乙肝病毒自然史對(duì)治療的影響

乙肝病毒自然史對(duì)治療的影響當(dāng)前第1頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBV流行分布的歷史回顧慢性感染的流行率

8%–High2–7%–Intermediate<2%–Low感染發(fā)生的主要年齡兒童圍產(chǎn)期和兒童成人既往感染的流行率40–90%

16–55%4–15%CDC,1991資料陳舊HBeAg（-）HBV流行增多高流行區(qū)人口遷移影響增大當(dāng)前第2頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)當(dāng)前第3頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)2002年和1992-1995年HBsAg流行率分地區(qū)和人群的比較(%)（Ⅲ）地區(qū)城市農(nóng)村合計(jì)人群疫苗接種未接種疫苗2002年*4.629.437.484.519.511992-1995年8.0810.499.72下降幅度42.8210.1023.04*≥3歲人群梁曉峰,等.中華流行病學(xué)雜志,2005,26:655-658當(dāng)前第4頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)我國(guó)乙型肝炎的流行情況乙型肝炎患病率約1000/10萬(wàn)與HBV感染有關(guān)的死亡率23/10萬(wàn)其中肝癌13/10萬(wàn)根據(jù)傳染病報(bào)告和疾病檢測(cè)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)急性肝炎年發(fā)病約270萬(wàn)其中乙型肝炎占10％～30％乙型肝炎年發(fā)病率約22.5/10萬(wàn)～72.5/10萬(wàn)當(dāng)前第5頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)母嬰傳播：圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播：未嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器(Ⅱ-2)

侵入性診療操作和手術(shù)(Ⅱ-2)

靜脈內(nèi)濫用毒品(Ⅰ)

修足、紋身、扎耳環(huán)孔(Ⅲ)

醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露(Ⅲ)

共用剃須刀和牙刷等(Ⅲ)性接觸傳播：多個(gè)性伴侶者，HBV感染危險(xiǎn)性增高(Ⅰ)血和血制品：對(duì)獻(xiàn)血員篩查HBsAg后顯著降低HBV感染的傳播HepatitisB.WorldHealthWHOW/mediacentre/factsheets/fs204/en/inhtml.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.

醫(yī)學(xué)百事通，網(wǎng)絡(luò)會(huì)診當(dāng)前第6頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)年齡組

感染途徑

新生兒

母嬰傳播(圍產(chǎn)期)家庭傳播(皮膚不完整)兒童期青春期/成人性接觸注射吸毒的器具職業(yè)暴露乙型肝炎病毒傳播途徑所有年齡

危險(xiǎn)注射

其他與衛(wèi)生保健相關(guān)的因素

當(dāng)前第7頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)每年全球不安全注射對(duì)HBV等感染的影響不安全注射所致感染人數(shù)21,700,0002,000,00096,000占所有新感染%~33~42~2疾病HBVHCVHIV/mediacentre/factsheets/fs231/en/16,000,000,000注射/年~33%發(fā)展中國(guó)家不安全注射當(dāng)前第8頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)我國(guó)西部5省2000年安全注射情況調(diào)查人數(shù)894847一次性注射器26.1％22.4％玻璃注射器27.5％27.3％兩者兼用46.4％50.3％預(yù)防接種臨床治療一人一針一管33.3%54.5%50.0%29.0%43.5%一人一針58.3％39.4％43.8%67.8%50.9%多人一針8.4％6.1％6.2%3.2%5.6%煮沸消毒19.4％19.4％18.8%19.4%19.2%城市農(nóng)村1層農(nóng)村2層農(nóng)村3層合計(jì)高壓消毒80.6％77.8％78.1%77.4%78.5%李慧,等.中國(guó)計(jì)劃免疫,2001,7:218-220李藝星,等.中國(guó)計(jì)劃免疫,2002,8:341-343當(dāng)前第9頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)不安全注射危害的實(shí)驗(yàn)證據(jù)注射后留在針尖上的第一滴液體，在39次中有17次發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞，紅細(xì)胞由針尖處轉(zhuǎn)移到注射器內(nèi)的液體中只要45秒。注射10-7ml1:10補(bǔ)體結(jié)合滴度的HBsAg血漿，可引起隱性感染，并可能成為攜帶者；注射10-4ml可引起顯性感染。對(duì)靜脈吸毒人群HBV感染研究結(jié)果顯示：HBV感染標(biāo)志陽(yáng)性率為88.24%；HBsAg攜帶率為40.81%。當(dāng)前第10頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)

日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等)傳播未被證實(shí)。當(dāng)前第11頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)有癥狀感染慢性感染感染年齡出生1-6月7-12月1-4歲其它年齡兒童及成人100806040200不同年齡HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸100806040200慢性化率癥狀性感染當(dāng)前第12頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)感染時(shí)年齡是影響慢性化的主要因素(Ⅰ)圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時(shí)期感染的慢性化率 25％-30%5歲以上兒童，成人 2%-5%Lai,etal.Lancet2003;362:2089醫(yī)學(xué)百事通，私人醫(yī)生12320bst當(dāng)前第13頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)急性自限性HBV感染

急性感染HBV在經(jīng)過(guò)4-10周的潛伏期之后，血液中易發(fā)現(xiàn)HBsAg感染早期抗體IgM型抗HBc急性感染時(shí)病毒滴度非常高——時(shí)常達(dá)到109-1010/ml流行病學(xué)研究同樣表明，在急性HBV感染中，垂直傳播及水平傳播均常見(jiàn)。非細(xì)胞毒性清除機(jī)制是成人急性感染病毒清除的主要機(jī)制1%左右會(huì)出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎，預(yù)后嚴(yán)重，生存率僅30％左右當(dāng)前第14頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)

國(guó)人感染HBV起始于幼齡期

幼齡感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴發(fā)肝炎非活動(dòng)性攜帶慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）40%肝硬化

95%清除病毒5%慢性感染非活動(dòng)性攜帶慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）15~20%肝硬化

Gowpjetal.BMJ2001;323:1164當(dāng)前第15頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)急性自限性HBV感染慢性自限性HBV感染感染HBV后的時(shí)間（周）感染HBV后的時(shí)間（年）感染HBV后的時(shí)間（周）感染HBV后的時(shí)間（年）急性自限性及慢性HBV感染中不同血清學(xué)和分子標(biāo)記物的變化過(guò)程當(dāng)前第16頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

肝組織無(wú)明顯異常肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織無(wú)明顯異常肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然病程

免疫耐受免疫清除非活動(dòng)或低復(fù)制期再活動(dòng)活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181當(dāng)前第17頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)幼齡感染者多維持長(zhǎng)時(shí)間免疫耐受

高水平病毒血癥

高水平HBeAgALT/AST持續(xù)正常肝組織學(xué)正?；蜉p微改變

至今不能改變免疫耐受狀態(tài)

對(duì)當(dāng)前的抗病毒治療無(wú)應(yīng)答

免疫耐受期的特點(diǎn)當(dāng)前第18頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)指血清HBsAg陽(yáng)性一年連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上血清ALT均在正常范圍HBeAg陽(yáng)性或陰性HBVDNA陽(yáng)性

HBV攜帶者中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).感染病分會(huì)慢性乙型肝炎防治指南當(dāng)前第19頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)免疫清除期的特點(diǎn)出現(xiàn)乙肝急性發(fā)作往往預(yù)示進(jìn)入免疫清除期，患者處于較活躍的免疫應(yīng)答狀態(tài)肝炎急性發(fā)作的臨床表現(xiàn)譜廣，橫跨無(wú)癥狀的急性發(fā)作，僅表現(xiàn)為ALT升高，直至出現(xiàn)失代償或肝衰竭等重癥表現(xiàn)在慢性乙肝急性發(fā)作的病例中，肝臟活檢常提示為小葉性壞死炎癥改變，在肝內(nèi)呈不均一分布，嚴(yán)重者可見(jiàn)橋樣壞死當(dāng)前第20頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換：免疫清除期最有價(jià)值的事件自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換的比例極低（一般<5%）出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者往往可獲得持續(xù)性的緩解，而且預(yù)后較好。因此HBVDNA陰性合并HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換常被視為HBeAg陽(yáng)性患者抗病毒治療的終點(diǎn)研究顯示，在出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換前，常會(huì)發(fā)生暫時(shí)性的急性發(fā)作，提示存在HBV復(fù)制，以及表達(dá)HbcAg/HBeAg的肝臟細(xì)胞正在進(jìn)行“免疫清除”。當(dāng)前第21頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)炎癥水平與抗病毒治療時(shí)機(jī)ALT升高的水平可以反應(yīng)免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱ALT水平升高較顯著的患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的機(jī)率也會(huì)較高在對(duì)肝炎發(fā)作時(shí)ALT水平升高超過(guò)2×ULN以及5×ULN的患者進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)ALT>5ULN的患者中，出現(xiàn)自發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的比率要遠(yuǎn)高于2ULN的患者AFP升高超過(guò)100ng與出現(xiàn)橋樣壞死也是患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素當(dāng)前第22頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換者仍存在病毒血癥至少70-85%的有抗HBe抗體的人群其血液循環(huán)中有可被檢測(cè)到的病毒DNA，以103-105/ml這一范圍較具代表性，基于HBV病毒體較短的半衰期（大致為一天），這樣的水平只有當(dāng)存在持續(xù)不斷的病毒復(fù)制時(shí)才能維持；基于這一原因，任何HBsAg檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果者都應(yīng)該推測(cè)其有某種水平的持續(xù)性病毒血癥。當(dāng)前第23頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)低（非）復(fù)制期的特點(diǎn)

無(wú)論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎HBeAg陰性攜帶者是與眾不同的一組病例。此類(lèi)攜帶者的病毒DNA水平較低，ALT水平相對(duì)正常，預(yù)后也較好。ALT水平持續(xù)異常與病毒DNA水平升高的HBeAg陰性攜帶者被稱(chēng)之為HBeAg陰性的慢性乙肝，是當(dāng)前廣泛收到重視，應(yīng)該予以治療的一個(gè)亞組當(dāng)前第24頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)

非活動(dòng)性HBsAg攜帶血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性HBVDNA陰性或低于檢測(cè)低限一年連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上血清ALT均在正常范圍如進(jìn)行病理檢查，肝臟炎癥壞死程度Knodell計(jì)分或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)應(yīng)小于4分或輕微。

相對(duì)穩(wěn)定，約25%病情重新激活REF：中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).感染病分會(huì)慢性乙型肝炎防治指南當(dāng)前第25頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)慢性HBV感染慢性乙型肝炎2.1%/年代償性肝硬化失代償性肝硬化非活動(dòng)攜帶狀態(tài)肝癌死亡<1.0%2-3%7-8%70-86%/5年20-50%<0.2%3-5%/年316%/5年(Ⅰ)YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).感染病分會(huì)慢性乙型肝炎防治指南50%/5年(Ⅱ-3)70%/10年(Ⅱ-2)0-2%/5年14-20%/5年

慢性乙肝的結(jié)局當(dāng)前第26頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)影響肝硬化發(fā)生的因素(Ⅰ)人口特征男：女，2.2~18倍臨床特征

5年后肝硬化的發(fā)生，F(xiàn)1，0F2，6％

F3，17％HBVDNA負(fù)荷病毒載量高HBeAg持續(xù)陽(yáng)性ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)嗜酒使肝硬化危險(xiǎn)性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位數(shù))

合并HIV感染，肝硬化危險(xiǎn)性增加4.2倍IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938RosinaF,etal.Gastroenterology,1999,117:161-166ColinJF,etal.etal.Hepatology,1999,29:1306-1310BrunettoMR,etal.JHepatol,2002,36:263-270MazzellaG,etal.JHepatol,1996,24:141-147FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426當(dāng)前第27頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)影響肝癌發(fā)生的因素(I)男：女，3~6倍年齡肝臟炎癥和纖維化

100人年肝癌的發(fā)生，無(wú)癥狀攜帶，0.1

無(wú)肝硬化未治療慢乙肝，1.0

未治療亞洲代償肝硬化，3~8HBeAg陽(yáng)性HBVDNA持續(xù)陽(yáng)性和負(fù)荷

HBVDNA陽(yáng)性：HBVDNA陰性，2.63倍持續(xù)的肝臟炎癥，ALT增高、波動(dòng)合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，肝癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加3倍嗜酒黃曲霉素IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938BenvegnuL,etal.Cancer,1994,74:2442-2448FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895當(dāng)前第28頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)影響肝硬化失代償?shù)囊蛩?Ⅱ-2)年齡肝功能白蛋白膽紅素門(mén)靜脈高壓血小板脾腫大HBV感染狀態(tài)

5年存活率，HBeAg陽(yáng)性，79％

HBeAg陰性/HBVDNA陽(yáng)性，86％

HBeAg陰性/HBVDNA陰性，97％HBVDNA陽(yáng)性：HBVDNA陰性失代償發(fā)生率，4倍死亡發(fā)生率，5.9倍RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-666FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895EvansAA,etal.JInfectDis,1997,176:845-850當(dāng)前第29頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBV負(fù)荷在預(yù)測(cè)肝臟疾病中的作用ChenG,etal.AASLD2004.Abstract996.當(dāng)前第30頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBVDNA高負(fù)荷促進(jìn)了肝硬化的發(fā)生§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.001ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006(InPress)當(dāng)前第31頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)發(fā)生率/100000人-年300–<104104–<105105–<106≥

106<300HBeAg陽(yáng)性者p=0·04趨勢(shì)檢驗(yàn)HBeAg陰性者p<0·001趨勢(shì)檢驗(yàn)當(dāng)前第32頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)（無(wú)HCC）HBVDNA<105cps/mLRR=1.5(0.2–11.8)HBVDNA(-)HBVDNA≥105cps/mLRR=13.4(1.9–97.1)ChenGetal.55thAASLDBoston,Nov2004;Poster13621.000.960.920.880.840.800123456789101112存活時(shí)間(年)存活率（％）當(dāng)前第33頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)標(biāo)志物陰性

(按血庫(kù)篩查標(biāo)準(zhǔn))HBsAg-,抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT正常HBsAg+,HBe-血清轉(zhuǎn)換

(自然或治療后轉(zhuǎn)換)HBsAg+,HBeAg+,ALTHBsAg+,HBeAg-,ALT10110210310410510610710810910101011HBVDNA

(copies/mL)<10%疾病譜與血清HBVDNA水平當(dāng)前第34頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)慢性HBV感染肝癌的發(fā)病率(Ⅱ-2)HBsAg

HBeAg

ALT

RelativeRisk -- -- 正常

1

(23/71,105person-yr) -- -- 升高

5.4 + -- 正常

10.3 + -- 升高

29.3 + + 正常

61.3 + + 升高

109YangetalNEJM,2002;347:168-74當(dāng)前第35頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBV病毒載量決定了肝癌的發(fā)生Chen,etal.EASL2005Paris當(dāng)前第36頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362HBV負(fù)荷決定了肝癌的死亡率DNALow<105cps/mLRR=1.8(0.5-5.8)HBVDNA≥105cps/mLRR=9.9(3.2-31.0)HBVDNA<103cps/mL生存分布函數(shù)生存時(shí)間(年)基于基線(xiàn)HBV病毒載量的HCC死亡率當(dāng)前第37頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)總親屬數(shù)總死亡人數(shù)

HCC

其他腫瘤其他肝臟其他疾病無(wú)肝炎病毒感染8662(56.2%)151(1.7%)19(12.6%)48(31.8%)4(2.6%)80(53.0%)HBV感染組5830(37.0%)196(3.4%)95(48.7%)*32(16.2%)27(13.7%)*42(21.3%)肝癌的發(fā)生中，HBV感染比家族史更重要(Ⅱ-3)臺(tái)灣地區(qū)：歷時(shí)8年對(duì)肝癌患者三代直系親屬的調(diào)查，15410人*與無(wú)肝炎病毒感染組相比，p<0.05TaiDI,etal.JGastroenterolHepatol2002,17:682-689當(dāng)前第38頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無(wú)并發(fā)癥患者的比例月月1.00.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFNα治療后取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換對(duì)臨床結(jié)局的影響當(dāng)前第39頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)IFNα對(duì)HBeAg（-）慢性乙肝患者獲得持續(xù)應(yīng)答后的遠(yuǎn)期益處AdaptedfromPapatheodoridisetal2001年年4681012142IFN治療，持續(xù)應(yīng)答(SR)未治療IFN治療，非持續(xù)應(yīng)答SR與未SR相比，P=0.027 SR者與未SR者相比，P=0.019SR與未SR相比，P=0.048 SR者比未治療者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例無(wú)并發(fā)癥患者的比例1.0