心臟手術(shù)中魚精蛋白重度不良反應(yīng)致嚴(yán)重循環(huán)抑制的臨床對(duì)策

心臟手術(shù)中魚精蛋白重度不良反應(yīng)致嚴(yán)重循環(huán)抑制的臨床對(duì)策【摘要】目的探討心臟手術(shù)中魚精蛋白中和肝素時(shí)重度不良反應(yīng)致嚴(yán)重循環(huán)抑制的臨床治療對(duì)策。方法回顧性分析我科心臟手術(shù)中魚精蛋白重度不良反應(yīng)致嚴(yán)重循環(huán)抑制的病例資料，總結(jié)臨床特征和救治重點(diǎn)。11例(8例給藥后3～5min，3例給藥后30min左右)出現(xiàn)嚴(yán)重循環(huán)抑制，其中3例為罕見的綜合型(非心源性肺水腫型和災(zāi)難性肺血管收縮型綜合作用)。結(jié)果4例經(jīng)藥物治療和心臟按摩好轉(zhuǎn)。7例二次轉(zhuǎn)機(jī)，6例患者順利停機(jī)，1例不能停機(jī)行ECMO支持。表現(xiàn)為綜合型(即非心源性肺水腫型和災(zāi)難性肺血管收縮型綜合作用)的3例患者，2例繼發(fā)多器官功能衰竭分別死于術(shù)后5天和7天，1例ECMO支持320h后成功脫機(jī)，痊愈出院，死亡率66%。其他患者均痊愈。結(jié)論魚精蛋白重度不良反應(yīng)至嚴(yán)重循環(huán)抑制是心臟手術(shù)中的嚴(yán)重并發(fā)癥，難以預(yù)測。必要的預(yù)防措施和果斷的二次轉(zhuǎn)機(jī)是成功救治的關(guān)鍵。非心源性肺水腫型和災(zāi)難性肺血管收縮型綜合作用的患者死亡率極高，ECMO支持是有效的治療手段。

【關(guān)鍵詞】心臟手術(shù);魚精蛋白;循環(huán)抑制;臨床對(duì)策

Abstract:OBJECTIVEToexploretheclinicaltreatmentofcirculatorycollapsederivingfromthesevereadversereactiontoprotamineaftercardiopulmonarybypass.METHODSWeretrospectivelyanalyzeddataofpatientswithcirculatorycollapsefromthesevereadversereactiontoprotamine(11patients),andsummarizedtheclinicalcharacteristicsandacutemanagement.Amongthem,3patientsdiagnosedwithrarecombinationtypeofnoncardiacpulmonaryedemawithcatastrophicpulmonaryCirculationstatusbecamestablein4patientsafterdrugtherapiesandheartmassage,andtheother7patientsreceivedre-cardiopulmonarybypass.Ofthem,6patientsweanedoffbypasssuccessfullyand1patientneededECMOsupport.Among3patientswithcombinationtypeofnoncardiacpulmonaryedemawithcatastrophicpulmonaryvasoconstriction,twoofthemdiedofMODSandoneofthemsurvivedafter320hoursECMOsupport.Themortalitywas66%.CONCLUSIONCirculatorycollapsederivingfromsevereadversereactiontoprotamineaftercardiopulmonarybypassisaseverecomplicationandcannotbepredicted.Preventivetreatmentandimmediatere-cardiopulmonarybypassarethekeypointtorescue.ThemortalityofpatientswithcombinationtypeofnoncardiacpulmonaryedemawithcatastrophicpulmonaryvasoconstrictionishigherandECMOsupportistheeffectivetreament.

Keywords：Openheartoperation;Protamine;Circulatorycollapse;Clinicaltreatment

CPB手術(shù)中肝素必須使用魚精蛋白中和，雖然魚精蛋白是一種相對(duì)安全的藥物,但使用過程中不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。重度不良反應(yīng)死亡率高、預(yù)后差，臨床亦未找到滿意的防治措施[1]?；仡櫺苑治鑫以?993年8月至2008年8月心臟手術(shù)中魚精蛋白不良反應(yīng)發(fā)生情況,特別是導(dǎo)致嚴(yán)重循環(huán)抑制的病例，以總結(jié)其臨床特點(diǎn)和防治對(duì)策。

1資料與方法

臨床資料1993年8月至2008年8月，本院心內(nèi)直視手術(shù)因輸注魚精蛋白而發(fā)生重度不良反應(yīng)致嚴(yán)重循環(huán)抑制病例11例。其中男性7例,女性4例，平均年齡(26±)歲。房間隔缺損3例，室間隔缺損2例，法洛四聯(lián)癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并感染性心內(nèi)膜炎、主動(dòng)脈瓣狹窄伴關(guān)閉不全、冠心病、二尖瓣狹窄、心臟外傷各1例。

手術(shù)方法常規(guī)胸骨正中切口，懸吊心包，升主動(dòng)脈遠(yuǎn)端和上下腔插管(主動(dòng)脈瓣手術(shù)插腔房管)，常規(guī)劑量肝素化(3mg/kg)后建立CPB。有1例房間隔缺損為不停跳下手術(shù)，其余均心臟停跳。中度低溫，4℃冷晶體停搏液順灌心肌保護(hù)。心內(nèi)操作完畢后，主動(dòng)脈根部排氣開放，心臟復(fù)跳，后并行循環(huán)。血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后停機(jī)。魚精蛋白按∶1經(jīng)靜脈系統(tǒng)給藥中和肝素。

2結(jié)果

8例患者在魚精蛋白輸注后(5例在給藥后數(shù)分鐘，3例在給藥后30min左右縫合心包時(shí))，出現(xiàn)血壓下降，心率減慢，心跳減弱，右心膨脹，氣道壓升高。迅速推注腎上腺素、去氧腎上腺素，手控呼吸，心臟按摩。同時(shí)給予甲潑尼龍、鈣劑。4例患者經(jīng)上述處理后血壓回升，心臟跳動(dòng)逐漸有力，氣道壓下降，繼續(xù)微泵給予腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素及其他血管活性藥物。4例患者無明顯好轉(zhuǎn)，迅速全血肝素化二次轉(zhuǎn)機(jī)，并行循環(huán)至心跳有力、血壓、心律、心率穩(wěn)定、血?dú)饨Y(jié)果滿意，再觀察半小時(shí)以上無反復(fù)后停機(jī)拔管。3例患者再次緩慢輸入魚精蛋白中和肝素，1例患者未給魚精蛋白，仔細(xì)電凝止血后關(guān)胸。以上患者均痊愈出院。

3例表現(xiàn)為綜合型的患者(房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、心臟外傷各1例)在給藥后數(shù)分鐘出現(xiàn)血壓驟降，心臟收縮無力，心臟膨脹、紫紺，跳動(dòng)緩慢并很快蠕動(dòng)，肺動(dòng)脈壓明顯增高，氣道壓高達(dá)40cmH2O以上,氣管插管內(nèi)涌出大量淡黃色、粉紅色血水。迅速心臟按摩，推注腎上腺素、去氧腎上腺素、多巴胺等，麻醉機(jī)呼氣末正壓(PEEP)調(diào)致最大值并手控呼吸，同時(shí)肝素化二次轉(zhuǎn)機(jī)。第1例房間隔缺損患者轉(zhuǎn)流128min后停機(jī)拔管，但在二次給予魚精蛋白中和肝素的試驗(yàn)劑量時(shí)，患者再次出現(xiàn)兇險(xiǎn)的毒性反應(yīng)，再次轉(zhuǎn)機(jī)189min后才能停機(jī)拔管，不再給魚精蛋白，予以新鮮冰凍血漿、血小板、冷沉淀、纖維蛋白原、止血藥物后，仔細(xì)電凝止血后關(guān)胸(此后我科再遭遇需二次轉(zhuǎn)機(jī)的患者均不再給予魚精蛋白中和肝素)?；颊咴诒O(jiān)護(hù)病房很快出現(xiàn)多器官功能衰竭，術(shù)后5天死亡。第2例動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者再次轉(zhuǎn)流275min后停機(jī)拔管，電凝止血關(guān)胸后轉(zhuǎn)監(jiān)護(hù)病房，術(shù)后出現(xiàn)腎功能衰竭并繼發(fā)多器官功能衰竭，死于術(shù)后7天。第3例心臟外傷患者轉(zhuǎn)流4個(gè)小時(shí)后不能停機(jī)，遂行ECMO支持轉(zhuǎn)監(jiān)護(hù)病房，320個(gè)小時(shí)后成功脫機(jī)，經(jīng)治療痊愈出院。

3討論

魚精蛋白是一種多聚陽離子多肽，是從魚精中提取的一種低分子蛋白。自1939年首次應(yīng)用以來，已被廣泛應(yīng)用于心臟和血管手術(shù)、透析和白細(xì)胞清除術(shù)術(shù)中中和肝素。血管內(nèi)注射后，魚精蛋白會(huì)和肝素的聚戊糖序列結(jié)合形成中性鹽，使肝素失活，從而消除肝素的抗凝作用[2-3]。

魚精蛋白不良反應(yīng)的分類魚精蛋白的不良反應(yīng)早已被證實(shí)，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率在%～%。對(duì)海產(chǎn)品或魚類過敏，或是曾經(jīng)使用過魚精蛋白，特別是糖尿病患者使用魚精蛋白鋅胰島素的，更容易發(fā)生魚精蛋白不良反應(yīng)。

Horrow等將魚精蛋白引起的不良反應(yīng)分為三種類型:Ⅰ型:快速給藥導(dǎo)致的低血壓反應(yīng)型。Ⅱ型:過敏樣反應(yīng)型。主要表現(xiàn)為以皮膚、粘膜、內(nèi)臟器管的水腫，體循環(huán)血管阻力下降，支氣管痙攣，氣道壓上升等。又可分為A:真正過敏反應(yīng),如過敏性休克;B:即刻過敏樣反應(yīng);C:遲發(fā)性過敏樣反應(yīng),即非心源性肺水腫,表現(xiàn)為呼吸道阻力極高，氣管內(nèi)溢出大量血性或淡黃色泡沫痰。Ⅲ型:災(zāi)難性肺血管收縮型：表現(xiàn)為血壓嚴(yán)重下降、右心室膨脹、左房壓降低、肺動(dòng)脈高壓。不同類型不良反應(yīng)在臨床上常呈交叉出現(xiàn)。文獻(xiàn)顯示非心源性肺水腫型和災(zāi)難性肺血管收縮型發(fā)生率要低得多，但死亡率極高。本組11例患者雖都導(dǎo)致嚴(yán)重循環(huán)抑制，但3例合并非心源性肺水腫和災(zāi)難性肺血管收縮的綜合型患者，2例死亡，僅1例患者用ECMO救治存活，死亡率高達(dá)66%。

魚精蛋白不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制關(guān)于魚精蛋白不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制研究頗多，但主要在以下四個(gè)方面[7-8]

魚精蛋白對(duì)心臟有直接抑制作用直接抑制心肌纖維收縮力，削弱心肌細(xì)胞對(duì)強(qiáng)心甙等藥物的正性肌力作用，誘發(fā)心肌細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性，抑制竇房結(jié)的功能。

魚精蛋白畢竟是異體蛋白，首次應(yīng)用后會(huì)產(chǎn)生IgE抗體，附著于肥大細(xì)胞，當(dāng)?shù)诙谓邮荇~精蛋白時(shí)IgE與抗原結(jié)合,從而觸發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組織胺和其它血管活性物質(zhì),產(chǎn)生真正過敏反應(yīng)(快速型),可致嚴(yán)重低血壓,甚至心跳驟停而致死。

魚精蛋白對(duì)血管既可產(chǎn)生舒張作用(主要是對(duì)體循環(huán)血管),又可產(chǎn)生收縮效應(yīng)(主要是對(duì)肺循環(huán)血管)。魚精蛋白、魚精蛋白-肝素復(fù)合物通過血小板或中性粒細(xì)胞激活補(bǔ)體產(chǎn)生C3a和C5a而引起血管擴(kuò)張。魚精蛋白也可引起組織胺、白三稀、血管內(nèi)皮舒張因子和其它內(nèi)源性血管活性物質(zhì)釋放,引起外周血管擴(kuò)張。魚精蛋白使血小板在肺部聚集，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管血栓阻塞，還引起血栓素A2升高,使肺血管收縮，這些都導(dǎo)致肺血管阻力增加。

魚精蛋白激活補(bǔ)體系統(tǒng)，或直接刺激肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺、類胰蛋白酶等,導(dǎo)致血管通透性升高,氣道痙攣。

臨床對(duì)策魚精蛋白不良反應(yīng)是多因素作用的結(jié)果，無法預(yù)測。我們的經(jīng)驗(yàn)是預(yù)防為主，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，就必須果斷處理，對(duì)二次轉(zhuǎn)機(jī)決不猶豫。

盡量減少魚精蛋白用量，分次緩慢注射魚精蛋白，或通過主動(dòng)脈根部注入魚精蛋白。體外手術(shù)后創(chuàng)面滲血，外科醫(yī)生常常認(rèn)為魚精蛋白量不夠要求追加用量。而魚精蛋白過量，不僅血中游離魚精蛋白增加，毒性增加，而且可以加重創(chuàng)面滲血。我們主張魚精蛋白和肝素用量之比以∶1為宜。當(dāng)然如果采用魚精蛋白滴定法測定系統(tǒng)則更準(zhǔn)確。

注射速度要緩慢，甚至可以使用微量泵。對(duì)魚、海洋動(dòng)物及碘過敏者，肺動(dòng)脈高壓、糖尿病及二次手術(shù)者，應(yīng)分次、少量注射魚精蛋白，再根據(jù)ACT值增補(bǔ)。

經(jīng)升主動(dòng)脈根部給藥，避免魚精蛋白對(duì)心肌的直接抑制作用,并繞開了肺循環(huán)，減少肺內(nèi)組胺的釋放和肺血管的收縮反應(yīng)，尤其對(duì)肺動(dòng)脈高壓者[11]。

其他預(yù)防措施雖然魚精蛋白不良反應(yīng)的發(fā)生難以預(yù)測，但根據(jù)發(fā)生機(jī)制和病理過程，提前給予預(yù)防措施和藥物仍是必要的。CPB后維持足夠的麻醉深度，在注射魚精蛋白前給予葡萄糖酸鈣、激素以及抗組胺藥等都是預(yù)防魚精蛋白各種不良反應(yīng)的重要措施。

果斷處理魚精蛋白不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間不定，但多在給藥后立即出現(xiàn)，且很多在注藥的同時(shí)就有明顯的呼吸和循環(huán)反應(yīng)，使用魚精蛋白后，需嚴(yán)密監(jiān)測血壓、心率、心臟充盈情況和氣道阻力。一旦出現(xiàn)血壓下降，右心膨脹，心率變慢甚至心跳驟停，氣道阻力增加等情況，必須立即處理。

早期心血管活性藥物的應(yīng)用是搶救成功的關(guān)鍵。立即靜脈推注腎上腺素或多巴胺,同時(shí)直接心臟按摩，再給予甲潑尼龍、異丙嗪等強(qiáng)心、抗過敏藥。麻醉機(jī)給予高PEEP,或直接改手控呼吸。由于腎上腺素和多巴胺使肺血管收縮,肺循環(huán)阻力增加,加重右心衰竭,如果情況好轉(zhuǎn)，血壓心率能維持，應(yīng)當(dāng)給予擴(kuò)張肺血管的藥物,例如硝酸甘油、前列腺素等[11]。如經(jīng)以上處理,病情無好轉(zhuǎn)則應(yīng)緊急建立CPB再次轉(zhuǎn)機(jī)。

轉(zhuǎn)流期間根據(jù)病情變化,調(diào)整腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、硝酸甘油、米力農(nóng)等藥物的使用劑量。直至心臟搏動(dòng)有力,心律正常,血壓穩(wěn)定,血氧滿意后再逐步減流量直至停機(jī)。對(duì)于二次停機(jī)后是否用魚精蛋白中和，文獻(xiàn)報(bào)道各不相同。早年我們?nèi)圆捎迷俅昔~精蛋白中和的方法。但第8例患者，出現(xiàn)了魚精蛋白的再次重度不良反應(yīng)。此后我們不再使用魚精蛋白二次中和，而用止血藥、纖維蛋白原、新鮮血漿、血小板、冷沉淀，并電凝止血。如果CPB不能停機(jī)，應(yīng)盡早使用ECMO支持，使心臟、肺得到充分的休息，全身氧供和血流動(dòng)力學(xué)處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，遏制病情的進(jìn)一步惡化，促進(jìn)心肺功能順利恢復(fù)，以避免可能隨之而來的多器官功能衰竭。本組1例患者轉(zhuǎn)流不能停機(jī)，經(jīng)ECMO支持320h后順利停機(jī)，痊愈出院，就是一個(gè)很好的例子。

輔助治療維持有效的血容量，保護(hù)腦、腎臟等重要器官的灌注維持體溫在37℃～℃，可加快肝素代謝，減少滲血。

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