免疫抑制劑匯總

免疫抑制劑匯總演示文稿當(dāng)前第1頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)（優(yōu)選）免疫抑制劑匯總.當(dāng)前第2頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)目錄免疫抑制劑概述他克莫司和環(huán)孢素A糖皮質(zhì)激素嗎替麥考酚酸酯環(huán)磷酰胺來氟米特當(dāng)前第3頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)

1950

1960

197019801990

2000

X線照射抗T細(xì)胞抗體OKT3和其他單抗環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素環(huán)孢素

咪唑立賓普樂可復(fù)霉酚酸酯西羅莫司抗-CD25單克隆抗體抗-IFN單克隆抗體FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制劑發(fā)展簡(jiǎn)史當(dāng)前第4頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)移植物抗宿主病—病理生理學(xué)抗原識(shí)別T細(xì)胞活化、

增殖分化

效應(yīng)階段

當(dāng)前第5頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)當(dāng)前第6頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)免疫反應(yīng)的3條信號(hào)通路和各種免種免疫抑制劑的作用靶點(diǎn)當(dāng)前第7頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質(zhì)激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那環(huán)磷酰胺X射線抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體:TCRCD3/CD4/8CD45RB抗IL-2R細(xì)胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑抗體類藥物T細(xì)胞免疫抑制劑在T細(xì)胞分化周期中的作用位點(diǎn)IL-2是T細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，對(duì)T細(xì)胞的活化增殖是必需的。當(dāng)前第8頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)常見免疫抑制劑簡(jiǎn)要分類

非生物制劑1.免疫親合素結(jié)合類

a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細(xì)胞毒藥物:CTXb)淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮質(zhì)激素類

b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)當(dāng)前第9頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)1.抗體類（針對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞）

a)多克隆抗淋巴細(xì)胞:ALG,抗胸腺球蛋白

b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD25單抗（巴利昔單抗）

d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）單抗（達(dá)珠單抗），抗CD52抗體（阿侖單抗）2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原)-4lg;毒素類:IL2toxin3.細(xì)胞因子及其受體TNF受體抗體生物制劑當(dāng)前第10頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)

親免素結(jié)合劑

（immunophilinbindingagents）當(dāng)前第11頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)概述親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：①環(huán)孢親和素—環(huán)孢素A；②FK結(jié)合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素；③微小菌素。當(dāng)前第12頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)概述環(huán)孢菌素是20世紀(jì)70年代從美國(guó)和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。當(dāng)前第13頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)作用機(jī)制*CsA結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA的主要靶點(diǎn)。*FK506結(jié)合FK506結(jié)合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）為FK506在T細(xì)胞上的主要靶點(diǎn)。*在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通過

抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子基因表達(dá)，Ca2+依賴的T細(xì)胞活化亦可被抑制。Cn是T細(xì)胞信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子。當(dāng)前第14頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)CsA與親環(huán)素、FK506與FKBP結(jié)合形成復(fù)合物，在鈣調(diào)素、鈣調(diào)蛋白的作用下，抑制活化T細(xì)胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能進(jìn)入細(xì)胞核，影響IL-2轉(zhuǎn)錄，減少IL-2產(chǎn)生。作用機(jī)制當(dāng)前第15頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)1.特異性地抑制輔助T淋巴細(xì)胞活性，但不抑制抑制性T淋巴細(xì)胞的活性，并促進(jìn)其增殖；2.抑制B淋巴細(xì)胞的活性，減少抗體生成；3.選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制單核巨噬細(xì)胞分泌IL-1。作用機(jī)制當(dāng)前第16頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-β的產(chǎn)生,FK506抑制TGF-β的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具備擬激素效應(yīng)，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其作用,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。當(dāng)前第17頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)吸收脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，飲食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加CNI的吸收。用藥1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。

代謝均由肝臟代謝（細(xì)胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄，僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。肝功能不全者需調(diào)整劑量。當(dāng)前第18頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)細(xì)胞色素P4503A強(qiáng)抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平）。鈣通道阻滯劑會(huì)增加血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。當(dāng)前第19頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)毒副作用*腎毒性：最常見的副作用，約有2-6％的患者因此中斷治療；*神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；*高血壓：10％的患者出現(xiàn)高血壓；*高脂血癥、高鉀血癥；*牙齦增生、多毛和痤瘡；——環(huán)孢素A*疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；*感染:增加細(xì)菌/真菌/病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是巨細(xì)胞病毒；*腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)前第20頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動(dòng)脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化與CsA增加TGF-β表達(dá)有關(guān)。FK506對(duì)TGF-β的表達(dá)影響小，腎毒性相對(duì)小。當(dāng)前第21頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)CsA與FK506的異同

CsAFK免疫抑制作用：

抑制強(qiáng)度＋＋＋I(xiàn)L2抑制作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD4的作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)

對(duì)IL10的作用-＋＋副作用：

多毛、齒齦增生＋＋＋＋

高血壓＋＋＋＋

腎毒性＋＋＋＋高膽固醇血癥＋＋＋＋高血糖＋

＋＋神經(jīng)系統(tǒng)＋

＋＋對(duì)TGF的作用:提高TGF＋-

抑制TGF受體-＋當(dāng)前第22頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)西羅莫司西羅莫司抑制由抗原和細(xì)胞因子(白介素IL-2、IL-4和IL-15)激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，它亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)結(jié)合，生成FKBP-12免疫抑制復(fù)合物。此復(fù)合物與西羅莫司BA分子(mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶)結(jié)合并抑制其活性，從而抑制細(xì)胞周期中G1期向S期的發(fā)展。當(dāng)前第23頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)糖皮質(zhì)激素

（Glucocorticoid）當(dāng)前第24頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的問世EdwardCalvinKendall

(1886-1972)

TadeusReichstein

(1897-1996)

PhilipShowalterHench

(1896-1965）由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng)，共同獲得了1950年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1935年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應(yīng)用于臨床當(dāng)前第25頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)概念糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱當(dāng)前第26頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)結(jié)構(gòu)及藥理作用糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是具有21個(gè)碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。影響物質(zhì)代謝過程抗炎、免疫抑制等當(dāng)前第27頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)糖√抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)√抑制合成，促進(jìn)分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮√骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯對(duì)代謝的影響當(dāng)前第28頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)脂肪√促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高

√脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多

“滿月臉”、“水牛背”

水電解質(zhì)√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多對(duì)代謝的影響當(dāng)前第29頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)抑制IL2的合成，從而阻止T細(xì)胞的活化；降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。抗炎作用當(dāng)前第30頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)T細(xì)胞√引起T細(xì)胞減少

T細(xì)胞再分布至骨髓促進(jìn)未成熟和活化T細(xì)胞凋亡√抑制T細(xì)胞的抗原遞呈

抑制巨噬細(xì)胞合成IL-1

抑制MHCII類抗原的表達(dá)√抑制T細(xì)胞的活化

抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干擾素等

免疫抑制作用B細(xì)胞能抑制B細(xì)胞的增殖；大劑量時(shí)抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解；對(duì)B細(xì)胞的作用相對(duì)較弱當(dāng)前第31頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)糖皮質(zhì)激素分類按照半衰期分為長(zhǎng)效、中效、短效激素；（抗炎強(qiáng)度基本與半衰期正相關(guān)）不同糖皮質(zhì)激素免疫抑制強(qiáng)度與抗炎強(qiáng)度之間無相關(guān)性；甲潑尼龍＞地塞米松＞氫化可的松＞潑尼松＞可的松

112.210.60抗炎與免疫抑制Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro;1983;Langhoff當(dāng)前第32頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)作用機(jī)制小劑量時(shí)，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢；大劑量時(shí)，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，發(fā)揮生化效應(yīng)，起效快。當(dāng)前第33頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)①糖皮質(zhì)激素通過細(xì)胞膜，與其受體形成糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物，直接進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)（糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件）結(jié)合，繼而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，合成各種蛋白質(zhì)；②糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物通過非基因活化途徑，產(chǎn)生抗炎癥蛋白；③糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物不僅抑制靶基因的激活，同時(shí)還影響轉(zhuǎn)錄后的細(xì)胞過程，包括RNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及分泌。當(dāng)前第34頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。當(dāng)前第35頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律當(dāng)前第36頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長(zhǎng)效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長(zhǎng)效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素種類內(nèi)源性當(dāng)前第37頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)不同種類糖皮質(zhì)激素的作用特點(diǎn)當(dāng)前第38頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松當(dāng)前第39頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)用藥方法口服用藥潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對(duì)HPA軸的抑制；逐步減量，減量時(shí)可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥嚴(yán)重水腫時(shí)，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴(yán)重時(shí)，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量×3天，必要時(shí)重復(fù)1-2個(gè)療程。當(dāng)前第40頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)副作用當(dāng)前第41頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)環(huán)磷酰胺

（cyckophosphamide，CTX）當(dāng)前第42頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)概述環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價(jià)結(jié)合——烷化反應(yīng)。結(jié)構(gòu)式當(dāng)前第43頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣），1917年第一次世界大戰(zhàn)德國(guó)將芥子氣用于戰(zhàn)爭(zhēng)。1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)。1931年Adir試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。后來有人合成一系列氮芥。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細(xì)胞下降。一類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國(guó)人在運(yùn)送過程中因氮芥泄漏而誤吸，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)。氮芥開始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病。20世紀(jì)60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時(shí)代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。概述當(dāng)前第44頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)作用機(jī)制*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。*通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA；少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程；對(duì)細(xì)胞周期S期作用最明顯。*阻斷淋巴母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，阻斷T、B淋巴細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞和體液免疫。當(dāng)前第45頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。當(dāng)前第46頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)嗎替麥考酚酸酯

（mycophenolatemofetil，MMF）當(dāng)前第47頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)概述抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀(jì)80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)；1995年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于器官移植。當(dāng)前第48頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，細(xì)胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，阻斷DNA的合成，使細(xì)胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖。在淋巴細(xì)胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，表明MPA還作用于淋巴細(xì)胞增殖的后期階段。作用機(jī)制當(dāng)前第49頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)作用機(jī)制當(dāng)前第50頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)作用機(jī)制霉酚酸非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，干擾細(xì)胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成

抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖當(dāng)前第51頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)作用機(jī)制選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖；直接抑制活化的多克隆B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生；抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖；抗血管增殖作用，對(duì)血管炎病變療效較好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導(dǎo)活性T細(xì)胞凋亡。當(dāng)前第52頁\共有60頁\編于星期三\20點(diǎn)副作用胃腸道反應(yīng)最常見；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合