分子堿性蛋白質。組蛋白有兩個活性末端:

羧基端和氨基端。羧基端與組蛋白分子間的相互作用和DNA纏繞有關，而氨基端則與其他調節(jié)蛋白和DNA

作用有關，且富含賴氨酸，具有極度精細的變化區(qū)，這類變化由乙?；?、磷酸化、甲基化等共價修飾引起。這些修飾可作為一種標記或語言，是“組蛋白密碼”的基本組成元素。這種組蛋白密碼可被一系列特定的蛋白質所識別，并將其轉譯成一種特定的染色質狀態(tài)以實現(xiàn)對特定基因的調節(jié)，這顯著地擴大了遺傳密碼的信息儲存量。

1.3

染色質重塑

真核生物染色質是一切遺傳學過程的物質基礎，染色質構型局部和整體的動態(tài)改變，是基因功能調控的關鍵因素。染色體重塑是指染色質位置和結構的變化，主要涉及在能量驅動下核小體的置換或重新排列，它改變了核小體在基因啟動子區(qū)的排列，增加了基因轉錄裝置和啟動子的可接近性。染色質重塑的發(fā)生和組蛋白N

端尾巴修飾密切相關，尤其是對組蛋白H3

和H4

的修飾。修飾直接影響核小體的結構，并為其他蛋白提供了和DNA

作用的結合位點。染色質重塑主要包括2

種