腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與展望

腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與展望演示文稿當前第1頁\共有46頁\編于星期四\8點Cancerstatistics,2015.當前第2頁\共有46頁\編于星期四\8點傳統(tǒng)療法傳統(tǒng)療法?臨床治愈？姑息治療？當前第3頁\共有46頁\編于星期四\8點手術(shù)治療的局限性切除率低無法切除手術(shù)野以外的病灶亞臨床轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)移、復發(fā)率高手術(shù)風險當前第4頁\共有46頁\編于星期四\8點放射治療的局限性有些腫瘤細胞對射線不敏感有些腫瘤部位不宜照射對機體的損害轉(zhuǎn)移、復發(fā)率高當前第5頁\共有46頁\編于星期四\8點腫瘤化學治療上世紀40年代用氮芥治療惡性淋巴瘤取得顯著療效，自此開始了腫瘤的化學治療。50年代以環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶合成為標志是化療的第二里程碑70年代順鉑及阿霉素進入臨床并得以廣泛應用是化療的第三里程碑。90年代以后，抗腫瘤的新藥不斷推出，使化療對惡性腫瘤的治療效果有所提高，毒副作用有所下降。當前第6頁\共有46頁\編于星期四\8點化學治療的局限性有些腫瘤細胞對化療藥物不敏感嚴重的毒副作用（共有、特殊、后期）腫瘤的抗藥性（MDRG—P170、P53）當前第7頁\共有46頁\編于星期四\8點惡性腫瘤細胞增值圖解增值周期DNA合成后期DNA合成前期G0G1G2DNA合成期S期M期有絲分裂細胞有絲分裂期，對化療敏感（增值細胞）不再進入細胞增值周期的細胞（非增值細胞），對抗癌藥不敏感，不易被化療藥物殺滅。常為腫瘤復發(fā)根源。

微波、射頻、聚焦超聲、液氮氬氦刀，解決癌癥三大難題：無限增值，轉(zhuǎn)移，復發(fā)解決方法：阻斷能量供應，改善微循環(huán)，減少腫瘤內(nèi)部含氧狀態(tài)，提高放療療效，修復腫瘤血管基底膜，降低血管通暢性，阻斷腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。當前第8頁\共有46頁\編于星期四\8點傳統(tǒng)療法傳統(tǒng)療法?臨床治愈？姑息治療？當前第9頁\共有46頁\編于星期四\8點CR：completeresponse；PR：partialresponse；SD：stabledisease；PD：progressivedisease；有效率RR（responserate）=CR+PR當前第10頁\共有46頁\編于星期四\8點腫瘤治療發(fā)展歷程談一談靶向治療當前第11頁\共有46頁\編于星期四\8點免疫治療內(nèi)容當前第12頁\共有46頁\編于星期四\8點免疫療法最新的腫瘤免疫治療是通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。當前第13頁\共有46頁\編于星期四\8點2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎布魯斯．博伊特勒

朱爾斯．霍夫曼拉爾夫.斯坦曼2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，三位科學家因在免疫治療獲獎.受體和先天性免疫激活方面的發(fā)展發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的應用”當前第14頁\共有46頁\編于星期四\8點腫瘤免疫療法作用機制機制：腫瘤細胞產(chǎn)生特異性抗原樹突細胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細胞未受抑制并且激活的T細胞通過腫瘤特異性抗原識別并殺死腫瘤。其中免疫調(diào)節(jié)T細胞（Tregcell）通過抑制T細胞或解除抑制來調(diào)節(jié)T細胞活性，避免T細胞對體內(nèi)正常細胞產(chǎn)生殺傷作用。當前第15頁\共有46頁\編于星期四\8點目錄當前第16頁\共有46頁\編于星期四\8點腫瘤免疫治療分類免疫調(diào)節(jié)劑（非特異性）：應用免疫調(diào)節(jié)劑增強機體免疫功能，激活機體的抗腫瘤免疫應答，治療腫瘤。干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；腫瘤疫苗（主動免疫）：利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導機體的特異性免疫和體液免疫，增強機體抗腫瘤能力，預防術(shù)后擴散和復發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重組病毒疫苗，細菌疫苗，DC疫苗等過繼性免疫治療（被動免疫）：是將活化的具有殺傷性的免疫細胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細胞的一種療法。目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募毎蠧IK細胞，LAK細胞，CTL細胞，TIL細胞等。免疫結(jié)合點阻斷治療：針對T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）的抗體（Ipilimumab）；另一針對CD8陽性T細胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗體當前第17頁\共有46頁\編于星期四\8點DC疫苗當前第18頁\共有46頁\編于星期四\8點Provenge的作用是通過抗原提呈細胞（APCs）負載前列腺癌酸性磷酸酶（PAP）抗原。繼而激活腫瘤特異性的CD8+T細胞，誘導抗前列腺免疫應答。DC疫苗當前第19頁\共有46頁\編于星期四\8點DC疫苗Dr.RalphSteinman:2011NobeiPrizeinPhysiologyorMedicine

MedianSurvival:6-10monthsDr.RalphSteinman:5yearsIstheCureforCancerinsideYou?(NYT)ANobelLaureatewithMetastaticPancreaticCancerDr.RalphSteinman用制備的DC疫苗給自己治療大大延長了生存期當前第20頁\共有46頁\編于星期四\8點活性殺傷的免疫細胞-LAK當前第21頁\共有46頁\編于星期四\8點活性殺傷免疫細胞-TIL當前第22頁\共有46頁\編于星期四\8點活性殺傷免疫細胞-CTL當前第23頁\共有46頁\編于星期四\8點DC-CIK當前第24頁\共有46頁\編于星期四\8點CAR

T細胞免疫治療在2011年，美國的研究團隊從淋巴癌（lymphoma）病患體內(nèi)分理出的T細胞，經(jīng)體外培養(yǎng)，及首次使用了慢病毒載體基因轉(zhuǎn)導技術(shù)，將能識別B細胞表面抗原CD19的CAR(chimericantigenreceptor,)轉(zhuǎn)入T細胞，并大量擴增，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可以殺死所有表達CD18的腫瘤細胞，但也清除了所有的B細胞，并減輕病情這些研究顯示，我們可以從不同的癌細胞上，找到最適合攻擊的抗原，利用CAR基因修飾技術(shù)改造T細胞的表面受體，使其擁有專一性殺死癌細胞的能力，這是一種治療癌癥技術(shù)的重要突破。當前第25頁\共有46頁\編于星期四\8點免疫結(jié)合點阻斷治療—ipilimumab當前第26頁\共有46頁\編于星期四\8點非小細胞肺癌免疫治療策略示意圖（BMS突破性藥物PD1）當前第27頁\共有46頁\編于星期四\8點自然雜志發(fā)表評論文章癌癥免疫治療的時代來臨當前第28頁\共有46頁\編于星期四\8點科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志發(fā)表文章細胞治療---未來醫(yī)學的“第三大支柱”當前第29頁\共有46頁\編于星期四\8點科學雜志發(fā)表2013年度十大科學突破癌癥免疫療法為榜首

當前第30頁\共有46頁\編于星期四\8點目錄當前第31頁\共有46頁\編于星期四\8點腫瘤免疫治療包括腫瘤疫苗、過繼細胞免疫治療、免疫檢查點阻斷等,美國Dendreon公司Sipuleucel-T(Provenge)的上市申請,成為第一支獲批的DC疫苗,CAR-T的研究也在快速發(fā)展,Kite制藥憑CAR-T實現(xiàn)1.28億美元IPO,FDA宣布授予諾華用于白血病的CAR-T療法CTL019突破性藥物資格;已經(jīng)上市的Ipilimumab和Opdivo分別為CTLA-4和PD-1阻斷劑。這些免疫治療藥物在臨床上的效果均令人驚喜。此外,基于各種細胞免疫治療的研究也在不斷進行。上市藥物已上市藥物臨床效果令人驚喜當前第32頁\共有46頁\編于星期四\8點腫瘤免疫療法在研及上市藥物當前第33頁\共有46頁\編于星期四\8點腫瘤免疫療法在研及上市藥物當前第34頁\共有46頁\編于星期四\8點目前在研腫瘤免疫療法藥物集中于免疫檢驗點單抗、T細胞受體療法和嵌合抗原受體修飾的T細胞療法、單克隆T細胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等。腫瘤免疫療法在研及上市藥物當前第35頁\共有46頁\編于星期四\8點目錄當前第36頁\共有46頁\編于星期四\8點企業(yè)平臺研究內(nèi)容雙鷺藥業(yè)子公司邁迪生物擁有免疫細胞藥物載體基礎(chǔ)和臨床研究平臺，免疫細胞治療技術(shù)已獲得專利，累計為1.6萬人次提供治療，為遼寧免疫細胞生物治療重點實驗室北陸藥業(yè)51%控股子公司中美康士產(chǎn)品包括CIK、DC瘤苗、DC-CIK、CTL細胞，技術(shù)儲備包括NK細胞、TIL細胞、多靶點CTL細胞、微移植、CAR-T、PD1抗體等行業(yè)現(xiàn)狀花旗銀行預測,基于一系列樂觀的假設(shè)(適應癥擴大到主要癌癥種類,聯(lián)合治療能支持高昂價格模式并擴展適應癥,及延長治療周期)的前提下,癌癥免疫治療藥物在未來10年內(nèi)有潛力成為一個350億美元的市場。國內(nèi)企業(yè)涉及腫瘤免疫治療概況：當前第37頁\共有46頁\編于星期四\8點企業(yè)平臺研究內(nèi)容中源協(xié)和

開始與天津的部分醫(yī)療機構(gòu)合作，進行免疫細胞的嘗試性治療；已受理的兩項專利為CIK細胞的制備方法和來源于圍產(chǎn)期胎盤血高殺傷K563細胞的CD3+CD56+細胞的制備方法；專利技術(shù)《樹突狀細胞疫苗的制備方法》對激活CD4+細胞和CD8+細胞抗腫瘤細胞的能力較現(xiàn)有方法至少提高萬倍以上中珠控股TNIibiotech潛江制藥與之合作開發(fā)蛋氨酸腦啡肽(MENK)專利的新抗癌藥物，目前已進入FDAIII期香雪制藥

擁有高親和性T細胞受體（TCR）介導的抗腫瘤過繼免疫創(chuàng)新科研團隊，主要針對以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實體瘤，目前處于臨床治療的準備階段和佳股份

DC-CIK細胞治療行業(yè)現(xiàn)狀當前第38頁\共有46頁\編于星期四\8點企業(yè)平臺研究內(nèi)容康恩貝美國KITE公司公司持有合資公司70%股權(quán)，α胎蛋白（AFP）用于肝癌的治療性疫苗藥物目前正在美國進行Ⅰ期臨床試驗開能環(huán)保子公司上海原能細胞科技有限公司提供免疫細胞采集、分離、存儲的服務；通過技術(shù)合作、投資等方式與國內(nèi)外機構(gòu)和專家開展免疫細胞治療技術(shù)的研究與產(chǎn)品開發(fā)冠昊生物臺灣鑫品生醫(yī)合作開展免疫細胞存儲與培養(yǎng)業(yè)務海欣股份上海第二軍醫(yī)大學主要思路是采用化療去除部分免疫抑制因素，利用抗原致敏的樹突狀細胞激發(fā)腫瘤特異性免疫，2013年6月開始Ⅲ期臨床姚記撲克

成立上海細胞治療工程技術(shù)研究中心有限公司，主要股東吳孟超醫(yī)學科技基金會、白澤生物科技有限公司，公司以癌癥的細胞免疫治療、癌癥的基因檢測、細胞保存及醫(yī)療大數(shù)據(jù)四大業(yè)務為主行業(yè)現(xiàn)狀當前第39頁\共有46頁\編于星期四\8點醫(yī)療機構(gòu)情況說明中國人民解放軍總醫(yī)院全軍規(guī)模最大的綜合性醫(yī)院，國家重要保健基地之一，其腫瘤治療包括手術(shù)、化療和放療，以及精準介入治療、細胞移植治療、分子靶向治療等各種治療手段。湖南省腫瘤醫(yī)院三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院，按病種建有10多個治療中心，在鞏固完善手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)、中西結(jié)合等綜合治療的同時，還開展了器官重建、功能保留、核素治療等多種治療手段。北京大學腫瘤醫(yī)院腫瘤防治研究中心，在腫瘤學基礎(chǔ)理論研究、常見主要腫瘤的臨床診斷與治療，胃癌高發(fā)現(xiàn)場的預防干預等領(lǐng)域均有創(chuàng)新性，在國內(nèi)外具有較大影響。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院三級甲等腫瘤專科醫(yī)院，設(shè)有上海市病理質(zhì)控中心、放射治療質(zhì)控中心、腫瘤化療質(zhì)控中心，特別是在放療、化療領(lǐng)域具有較大的影響力。

應用傳統(tǒng)腫瘤治療技術(shù)的國內(nèi)知名腫瘤醫(yī)療機構(gòu)當前第40頁\共有46頁\編于星期四\8點醫(yī)療機構(gòu)情況說明南方醫(yī)院南方醫(yī)科大學（原第一軍醫(yī)大學）第一附屬醫(yī)院，醫(yī)院在消化病診治、腎病的綜合治療、血液病治療、心血管病診治、腫瘤綜合和生物治療等方面具有明顯的技術(shù)特色與優(yōu)勢。廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院集醫(yī)、教、研為一體的市級腫瘤?？漆t(yī)院，主要承擔廣州地區(qū)的腫瘤防治、研究的工作，設(shè)有多個臨床重點腫瘤科室。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院我國第一個腫瘤?？漆t(yī)院，也是亞洲地區(qū)最大的腫瘤防治研究中心，具有放射治療、外科、內(nèi)科以及介入治療、生物治療等多種腫瘤治療手段，在腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域已達到國際先進水平。

應用傳統(tǒng)腫瘤治療技術(shù)的國內(nèi)知名腫瘤醫(yī)療機構(gòu)當前第41頁\共有46頁\編于星期四\8點醫(yī)療機構(gòu)情況說明中山大學腫瘤防治中心國內(nèi)規(guī)模最大的腫瘤學醫(yī)教研基地之一，國家重點學科，為患者施行腫瘤綜合治療，包括手術(shù)、放療、化療、介入、微創(chuàng)、生物及中醫(yī)中藥等治療措施。中國人民解放軍海軍總醫(yī)院面向全國，為患者提供醫(yī)療技術(shù)服務的綜合性醫(yī)院，建有國內(nèi)規(guī)模最大及技術(shù)水平最高的腫瘤放療中心之一，在氬氦刀治療癌癥方面亦有一定的技術(shù)優(yōu)勢。天津腫瘤醫(yī)院我國最大的腫瘤防治研究基地之一，在臨床腫瘤外科診治技術(shù)、腫瘤放射治療與熱療、腫瘤生物治療、腫瘤病理、腫瘤流行病學等五個方面具有學科優(yōu)勢，以外科技術(shù)優(yōu)勢著稱于國內(nèi)外。

應用傳統(tǒng)腫瘤治療技術(shù)的國內(nèi)知名腫瘤醫(yī)療機構(gòu)當前第42頁\共有46頁\編于星期四\8點根據(jù)衛(wèi)生部新增的醫(yī)療項目，生物免疫治療技術(shù)已納入國家醫(yī)保治療項目范圍。從網(wǎng)上資料不完全統(tǒng)計：目前山