附件25201注射劑包裝用橡膠密封件通則公示稿

2023年2月PAGE附件2：5201注射劑包裝用橡膠密封件通則公示稿5201注射劑包裝用橡膠密封件通則1范圍 本通則規(guī)定了注射劑包裝用橡膠密封件生產(chǎn)和使用時(shí)應(yīng)符合的基本要求。本通則適用于注射劑包裝系統(tǒng)組成部分的橡膠密封件。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過(guò)本通則文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成必不可少的條款，其最新版本（包括所有增補(bǔ)版、勘誤表等形式）適用于本通則。通則5200藥品包裝用橡膠密封件通則（已公示）通則5301注射液用塑料容器及組件通則（起草中）通則5510預(yù)灌封注射器通則（已公示）通則5540筆式注射器通則（起草中）通則1142熱原檢查法（《中國(guó)藥典》已收載）通則4015注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（《中國(guó)藥典》已收載）通則4016注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（《中國(guó)藥典》已收載）通則4206藥包材不溶性微粒測(cè)定法（已公示）通則4221橡膠密封件水分測(cè)定法（已公示）通則4222橡膠密封件表面硅油量測(cè)定法（已公示）指導(dǎo)原則9251細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（藥包材修訂內(nèi)容見(jiàn)起草說(shuō)明）指導(dǎo)原則9653藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（起草中）3分類(lèi)除按藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）從基體材料、整體結(jié)構(gòu)和使用前處理進(jìn)行分類(lèi)，注射劑包裝用橡膠密封件還可從用途及形制、與制劑接觸程度和臨床使用方式進(jìn)行分類(lèi)。3.1按用途及形制分類(lèi)可分為玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞、塑料輸液容器及組件用橡膠密封件、預(yù)灌封注射器用橡膠密封件和筆式注射器用橡膠密封件等。塑料輸液容器及組件用橡膠密封件包括塑料輸液容器組合蓋用橡膠墊片、塑料輸液袋組合接口用橡膠塞和墊片、塑料輸液瓶用橡膠塞等；預(yù)灌封注射器用橡膠密封件包括活塞和護(hù)帽，護(hù)帽可分為針頭護(hù)帽和錐頭護(hù)帽；筆式注射器用橡膠密封件包括活塞和墊片，其中墊片一般與鋁蓋組合使用。3.2按與制劑接觸程度分類(lèi)按與制劑直接接觸時(shí)間，可分為持續(xù)接觸、臨時(shí)接觸和非接觸橡膠密封件；按與制劑直接接觸狀態(tài)，可分為注射液包裝用橡膠密封件、注射用無(wú)菌粉末（含注射用凍干制劑）包裝用橡膠密封件。3.3按臨床使用方式分類(lèi)可分為經(jīng)穿刺使用和非穿刺使用的橡膠密封件，經(jīng)穿刺使用的橡膠密封件可進(jìn)一步分為經(jīng)輸液器單次穿刺進(jìn)行靜脈滴注的橡膠密封件（以下稱(chēng)輸液器穿刺橡膠密封件）和經(jīng)注射針單次或多次穿刺進(jìn)行藥品溶解或轉(zhuǎn)移的橡膠密封件（以下稱(chēng)注射針單次或多次穿刺橡膠密封件）。4總體要求注射劑包裝用橡膠密封件在生產(chǎn)和使用期間應(yīng)符合下列規(guī)定。注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）總體要求項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定。用于凍干制劑的橡膠密封件，需關(guān)注結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，如定位體的位置和尺寸等，不得對(duì)橡膠密封件的密封性能產(chǎn)生不良影響；需關(guān)注橡膠密封件的水分，必要時(shí)評(píng)價(jià)配方、工藝的可能影響，可采用適當(dāng)技術(shù)評(píng)估水分含量及干燥工藝條件的有效性，并根據(jù)制劑穩(wěn)定性需求，使用前對(duì)水分應(yīng)進(jìn)行有效控制。預(yù)灌封注射器用橡膠密封件和筆式注射器用橡膠密封件的設(shè)計(jì)需考慮手動(dòng)或自動(dòng)給藥功能的不同要求。5質(zhì)量控制注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)進(jìn)行藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）質(zhì)量控制項(xiàng)下的相關(guān)檢查及以下檢查。5.1理化性能檢查5.1.1水分用于免洗免滅菌的凍干制劑包裝用橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照橡膠密封件水分測(cè)定法（通則4221）第二法檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。5.1.2表面硅油量用于制劑質(zhì)量可能會(huì)受硅油影響的直接接觸注射劑包裝用橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照橡膠密封件表面硅油量測(cè)定法（通則4222）檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。5.2臨床使用性能檢查應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝和臨床使用實(shí)際情況，包括但不限于本通則規(guī)定的項(xiàng)目，進(jìn)行相應(yīng)檢查。如橡膠密封件臨床使用時(shí)可能同時(shí)涉及注射針和輸液器穿刺，必要時(shí)，照注射針穿刺橡膠密封件和輸液器穿刺橡膠密封件的要求分別進(jìn)行相應(yīng)檢查，均應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。5.2.1玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞進(jìn)行以下檢查。凍干制劑包裝用橡膠塞，按照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的條件進(jìn)行冷凍預(yù)處理后，進(jìn)行以下檢查。5.2.1.1穿刺落屑用于輸液器穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（通則4016）第一法檢查，落屑數(shù)不得過(guò)20粒。用于注射針穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（通則4016）第二法檢查，落屑數(shù)不得過(guò)5粒。5.2.1.2穿刺力用于輸液器穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第一法檢查，平均穿刺力不得過(guò)75N，且每個(gè)膠塞的穿刺力均不得過(guò)80N，穿刺過(guò)程中不應(yīng)有膠塞被推入瓶?jī)?nèi)。用于注射針穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第二法檢查，穿刺力均不得過(guò)10N。5.2.1.3密封性與穿刺器保持性用于輸液器穿刺橡膠塞。取樣品10個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第一法進(jìn)行預(yù)處理，另取10個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，再加上與之配套的鋁蓋或鋁塑組合蓋，壓蓋。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第一法的金屬穿刺器，向穿刺標(biāo)記部位垂直穿刺，穿刺器刺穿膠塞，倒掛瓶，穿刺器懸掛0.5kg重物，穿刺器應(yīng)保持4小時(shí)不被拔出，且瓶塞穿刺部位不得泄漏。5.2.1.4自密封性用于注射針多次穿刺橡膠塞，僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品10個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第二法進(jìn)行預(yù)處理，另取10個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，用上述橡膠塞和與之配套的緊固件進(jìn)行密封。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第二法的注射針，向樣品不同穿刺部位垂直刺穿，每個(gè)樣品穿刺3次，每穿刺10次后更換注射針。將上述樣品倒置，放入含有0.1%亞甲藍(lán)溶液的帶抽氣裝置的容器中，抽真空至低于常壓27kPa，維持30分鐘，恢復(fù)至常壓，再放置30分鐘，取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲藍(lán)溶液不得滲入瓶?jī)?nèi)。凡規(guī)定檢查自密封性的橡膠塞，一般不再進(jìn)行密封件與容器密封性檢查。5.2.1.5密封件與容器密封性用于注射針單次穿刺橡膠塞，僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品10個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第二法進(jìn)行預(yù)處理，另取10個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，用上述橡膠塞和與之配套的緊固件進(jìn)行密封。將上述供試品倒置，放入含有0.1%亞甲藍(lán)溶液的帶抽氣裝置的容器中，抽真空至低于常壓27kPa，維持30分鐘，恢復(fù)至常壓，再放置30分鐘取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲藍(lán)溶液不得滲入瓶?jī)?nèi)。如無(wú)法直接觀察，可以用適宜方法取出溶液，目測(cè)觀察，不得顯藍(lán)色。5.2.2塑料輸液容器及組件用橡膠密封件塑料輸液容器組合蓋用橡膠墊片進(jìn)行以下檢查，其他塑料輸液容器及組件用橡膠密封件應(yīng)符合注射液用塑料容器及組件（通則5301）臨床使用性能項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定。5.2.2.1穿刺落屑照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（通則4016）第三法進(jìn)行檢查（塑料輸液包裝系統(tǒng)可作為支撐裝置。將墊片分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口，按預(yù)處理?xiàng)l件滅菌后進(jìn)行檢查），落屑數(shù)不得過(guò)20粒。5.2.2.2穿刺力照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第三法進(jìn)行檢查（塑料輸液包裝系統(tǒng)可作為支撐裝置。將墊片分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口，按預(yù)處理?xiàng)l件滅菌后進(jìn)行檢查），平均穿刺力不得過(guò)75N，且每個(gè)墊片的穿刺力均不得過(guò)80N。5.2.2.3密封性與穿刺器保持性僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品10個(gè)，分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第三法的塑料穿刺器，向墊片穿刺標(biāo)記部位垂直穿刺，穿刺器穿刺墊片，倒掛容器，穿刺器懸掛0.3kg重物，穿刺器應(yīng)保持4小時(shí)不被拔出，且墊片穿刺部位應(yīng)無(wú)泄漏。5.2.3預(yù)灌封注射器用橡膠密封件僅需在與其他配套組件半組裝或組裝后進(jìn)行相應(yīng)檢查，應(yīng)符合預(yù)灌封注射器通則（通則5510）的相關(guān)規(guī)定。5.2.4筆式注射器用橡膠密封件僅需在與其他配套組件半組裝或組裝后進(jìn)行相應(yīng)檢查，應(yīng)符合筆式注射器通則（通則5540）的相關(guān)規(guī)定。5.3其他檢查5.3.1不溶性微粒用于免洗待滅菌橡膠密封件和免洗免滅菌橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照藥包材不溶性微粒測(cè)定法（通則4206）檢查，應(yīng)符合表中的規(guī)定。包裝系統(tǒng)/組合件橡膠密封件限度（粒/ml）10μm及以上25μm及以上注射液用包裝系統(tǒng)膠塞303注射用無(wú)菌粉末用包裝系統(tǒng)膠塞6065.3.2生物負(fù)載必要時(shí)，照藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9653），進(jìn)行生物負(fù)載檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的相關(guān)規(guī)定。凡規(guī)定檢查無(wú)菌的注射劑包裝用橡膠密封件，一般不再進(jìn)行生物負(fù)載檢查。5.3.3無(wú)菌用于免洗免滅菌橡膠密封件。必要時(shí)，照藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9653）進(jìn)行無(wú)菌檢查，應(yīng)符合規(guī)定。5.3.4細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原用于免洗待滅菌橡膠密封件和免洗免滅菌橡膠密封件。必要時(shí)，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9251）進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，應(yīng)符合各藥品品種項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定；如無(wú)法明確藥品品種及其相關(guān)規(guī)定，細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU/ml，或取供試液適量，照熱原檢查法（通則1142）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。6包裝與貯藏直接接觸橡膠密封件的包裝材料應(yīng)符合藥品包裝的相關(guān)要求，免洗免滅菌橡膠密封件包裝需耐受滅菌工藝，并不對(duì)滅菌效果產(chǎn)生不利影響。包裝應(yīng)密封完整，內(nèi)外包裝整體需滿足運(yùn)輸和貯藏過(guò)程的保護(hù)性能要求