下午細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)signalisation2016jan

Communicationet

Signalisation

Cellulaire醫(yī)學問題:

霍亂毒素如何引起腹瀉?

Commenttoxinecholériqueprovoqueladiarrhée

Pourquoilescellulesontbesoindecommunication

?

LescellulesindividuellesLesorganismsmulticellulairesFigure16-1EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Communication:Interaction,coordination,……Signal?Communication:pourlesexe

Commentlescellulescommuniquent

?

LessignauxLescellulesquilibèrentlessignauxLescellulesquiréagissentauxsignauxLesfa?onsfacteurd'accouplementA:LesignalunproduitchimiqueLescellulesquilibèrentlessignaux？Lescellulesquiréagissentauxsignaux

？**Lesfa?ons？QuelquesexemplesdemoléculesdesignauxmoléculedesignalHormones

Adrénaline

CortisolGlucagonInsulineMédiaeureslocaux

FacteurdecroissanceepidermiqueFacteurdecroissancetransformantNeurotransmetteursAcétylcholinesited‘origineglandesurrénaldérivédel’acideaminéglandesurrénalstéro?descellulesdepencréaspeptidecellulesdepencréasprotéinedifférentescellulesprotéinesterminaisonsnerveusesdérivédelacholinenaturechimiqueactions升高血壓心率和代謝影響代謝降解糖原刺激糖攝取刺激細胞增殖抑制細胞增殖突觸和神經(jīng)肌接頭傳導(dǎo)lacommunicationàdistancelacommunicationintimelacommunicationadjacentes細胞生活在社會中單細胞：細胞與環(huán)境多細胞：細胞與細胞、與環(huán)境細胞生存要求它們能感知環(huán)境中信號，并對之作出反應(yīng)。多細胞生物的不同細胞之間需要協(xié)調(diào)互相關(guān)系，共同應(yīng)對環(huán)境信號。這些需求通過細胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)實現(xiàn)。

細胞通訊communicationcellulaire：

細胞之間可以通過分泌信號分子或直接接觸而相互實施調(diào)控。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)signalisationcellulaire(transductiondusignal)：

細胞感受環(huán)境信號、把這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。Figure16-2EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)facteurd'accouplementA:unproduitchimiqueB:unekinaseL’effet：ilschangentdeformePrincipesgénéraux

designalisationcellulaireLessignauxpeuventagirde

présoudeloin內(nèi)分泌型例1.腦垂體分泌生長激素，作用于長骨骨骺端的軟骨細胞例2.性腺分泌性激素，作用于乳腺、皮下脂肪、肌肉等。

信號為激素，經(jīng)血液作用于全身各靶細胞。back旁分泌型自分泌型AUTOCRINE

信號為生長因子和細胞因子，釋放至附近基質(zhì)，作用于局部。如:皮膚創(chuàng)傷后傷處細胞分泌表皮生長因子，刺激周圍細胞增殖。

信號為生長因子和細胞因子，釋放至周圍基質(zhì)，作用于自身。如:腫瘤細胞分泌腫瘤生長因子，刺激自身增殖。back突觸型例如：神經(jīng)肌接頭處神經(jīng)細胞釋放乙酰膽堿，作用于肌肉細胞使其收縮。

信號為神經(jīng)遞質(zhì)，釋放至突觸間隙，作用于突觸后膜（另一個神經(jīng)元或肌肉細胞）back間隙連接型GAPJUNCTION

信號為離子和小分子代謝物如cAMP，經(jīng)間隙連接作用于相鄰細胞。例如：受神經(jīng)支配和未受神經(jīng)支配的小腸平滑肌細胞經(jīng)間隙連接偶聯(lián)而同步收縮back接觸依賴型

錨著于質(zhì)膜上的信號分子直接接觸靶細胞質(zhì)膜上受體。例如：血管內(nèi)皮細胞表達選擇素，與白細胞表面寡糖基結(jié)合，介導(dǎo)白細胞黏附于血管卵子受精引發(fā)胞質(zhì)溶膠鈣離子快速增加，并形成從精子進入部位向整個細胞播散的鈣波。電影接觸依賴型這個鈣波刺激質(zhì)膜發(fā)生改變，防止其他精子進入，并啟動受精卵發(fā)育

Chaquecellulerépondà

nombrelimitédesignauxFigure16-6EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

Lamememoléculepeutinduredesréponsesdifférentesdans

descellulesciblesdifférentesFigure16-5dEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-5aEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-5bEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-5cEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

Laréponsed’unecelluleàunsignalpeutetrerapideoulente信號：黃體生成素細胞：睪丸間質(zhì)細胞反應(yīng)：雄激素生成增多1.SGE活性提高；2.SGE轉(zhuǎn)錄增多

Lesmoléculesdesignalisationextracellulaireselient

soitàdesrécepteursmembranaires,

soitàdesenzymesoudesrécepteursintracellulaire

Certaineshormonestraversentlamembraneplasmiqueetselient

àdesrécepteursintracellulaires

hormones=petitesmoléculeshydrophobesrécepteursintracellulaires=récepteursnuclaires=régulateursdelatranscriptionFigure16-8bEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

Lesrécepteursmembranairestransmettentlessignauxextracellulaires

parl’intermédiairedesvoiesdesignalisationintracellulairelessignauxextracellulaires=moléculespeptidiquesouproteinaireshydrophiliquesrécepteurs=proteinesmembranairesFigure16-8aEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-12EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

troisgrandesclassesderécepteursmembranaires

récepteurscoupléàuncanalioniquerécepteurscoupléàuneprotéineGrécepteurscoupléàuneenzymeFigure16-15aEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-15bEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-15cEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-13EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

細胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式:

細胞外信號分子被細胞的信號接收裝置(受體)所感知,然后細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置(一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白)被依次激活,信號借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白(參與代謝的酶、基因調(diào)節(jié)蛋白、細胞骨架蛋白等)被激活，由此引起細胞的各種反應(yīng)。細胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成信號接收裝置信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置靶蛋白信號分子效應(yīng)細胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成信號分子效應(yīng)1、一系列蛋白質(zhì)

2、依次經(jīng)歷活化-失活,構(gòu)成從膜受體到細胞核之間的信號傳導(dǎo)鏈。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

protéinesdesignalisation多米諾骨牌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置:轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白1.接力蛋白-將信號傳至相鄰下游分子2.信使蛋白-將信號傳至細胞內(nèi)另一亞區(qū)3.接合蛋白-通過特定結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)其上下分子4.信號放大蛋白-生成大量調(diào)節(jié)性小分子信使5.信號轉(zhuǎn)換蛋白-將信號轉(zhuǎn)換成另一種形式6.切分蛋白-接收一條線路輸出至多條7.整合蛋白-接收多條線路并整合/輸出至一條8.潛在基因調(diào)節(jié)蛋白-膜受體自身活化后移入核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置:轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白圖15－16接合蛋白信號放大蛋白－在細胞內(nèi)信號途徑上某些節(jié)點快速大量增多、能迅速將信號播散至各個下游通路的小分子。又被稱為第二信使（deuxième

messager

）（細胞外信號為第一信使）細胞內(nèi)小分子信使petitemoléculemessagère

intracellulaire信號從轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白經(jīng)細胞內(nèi)信使向下游擴散：G蛋白激活后激活腺苷酸環(huán)化酶(AC),導(dǎo)致cAMP大量產(chǎn)生ATPcAMP大量信使分子cAMP迅速擴散,作用于細胞內(nèi)各部分的其他轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或靶蛋白.ACpetitesmoléculesmessagèresFigure16-21EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Ca2+作為細胞內(nèi)小分子信使的基礎(chǔ)胞質(zhì)與胞內(nèi)Ca2+庫或胞外Ca2+存在巨大的濃度梯度高效率的Ca2+轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：Ca2+泵、Ca2+通道化學特性決定了Ca2+易與靶蛋白形成特異、緊密的結(jié)合問題：為什么細胞進化出肌質(zhì)網(wǎng)這樣的“鈣庫”？思考：Ca2+啟動哪些生物學效應(yīng)？信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)信號接收裝置：膜受體LHR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置：G蛋白、cAMP依賴的蛋白激酶第二信使：cAMP靶蛋白：類固醇合成酶系SGEs、

cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白CREB信號接收裝置信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白細胞內(nèi)信使(第二信使)靶蛋白信號黃體生成素LH反應(yīng)雄激素生成增多調(diào)控“Shmoos”形成的信號途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“分子開關(guān)”特性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白收到上游信號后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號向下游傳遞，然后自身失活，恢復(fù)非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游信號。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白每經(jīng)歷一次活化－非活化

變換，就傳導(dǎo)一次信號。具有這種特征的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白叫作分子開關(guān)commutateurmoléculaire

。1、磷酸化-去磷酸化

phosphorylation-déphosphorylation2、G蛋白(protéineG)上GTP-GDP分子開關(guān)有兩大類型：Figure16-14EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)磷酸化-去磷酸化phosphorylation-déphosphorylation信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“分子開關(guān)”特性激酶（kinase）使底物磷酸化磷酸酶（phosphatase）使底物去磷酸化每個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作為激酶，使其他底物磷酸化，從而將信號逐級傳遞并放大信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“分子開關(guān)”特性G蛋白就是GTP結(jié)合蛋白，能與GTP結(jié)合并能水解GTPG蛋白與GTP結(jié)合時為活化狀態(tài)，將信號向下游傳遞。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。GTP結(jié)合蛋白(protéineliéeàGTP)LesvoiesprincipauxdesignalisationcellulaireG蛋白偶聯(lián)受體

(récepteurscouplésauxprotéinesG)CREBCRE結(jié)果:糖元合成減少分解增多一.G蛋白偶聯(lián)受體激活途徑－例如：腎上腺素促發(fā)肌肉細胞糖原分解成葡萄糖或者：分泌腸液G蛋白偶聯(lián)受體的激活信號分子激活膜受體,受體激活G蛋白(GDP變成GTP)G蛋白激活A(yù)C,自己失活(GTP變成GDP)..AC產(chǎn)生cAMP,Figure16-23EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)cAMP激活A(yù)激酶,A激酶激活激酶級聯(lián)反應(yīng)Figure16-24EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)cAMP激活A(yù)激酶,A激酶激活CREB,CREB結(jié)合至CRE,啟動基因轉(zhuǎn)錄.膜受體激活GαGα與GDP解離,與GTP結(jié)合,激活腺苷酸環(huán)化酶釋放Gβ/GrGα(GTP酶活性)水解GTP變成GDPGα失活并與Gβ/Gr重新結(jié)合G蛋白異三聚體的作用:修飾Gα,使之無法失活下游效應(yīng)持續(xù)鈉、水外流霍亂毒素:GPR-cAMP-PKA信號途徑GPCR-cAMP-PKA信號途徑

配體可以是激素等受體激活后激活G蛋白，活化G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)AC以ATP為原料，快速大量生成cAMPcAMP激活PKAPKA是激酶，通過使底物發(fā)生磷酸化而引起各種生理效應(yīng)

GPR-cAMP-PKA途徑調(diào)節(jié)的生理活動糖原分解animation類固醇激素合成Figure16-19EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)受體激活的G蛋白可激活離子通道，然后自己失活我們就這樣聞到了氣味….

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2004"fortheirdiscoveriesofodorantreceptorsandtheorganizationoftheolfactorysystem"

RichardAxel

LindaB.Buck

ColumbiaUniversity

NewYork,NY,USA;HowardHughesMedicalInstitute,USA

FredHutchinsonCancerResearchCenter

Seattle,WA,USAb.1946b.1947嗅覺系統(tǒng)一個由將近1000種不同基因組成的基因大家族，它們制造了種類同樣繁多的氣味受體。這些氣味受體位于鼻上皮上部的氣味受體細胞里，并在那里辨別人類吸進去的不同氣味分子。這些嗅覺受體細胞是神經(jīng)系統(tǒng)中唯一直接暴露于外環(huán)境的神經(jīng)元。氣味受體的基因大家族一個嗅覺受體細胞只有一種嗅覺受體，每一個細胞能辨識的味道相當有限。所有氣味受體的結(jié)構(gòu)都很相似，皆為７次跨膜蛋白，且都屬于Ｇ蛋白偶聯(lián)受體（ＧＰＣＲ），某些結(jié)構(gòu)上的微小差異導(dǎo)致了其只能識別并結(jié)合某些特定的氣味分子。

所有的嗅覺受體細胞都屬于同一個蛋白質(zhì)家族，但在某些氨基酸殘基上有所不同。Alargegenefamily該家族包含了約１０００種不同基因，這些基因編碼同等數(shù)量的氣味受體。這些基因占人類基因總數(shù)的３％，如此高的比例足以說明嗅覺的重要性！

為什么人類的嗅覺沒有狗和鼠靈敏?二.酶偶聯(lián)受體激活途徑(受體酪氨酸激酶)récepteurtyrosinekinase－例如:生長因子促進細胞增殖信號分子結(jié)合至膜受體(RTK),受體發(fā)生二聚化和磷酸化而激活.二.酶偶聯(lián)受體激活途徑(受體酪氨酸激酶)récepteurtyrosinekinase－例如:生長因子促進細胞增殖激活的RTK通過接合蛋白Grb2與Sos結(jié)合,形成信號復(fù)合體(RTK-Grb2-Sos).，激活Ras二.酶偶聯(lián)受體激活途徑(受體酪氨酸激酶)récepteurtyrosinekinase－例如:生長因子促進細胞增殖活化的Ras將信號傳導(dǎo)下去,主要下游途徑是MAPK,促進有絲分裂.

RTK-Ras-MAPK信號途徑

MAPK途徑(MAPK:絲裂原激活蛋白激酶，激活后促進細胞分裂)RTK-Ras-MAPK信號途徑配體為生長因子受體聚合為寡聚體自身磷酸化，構(gòu)象變化通過接合蛋白（含SH2結(jié)構(gòu)域）Grb2和Sos激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級聯(lián)激活最終激活轉(zhuǎn)錄因子:cMyc,cJun,cFos(轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因啟動子，促進轉(zhuǎn)錄出促增殖蛋白質(zhì)。）創(chuàng)傷愈合中的細胞擴增animationRTK-Ras-MAPK途徑調(diào)節(jié)的生理活動Ras是個癌基因你能理解嗎？基因突變造成所編碼的受體異常染色體易位造成所編碼的激酶異常持續(xù)激活

TheHER-2/neugeneencodesforatyrosinekinasereceptorthatisactivatedfollowingbindingoftheligand.Herceptin

赫賽汀是一種拮抗癌癥細胞HER2蛋白的藥物。美國FDA最早通過審核批準用于治療HER2陽性的乳腺癌手術(shù)后