肺表面活性物質(zhì)的臨床應(yīng)用

PS里程碑1959年，Avery和Mead證實(shí)了NRDS是缺乏PS所致1980年日本科學(xué)家Fujiwara首次從牛肺提取表面活性劑治療NRDS取得成功1990年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)使用PS治療NRDS

PS作用PS是由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌的一種復(fù)雜的脂蛋白，其主要成分為二棕櫚酰卵磷脂和表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白。分布于肺泡液體分子層表面，具有降低肺泡表面張力的作用，能維持大小肺泡容量的相對(duì)穩(wěn)定，阻止肺泡毛細(xì)血管中液體向肺泡內(nèi)濾出。

PS的適應(yīng)癥

PS在MAS中的應(yīng)用Cleary等發(fā)現(xiàn)胎糞發(fā)生的急性期可導(dǎo)致體內(nèi)PS失活，說明胎糞吸入引起的肺損傷與PS降低有關(guān)1996年Findlay將MAS患兒隨機(jī)分為兩組，PS替代治療組和對(duì)照組，用藥組1h和6h氧合明顯改善，氣漏發(fā)生率下降，ECMO應(yīng)用的病兒數(shù)量明顯下降。2005年中國(guó)新生兒呼吸疾病協(xié)作組在19家NICU開展豬PS制劑治療足月及近足月重癥MAS，結(jié)果用藥后12h、3d及7d氧合明顯改善，但在機(jī)械通氣時(shí)間、主要并發(fā)癥的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.Cleary,GM,etal.Exudativelunginjuryisassociatedwithdecreasedlevelsofsurfactantproteinsinaratmodelofmeconiumaspiration.Pediatrics,1997,100:998-10032.JarmonDJ,etal.Surfactantphosphatidylcholinemetabolisminneonateswithmeconiumaspirationsyndrome.JPediatr,2006,149:634-9

PS在肺部感染性疾病中的應(yīng)用肺部感染及炎癥是引起新生兒PS系統(tǒng)功能受損的重要原因，PS具有重要的肺部免疫防御功能，除了一些成分具有抗菌作用外，其本身也具有抵抗細(xì)菌的機(jī)械性屏障作用；PS利于維持肺泡開放，防治V/Q比例失調(diào)，利于巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集至感染部位。PS治療肺部感染性疾病的臨床研究目前主要集中在呼吸道合胞病毒感染所致的毛細(xì)支氣管炎肺炎和GBS肺炎，接受PS后吸氣峰壓降低，肺順應(yīng)性改善，機(jī)械通氣時(shí)間及ICU入住時(shí)間明顯縮短。1.LuchettiMetal.Multicenter,randomized,controlledstudyofporcinesurfactantinsevererespiratorysyncytialvirus-inducedrespiratoryfailure.PediatrCritCareMed,2002,3:261-82.TibbySMetal.Exogenoussurfactantsupplementationinfantswithrespiratorysyncytialvirusbronchiolitis.AmJRepirCritcareMed,2000,162:1251-6

PS在BPD中的應(yīng)用有BPD傾向的患兒磷脂酰甘油的出現(xiàn)有一個(gè)延遲過程，SP蛋白的量持續(xù)低水平；PS容易被機(jī)械通氣、給氧和感染等引起的肺損傷的炎癥產(chǎn)物所抑制——BPD發(fā)生可能與PS代謝異常有關(guān)BPD存在各種不同病程，目前臨床或?qū)嶒?yàn)要確切肯定PS治療是否有效還存在一定困難1.Pandit,PB,etal.Surfactantreplacementinneonatalwithearlychroniclungdisease.Pediatrics,1995,95:851-54

PS在ALI/ARDS中的應(yīng)用ALI/ARDS時(shí)不僅僅是PS缺乏，而且PS的生物物理和化學(xué)性能也發(fā)生改變，包括磷脂構(gòu)成比例的變化，表面活性蛋白改變及PS活性降低等。臨床試驗(yàn)證實(shí)ARDS患者應(yīng)用外源性PS（100mg/kg）可迅速改善氧合1.MollerJC,etal.Treatmentwithbovinesurfactantinsevereacuterespiratorydistresssyndromeinchildren.IntensiveCareMed.2003,29:437-446

PS的使用方法使用時(shí)機(jī)劑量給藥方式給藥速度給藥體位重復(fù)使用PS給藥時(shí)機(jī)預(yù)防性用藥

-2016歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南治療用藥PS的劑量正常新生兒肺泡池PS含量80-100mg/kg，NRDS患兒僅2-10mg/kg劑量在60-200mg/kg，相應(yīng)容積在1.3-5ml/kg首劑200mg/kg療效優(yōu)于100mg/kg；多劑量?jī)?yōu)于單劑量PS的給藥方式氣管插管—新生兒標(biāo)準(zhǔn)給藥方法

注意事項(xiàng)：1.給藥前要確認(rèn)氣管插管位置

2.給藥時(shí)要防止氣道阻塞和嗆咳

3.給藥后要及時(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)或改為CPAP，防止血氧過高和發(fā)生氣胸霧化吸入：由于分布均勻，需要?jiǎng)┝枯^氣管內(nèi)滴入少，但霧化給藥僅10%達(dá)到肺內(nèi)。目前僅有少數(shù)RDS霧化給藥的相關(guān)報(bào)道，且效果不一。PS給藥速度Bolus（1分鐘內(nèi)）：氣管插管插入鼻導(dǎo)管于氣管分叉處快速注入Slowtransfusion(10~20分鐘）：氣管插管接頭的側(cè)孔將PS緩緩注入肺內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示PS一次性注入比數(shù)分鐘滴入在肺內(nèi)分布更好，但在臨床實(shí)驗(yàn)，預(yù)后未見明顯差異微創(chuàng)PS使用技術(shù)采用盡可能無創(chuàng)或微創(chuàng)的方式使用PS，以減少或避免氣管插管及人工通氣所致?lián)p害的技術(shù)。不采用傳統(tǒng)氣管插管（應(yīng)用更細(xì)導(dǎo)管）盡量避免人工通氣盡量不中斷CPAPCologne法Hobart法導(dǎo)管4F胃管16G靜脈套管Magill鉗輔助需要不需要插管時(shí)NCPAP繼續(xù)暫停推注PS速遞較慢（1-3min）較快（15-30s）插管前用藥阿托品25ug/kg無PS給藥體位沒有充分的證據(jù)顯示變換體位有利于PS在肺內(nèi)的分布PS重復(fù)使用根據(jù)病情、給氧和呼吸機(jī)應(yīng)用情況，可重復(fù)給藥重復(fù)給藥可減輕氣胸的發(fā)生率（9%vs18%）及病死率（13%vs21%）重復(fù)給藥時(shí)間在第一次給藥后6-12小時(shí)，通?？芍貜?fù)1-3次給藥次數(shù)過多，肺內(nèi)吞噬磷脂的巨噬細(xì)胞增加，甚至產(chǎn)生巨噬細(xì)胞肉芽腫PS的不良反應(yīng)

圖1.Curosurf的并發(fā)癥并發(fā)癥Curosurf（%）（200mg/kg）

N=78對(duì)照（%）N=66肺炎1721敗血癥1418支氣管肺發(fā)育不良1822顱內(nèi)出血5164動(dòng)脈導(dǎo)管未閉6048氣胸2136間質(zhì)性肺氣腫213