醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-第三節(jié)定時(shí)與定位釋藥制劑

第三節(jié)定時(shí)(dìnɡshí)與定位釋藥制劑第一頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件一、口服定時(shí)釋藥制劑滲透泵定時(shí)釋藥制劑包衣脈沖釋藥制劑二、口服定位釋藥制劑胃內(nèi)滯留釋藥制劑口服小腸定位延遲釋藥系統(tǒng)口服結(jié)腸(jiécháng)定位延遲釋藥制劑三、生物黏附制劑第二頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件一、口服(kǒufú)定時(shí)釋藥制劑人體許多生理特征在生物鐘的調(diào)節(jié)作用下可發(fā)生周期性變化(biànhuà)，如心率、血壓、體溫、激素等均顯示強(qiáng)烈的時(shí)辰節(jié)律性。第三頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件在病理狀態(tài)下，生物(shēngwù)調(diào)節(jié)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)一系列改變而導(dǎo)致某些生理指標(biāo)變化。第四頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件針對(duì)機(jī)體這些生理病理學(xué)特征而開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)(shèjì)的定時(shí)定量脈沖釋放有效治療量的藥物劑型，定時(shí)釋藥系統(tǒng)、自調(diào)式釋藥系統(tǒng)。釋藥機(jī)制滲透泵定時(shí)釋藥機(jī)制包衣脈沖釋藥機(jī)制

滲透泵型控釋制劑是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征的一種釋藥系統(tǒng)。其釋藥的速率可通過(guò)控制釋藥孔的大小以及藥物的擴(kuò)散系數(shù)和相對(duì)分子質(zhì)量大小。釋放介質(zhì)的黏度(niándù)、片內(nèi)外滲透壓差等進(jìn)行調(diào)整。在當(dāng)前眾多的各種釋藥系統(tǒng)當(dāng)中，由于滲透泵控釋制劑具有零級(jí)釋藥的明顯特征，釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響以及體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等特點(diǎn)，成為迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。滲透泵控釋制劑的形式多種多樣，主要有單室和雙室滲透泵片。脈沖釋藥系統(tǒng)是依據(jù)人體時(shí)辰節(jié)律特征，定時(shí)或定位釋放藥物的一類(lèi)劑型。其特點(diǎn)是服用后先經(jīng)歷一個(gè)預(yù)定釋藥時(shí)滯Tlag，然后快速釋藥，在疾病發(fā)生時(shí)間迅速到達(dá)所需血藥濃度和組織中的藥物濃度。所以，脈沖制劑有可能避免緩控釋制劑產(chǎn)生的藥物耐受性，符合激素和蛋白質(zhì)的釋放要求。主要(zhǔyào)類(lèi)型為：?jiǎn)螌影旅}沖制劑，雙層包衣脈沖制劑和三層包衣脈沖制劑。是什么？第五頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件

單層滲透泵片口服時(shí)，環(huán)境介質(zhì)中的水分經(jīng)剛性結(jié)構(gòu)的半透性衣膜滲透進(jìn)入片芯內(nèi)，使片芯中的滲透活性物質(zhì)和藥物溶解，從而(cóngér)在片芯內(nèi)形成滲透壓很高的飽和溶液，使藥物和促滲劑的飽和水溶液從釋藥小孔中釋出，達(dá)到恒速釋藥的良好效果。由于單室滲透泵僅適用于水溶性較好的藥物，所以藥劑工作者又開(kāi)發(fā)了各種形式的雙層或多層滲透泵控釋制劑來(lái)解決難溶性藥物制成滲透泵控釋制劑的問(wèn)題雙層滲透泵片口服時(shí)，水分經(jīng)半透膜滲入片芯，在含藥層，難溶性藥物與高分子材料迅速(xùnsù)水化形成具有一定粘度的混懸液；在助推層，高分子材料吸水膨脹后，推動(dòng)含藥層中的混懸液從釋藥孔中釋出。第六頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件包衣脈沖緩釋制劑是用外層膜和膜內(nèi)崩解(bēnɡjiě)物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解(bēnɡjiě)物質(zhì)和漲破膜的時(shí)間來(lái)控制藥物的釋放時(shí)間。第七頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件二、口服(kǒufú)定位釋藥制劑1藥物定位釋放，能用于局部治療2提高療效，降低全身性不良反應(yīng)3改善因胃腸蠕動(dòng)而造成的藥物吸收不完全4改善藥物的胃腸道吸收，避免藥物在胃腸道失活第八頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件（一）胃內(nèi)滯留(zhìliú)釋藥制劑胃滯留釋藥系統(tǒng)是通過(guò)使制劑駐留在胃中長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物，藥物一部分在胃內(nèi)吸收或在胃內(nèi)發(fā)揮作用，另一部分通過(guò)幽門(mén)進(jìn)入小腸再吸收。主要藥物：因腸道pH太高而溶解度降低的藥物治療胃部疾病的藥物有特殊吸收部位的藥物主要從胃部吸收的酸性藥物需緩釋和控釋的大多數(shù)藥物不宜設(shè)計(jì)成胃內(nèi)滯留(zhìliú)型的藥物：在胃內(nèi)不穩(wěn)定會(huì)刺激性太大的藥物在整個(gè)胃腸道吸收均較好，但有嚴(yán)重的首關(guān)效應(yīng)的藥物胃排空減慢，可能導(dǎo)致生物利用度降低的藥物第九頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件

胃體的主要功能是貯存食物，胃竇的主要功能是混合或碾磨食物，胃底可根據(jù)攝入食物的體積的增大而伸展肌纖維，且可對(duì)為內(nèi)容物產(chǎn)生一個(gè)可持續(xù)的壓力，將它們壓向胃的遠(yuǎn)端，并經(jīng)過(guò)(jīngguò)幽門(mén)進(jìn)入十二指腸。第十頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件1、胃內(nèi)膨脹釋藥制劑能在服用后立即發(fā)生膨脹，膨脹程度可阻止其經(jīng)過(guò)幽門(mén)從胃部直接排出，使制劑(zhìjì)在胃的時(shí)間得到延長(zhǎng)，而待藥物釋放完全后體積縮小，可順利排入腸道。第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件2、胃內(nèi)漂浮型滯留制劑是指口服后可以維持自身密度小于為內(nèi)容物密度，而于胃中呈漂浮狀態(tài)的制劑。作用原理：當(dāng)制劑與胃液接觸(jiēchù)時(shí)，親水膠體開(kāi)始產(chǎn)生水化作用，是制劑在胃液中保持漂浮狀態(tài)，較長(zhǎng)時(shí)間駐留在胃中，直至所有負(fù)荷量藥物釋放完為止。藥物賦形劑親水膠體漂浮型制劑第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件理想的為漂浮片的特點(diǎn)與胃液接觸能在表面水化形成凝膠屏障膜，并膨脹保持原有片劑的形狀。能保持制劑密度(mìdù)小于胃液密度。能緩慢溶解、擴(kuò)散，在胃內(nèi)滯留較長(zhǎng)時(shí)間，然后通過(guò)溶濁作用等排除體外。第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件漂浮片骨架材料密度d必須<1，并能保持相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，且盡量選擇能采用全粉末直接壓片的材料。一般認(rèn)為黏度高的骨架材料水化速率低于黏度低的，前者密度小膨脹體積松大，漂浮性能好，有利于片劑在胃中滯留，處方中常混合使用不同黏度的故交材料，以控制水化作用的快慢、漂浮能力及保持凝膠屏障膜狀態(tài)的時(shí)間(shíjiān)長(zhǎng)短。目前HPMC應(yīng)用最廣泛，用量約50%，利用高黏度的HPMC適當(dāng)調(diào)節(jié)，可控制水化作用的快慢及凝膠時(shí)間的長(zhǎng)短。為了增加漂浮力，可在處方中添加疏水性且相對(duì)密度小的脂肪醇、脂類(lèi)等作為助漂劑，使漂浮片在水化之前即開(kāi)始漂浮。另外，還可在處方中添加適量的起泡劑，一般使用碳酸氫鈉、碳酸鈣或碳酸鎂?？蓡斡茫部膳c枸櫞酸、酒石酸等酸性物質(zhì)以一定的比例聯(lián)合使用。為了調(diào)節(jié)藥物(yàowù)釋放速率，可以在處方中加入適量乳糖、甘露醇等。第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件（二）、口服小腸定位延遲釋藥系統(tǒng)（三）、口服結(jié)腸定位延遲釋藥系統(tǒng)結(jié)腸是介于盲腸和直腸之間的部分，按其行程和部位(bùwèi)分為升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸。臨床上，乙狀結(jié)腸是多種疾病的易發(fā)區(qū)，一般也是口服結(jié)腸定位給藥的靶部位(bùwèi)。第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件定義指通過(guò)多種制劑(zhìjì)技術(shù)使藥物口服后，在胃及小腸內(nèi)不釋放，只有到達(dá)盲部或結(jié)腸部位才定位釋放藥物的一種新型藥物控釋系統(tǒng)。第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件應(yīng)用結(jié)腸部局部的治療(zhìliáo)，如各種結(jié)腸炎等;用于在胃腸道易被破壞藥物的傳輸，如蛋白質(zhì)、多肽等；治療結(jié)腸癌的藥物，開(kāi)發(fā)成結(jié)腸給藥，可提高局部濃度，增強(qiáng)療效，減少刺激和副作用；易被胃酸破壞或被胰代謝的藥物；臨晨發(fā)病率較高的疾病，將藥物在結(jié)腸釋放，發(fā)揮脈沖作用。第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件分類(lèi)pH依賴(lài)型、時(shí)間依賴(lài)型、菌群依賴(lài)型1、pH依賴(lài)型根據(jù)人體胃腸道特殊的pH環(huán)境(huánjìng)設(shè)計(jì)的，pH從胃到小腸再到結(jié)腸存在梯度變化：胃內(nèi)pH為0.9~1.5，小腸為6.0~6.8，結(jié)腸高達(dá)7.5~8.0。因而可采用腸溶性輔料，控制藥物在胃、小腸內(nèi)不釋放

，而特異性的在結(jié)腸釋放已達(dá)到結(jié)腸定位的目的。劑型有包衣片、微丸、膠囊、微球、微囊等。第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件2、時(shí)間依賴(lài)型該系統(tǒng)是利用藥物在小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間一般(yībān)比較恒定3~4小時(shí)的特點(diǎn)，使制劑在通過(guò)小腸3~4小時(shí)后開(kāi)始釋藥已達(dá)結(jié)腸定位給藥的目的。劑型主要有包衣片和微丸。第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件3、菌群依賴(lài)型結(jié)腸細(xì)菌能產(chǎn)生許多獨(dú)特的酶系，許多高分子材料在結(jié)腸被這些酶降解，而這些高分子材料作為這些藥物的載體在胃、小腸由于相應(yīng)酶的缺乏不能被降解，這就保證藥物在胃和小腸不釋放。菌群依賴(lài)型結(jié)腸定位系統(tǒng)的釋藥方法：前體藥物法骨架法包衣法生物(shēngwù)黏附法將藥物和偶氮類(lèi)聚合物、多糖、環(huán)糊精等連接，構(gòu)成前體藥物，到達(dá)結(jié)腸(jiécháng)后，結(jié)腸(jiécháng)細(xì)菌產(chǎn)生酶將多糖、環(huán)糊精等酶解，藥物得以釋放。將藥物(yàowù)和酶解的材料及其他輔料混合，制備骨架片。用可酶解材料包裹空白膠囊，填充藥物后達(dá)到結(jié)腸定位的目的。將藥物和生物黏附材料混合，填充于結(jié)腸溶膠囊，紙杯廠結(jié)腸定位黏附膠囊。通過(guò)結(jié)腸溶膠囊殼是藥物在結(jié)腸溶解釋放，另外由于加入了生物黏附劑，使藥物黏附于結(jié)腸上，增加藥物在結(jié)腸的滯留時(shí)間。第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件4、pH-時(shí)滯型

是綜合時(shí)滯效應(yīng)和pH差異而設(shè)計(jì)的，克服(kèfú)了以上單一型釋藥可能受胃排空、pH等生理因素、個(gè)體差異的影響，只要求載體在胃的酸性環(huán)境中穩(wěn)定，不釋放藥物，在小腸的pH環(huán)境載體能夠緩慢的水化，保證其水化的時(shí)間內(nèi)載體能通過(guò)小腸，在小腸末端pH升高作為釋藥信號(hào)，攜帶藥物進(jìn)入結(jié)腸釋藥。5、中藥結(jié)腸定位釋藥第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件三、生物黏附劑BDDS是指以具有神武黏附性的的天然或合成的高分子材料作為藥物的載體，在人體特定(tèdìng)部位的黏膜，通過(guò)材料與黏膜間的黏附力，延長(zhǎng)滯留時(shí)間，使藥物以一定速率透過(guò)黏膜，擴(kuò)散進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而發(fā)揮療效的給藥系統(tǒng)。第二十二頁(yè)，共二十四頁(yè)。編輯課件特點(diǎn)：載體由生物黏附材料(cáiliào)組成，對(duì)黏膜有不同程度的黏附作用，延長(zhǎng)釋藥時(shí)間，提高藥物吸收；給藥部位是組織黏膜，避免首關(guān)效應(yīng)，提高藥物生物利用度；具有靶向功能。作用部位

各種腔道黏液層、