生物藥劑學(xué)第四組

生物藥劑學(xué)第四組第一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日

距今1000多年前，我國隋朝名醫(yī)崔知悌利用吸入煙霧的方法治療久咳不愈。

1778年英國人Mudge醫(yī)生發(fā)明MudgeInhaler，首次使用了吸入器這一術(shù)語。

從19世紀(jì)中葉到20世紀(jì)上半葉，包括干粉、射流和超聲霧化吸入器在內(nèi)的多種吸入器已應(yīng)用于肺部給藥制劑。

目前應(yīng)用的肺部藥物傳遞系統(tǒng)主要有干粉氣霧劑（DPI），定量吸入氣霧劑（MDI）和霧化吸入三類劑型。

肺部給藥的發(fā)展第二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日

據(jù)報道，2001年全球肺部給藥系統(tǒng)藥品市場銷售額達(dá)84億美元。預(yù)計將以13%的復(fù)合年增長率增長，至2005年達(dá)152億美元以上。

隨著生物技術(shù)和基因工程的發(fā)展，越來越多的多肽和蛋白質(zhì)類藥物應(yīng)用于臨床治療。肺部給藥的發(fā)展第三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日概述解剖構(gòu)造特點劑型影響吸收的因素新劑型肺部給藥——目錄第四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日肺部給藥--概述

肺部給藥（pulmonaryadministration）：又稱為吸入給藥，指主要通過口腔吸入，經(jīng)過咽喉進(jìn)入呼吸道，到達(dá)吸收或作用部位，發(fā)揮局部或全身作用的一種給藥方式。第五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日1.局部作用

將沙丁胺醇做成氣霧劑治療哮喘，可以使藥物粒子直接進(jìn)入肺部支氣管，兩分鐘內(nèi)即可以起效，緩解支氣管痙攣。2.全身作用

藥物可經(jīng)肺泡釋放入血而發(fā)揮全身作用。如大腸桿菌等引起的全身感染及敗血癥等的治療。肺部給藥--概述第六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日肺部給藥——解剖構(gòu)造第七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日肺部給藥——解剖構(gòu)造肺部總表面積約為100㎡，超過體表面積25倍肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞組成；細(xì)胞間隙存在致密的毛細(xì)血管肺泡腔至毛細(xì)血管腔的距離僅1μm

巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管、極小的轉(zhuǎn)運距離決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝臟首過作用。第八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日肺部給藥——解剖構(gòu)造呼吸道表面覆蓋上皮細(xì)胞，氣管和支氣管的上皮細(xì)胞主要由纖毛細(xì)胞和杯細(xì)胞組成。大支氣管的纖毛數(shù)量多，運動較快。從氣管至肺泡，氣道逐漸分支，其直徑和長度變小。氣管的直徑大約為1.8cm，而肺部支氣管的直徑為0.04cm。杯狀細(xì)胞（gobletcell）亦稱杯細(xì)胞,是混在粘膜上皮中的粘液分泌細(xì)胞,廣泛見于動物各種器官中。第九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日肺部給藥——解剖構(gòu)造肺泡表面存在一種表面活性物質(zhì)，主要成分二棕櫚酰卵磷脂（功能：降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態(tài)和功能）肺泡部位的細(xì)胞中含有約3%的巨噬細(xì)胞（功能：將外來異物清除或轉(zhuǎn)運至淋巴系統(tǒng)及纖毛區(qū)域）第十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日肺部給藥——特點

優(yōu)點吸收面積大。肺泡上皮細(xì)胞薄，滲透性高，利于藥物快速吸收。吸收部位血流豐富，大部分肺泡與周圍的毛細(xì)血管緊密相連。酶活性較低，能避免肝臟首過效應(yīng)，生物利用度高。

缺點呼吸道的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，影響藥物吸收的因素很多。長期給藥可能帶來的臨床副作用。第十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日肺部給藥——特點吸收方式：1、主要吸收方式被動擴(kuò)散。2、水溶性化合物通過細(xì)胞旁路吸收。3、大分子藥物通過肺泡壁上的空隙或被肺泡中的吞噬細(xì)胞吞噬進(jìn)入淋巴系統(tǒng)再進(jìn)入血液循環(huán)。第十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素纖毛運動生理因素呼吸道直徑黏液層影響吸收的因素巨噬細(xì)胞、酶代謝

藥物的理化性質(zhì)劑型因素制劑因素第十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——生理因素一、纖毛運動氣管壁上的纖毛運動可以影響藥物在某個部位的停留時間。呼吸道越往下，纖毛運動越弱。藥物到達(dá)肺深部的比例越高，被纖毛運動清除的量越小。在病理狀態(tài)下，纖毛運動減弱，使粒子的停留時間延長。第十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——生理因素一、纖毛運動藥物粒子所在部位藥物粒子停留時間支氣管幾小時至24h肺泡（無纖毛）24h以上第十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——生理因素二、呼吸道的直徑呼吸道的直徑對藥物粒子到達(dá)的部位有影響。從支氣管到肺深部直徑逐漸減小，易因碰撞等原因被截留。支氣管病變的患者，腔道比正常人窄，很容易截留藥物，使藥物達(dá)不到治療部位。（使用治療藥物之前，先用支氣管擴(kuò)張藥，可提高藥物的治療作用。）第十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——生理因素三、黏液層覆蓋在呼吸道黏膜上的黏液層是藥物吸收的屏障之一。黏液層可能成為粉末狀吸入劑、難溶性藥物吸收的限速過程。（先溶解在黏液中，再吸收。）帶正電荷的藥物分子與黏液中帶負(fù)電的唾液酸殘基相互作用，有可能影響藥物的吸收。第十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——生理因素四、巨噬細(xì)胞、酶代謝1、巨噬細(xì)胞進(jìn)入淋巴系統(tǒng)被代謝2、多種代謝酶藥物失活

（如磷酸酯酶、肽酶）實驗表明：5-羥色胺、去甲腎上腺素、前列腺素E2、三磷酸腺苷、緩激肽等能在肺部被代謝。吞噬代謝第十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——劑型因素一、藥物的理化性質(zhì)脂溶性

藥物的脂溶性影響藥物的吸收。脂溶性越大，越易通過類脂膜被吸收。第十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——劑型因素分子量

分子量小藥物吸收快，分子量大藥物相對吸收慢。

不同分子量藥物肺部吸收半衰期第二十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——劑型因素粒子大小

肺部給藥時，藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位。第二十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——劑型因素吸濕性

藥物的吸濕性影響粉末吸入劑的吸收。吸濕性強的藥物，其微粒易聚集增大，妨礙藥物進(jìn)入深部。第二十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——劑型因素二、制劑因素處方組成吸入裝置劑型：氣霧劑噴霧劑粉末吸入劑第二十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——氣霧劑

氣霧劑：是指將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓將內(nèi)容物壓成霧狀以定量或非定量噴出的制劑。具有速效和定位作用，尤其在呼吸給藥方面具有其他劑型不可代替的優(yōu)勢。如治療哮喘的氣霧劑可使藥物粒子直接進(jìn)入肺部，吸入兩分鐘即能顯效。氣霧劑第二十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——噴霧劑噴霧劑：系指將含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中，使用時借助手動泵的壓力、高壓氣體、聲振動或者其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋放出，用于部吸入或者直接至腔道粘膜、皮膚及空間消毒的制劑。噴霧劑噴霧劑的霧滴粒徑比較大，不適用于肺部吸入，以局部應(yīng)用為主。第二十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日影響吸收的因素——吸入粉末劑吸入粉末劑：系指借助特殊的給藥裝置，將微粉化的藥物，由患者主動吸入或噴至皮膚或腔道粘膜的制劑。分為吸入粉霧劑、肺吸入粉霧劑和外用粉霧劑。吸入粉末劑吸入粉末劑主要用于治療哮喘和慢性支氣管炎。該粉霧劑的藥物粒子應(yīng)該控制在10um以下，大多數(shù)控制在5um以下。第二十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日肺部給藥——新劑型干粉吸入劑微球制劑脂質(zhì)體固體脂質(zhì)納米粒第二十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日新劑型——干粉吸入劑

干粉吸入劑(DryPowderInhalations,DPI)：是當(dāng)前給藥系統(tǒng)的研究熱點之一,DPI無需任何拋射劑,靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進(jìn)入呼吸道,可達(dá)到肺部定位給藥，生物利用度得到了提高。

第二十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日新劑型——微球

微球作為肺部給藥載體得到了廣泛關(guān)注，具有緩釋性、靶向性、栓塞性。氣化微球在肺內(nèi)的沉積使起全身作用的藥物能夠緩慢釋放,并且避免了藥物被酶水解。通過改變制備工藝參數(shù),如大小、形態(tài)、孔隙率等可以得到滿足一定要求的微球制劑。由于肺的形態(tài),要使藥物在肺內(nèi)有效沉積,應(yīng)該控制粒子大小約為2-3μm。第二十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日新劑型——微球第三十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期日新劑型——脂質(zhì)體

脂質(zhì)體主要由卵磷脂組成,而磷脂是肺泡表面活性劑的重要成分，因此脂質(zhì)體特別適合用于肺內(nèi)控釋給藥,是目前研究較多的肺內(nèi)給藥系統(tǒng)。

將藥物包入脂質(zhì)體可延長藥物在肺部的