阿奇霉素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

第第頁(yè)阿奇霉素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展摘要大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是目前最常用的殺菌消炎一線治療藥物之一，它的作用機(jī)理是通過(guò)與細(xì)菌核糖體50s亞基特殊靶位及某種核糖體蛋白質(zhì)結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽酶作用，干擾mRNA翻譯過(guò)程，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素已應(yīng)用40余年，由于對(duì)酸不穩(wěn)定等性質(zhì)限制的它的臨床應(yīng)用。阿奇霉素是將紅霉素A9—酮基酯化后經(jīng)becklman重排，N-甲基化等一系列反應(yīng)得到的15元氮雜化合物，也是氮環(huán)內(nèi)酯類的第一個(gè)品種，這種結(jié)構(gòu)上的差異阻礙了內(nèi)部形成半酮縮醛反應(yīng)，結(jié)果證明阿奇霉素和紅霉素相比，其對(duì)酸的穩(wěn)定性大大加強(qiáng)了。阿奇霉素和其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相比，具有獨(dú)特的藥物動(dòng)力學(xué)特性：口服吸收快，對(duì)酸穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)，有較高的生物利用度，而且感染部位組織及細(xì)胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血液濃度；抗菌譜廣；不良反應(yīng)輕微，發(fā)生率低?？梢蕴岣吲R床的治療效果，改善病人的生活質(zhì)量。關(guān)鍵詞:大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、阿奇霉素、臨床應(yīng)用阿奇霉素的藥動(dòng)學(xué)阿奇霉素對(duì)胃酸穩(wěn)定，雖然口服生物利用度僅37%，單次服用0.5g后2～3h血藥峰濃度約0.4μg/ml，但組織分布好，蛋白結(jié)合率低（7%～23%），消除半減期12～14h，服藥后12～30h在前列腺、扁桃體、肺組織、胃組織、女性生殖器組織中的濃度分別達(dá)2.6μg/g、4.5μg/g、3.6μg/g、6.1μg/g和2.7～3.5μg/g.50%以上的藥物以原形由膽汁排泄，部分為去甲基的代謝產(chǎn)物。藥物在組織中滯留時(shí)間較長(zhǎng)，釋放緩慢，單劑服藥后14日，醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理仍可在尿中測(cè)得原形藥物。1周內(nèi)經(jīng)尿排泄率低于6%，腎清除率為1.67～3.156ml/s。阿奇霉素在組織中的濃度明顯高于血藥濃度的原因主要由于藥物通過(guò)中性粒細(xì)胞與吞噬細(xì)胞主動(dòng)由局部組織移至上述細(xì)胞內(nèi)。在感染部位儲(chǔ)存藥物的中性粒細(xì)胞受細(xì)菌刺激釋放藥物而起抗菌作用。阿奇霉素的藥理學(xué)阿奇霉素是將紅霉素A9－酮基脂化后經(jīng)Becklman重排，N-甲基化等一系列反應(yīng)得到的15元氮雜化合物，也是氮環(huán)內(nèi)酯類（Azalids）中的第一個(gè)品種，這種結(jié)構(gòu)上的差異阻礙了內(nèi)部形成半酮縮醛的反應(yīng)，其中酯鍵水解成中性的紅霉支糖是其重要的分解途徑，阿奇霉素中酯鍵所連接的紅霉支糖水解活化能為15.6kal.mol-1在37·C、PH2的溶液中（離子強(qiáng)度=0.02），阿奇霉素降解10%需21min，而同樣情況下，紅霉素僅需3.7s這些結(jié)果證明阿奇霉素與紅霉素相比，其對(duì)酸的穩(wěn)定性大大增強(qiáng)。阿奇霉素與紅霉素在抗菌機(jī)理上具有共同性，均通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞中核糖體50S亞基結(jié)合，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程，抑制依賴于RNA的蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到抗菌作用。但由于結(jié)構(gòu)的改變，阿奇霉素比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，能抑制多種革蘭陽(yáng)性球菌、支原體、衣原體及嗜肺軍團(tuán)菌，醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理尤其是對(duì)一些重要的革蘭明性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性，彌補(bǔ)了大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)嗜血桿菌作用差的不足。其對(duì)流感噬血桿菌的作用強(qiáng)度比紅霉素及羅紅霉素高4一8倍，對(duì)流感桿菌、卡地莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是紅霉素的2～4倍，對(duì)大腸桿菌也有一定的抗菌作用。阿奇霉素具有二堿價(jià)雙親的特性，大大增強(qiáng)了在酸中的穩(wěn)定性，改善了口服給藥的生物利用度。阿奇霉素在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)有其獨(dú)有的特點(diǎn)。Gedue等提出阿奇霉素的吞噬細(xì)胞傳遞機(jī)制，即給藥后阿奇霉素性胃潰瘍患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組口服阿奇霉素、奧美拉唑和阿莫西林，對(duì)照組口服甲硝唑、奧美拉唑、阿莫西林。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組的總有效率為83.72%，對(duì)照組為53.49%，兩組的有效性也具有明顯差異。同事，實(shí)驗(yàn)組的HP轉(zhuǎn)陰率為76.74%也高于對(duì)照組的46.51%。兩組患者均不同程度的出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，但兩組患者不良反應(yīng)的百分比沒(méi)有明顯差異。因此，阿奇霉素三聯(lián)療法具有HP根除率高、耐受性好、不良反應(yīng)少及療程短等優(yōu)點(diǎn)。4、皮膚及附屬結(jié)構(gòu)感染應(yīng)用克拉霉素治療常見的皮膚及附屬結(jié)構(gòu)感染包括膿疤病、毛囊炎、蜂窩組織炎、膿腫及傷口感染。阿奇霉素對(duì)病原菌引起的多種皮膚和軟組織感染均有效，能迅速滲透進(jìn)入炎性體液中，延長(zhǎng)藥物停留的時(shí)間。何屏等【8】對(duì)50例皮膚及軟組織感染患者給予口服國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口阿奇霉素痊愈率均為88.0%，有效率分別為96.0%和92.2%。張平【9】在探討新生兒金黃色葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征患者治療方法中，治療組20例外涂莫匹羅星，靜脈滴注阿奇霉素，對(duì)照組18例靜脈滴注青霉素或紅霉素，結(jié)果治療組治愈率明顯高于對(duì)照組。以阿奇霉素、羅紅霉素、交沙霉素、螺桿霉素及紅霉素作所分離的49株致病菌的紙片法敏試及測(cè)MIC，其敏感率以阿奇霉素最高，顯著或極顯著的高于后三者。阿奇霉素是治療皮膚軟組織感染的有效的和安全的藥物?？梢?，阿奇霉素在治療皮膚及附屬結(jié)構(gòu)感染方面是具有明顯優(yōu)勢(shì)的。5、中耳炎張石革等【10】做的研究中對(duì)114兒童中耳炎患者口服阿奇霉素，10mg/(kg.d)，連續(xù)3d；另外120例口服頭孢克洛13.3mg/d，3次/d，連續(xù)10d。結(jié)果臨床有效率分別為98.0%和97.0%。慢性分泌性中耳炎好發(fā)于兒童期，是兒童聽力下降的常見原因，可導(dǎo)致患兒言語(yǔ)發(fā)育遲緩，如處置不當(dāng)可發(fā)展成粘連性中耳炎，嚴(yán)重影響而用智力及言語(yǔ)發(fā)育。付濤等【11】將35例患兒分為阿奇霉素組（18例）和對(duì)照組（17例），阿奇霉素組同時(shí)口服阿奇霉素10mg/kg，開始3天每天1次，以后每周2次，療程為8周；對(duì)照組口服阿莫西林，25mg/kg，3次/日，療程為兩周。8周后對(duì)比觀察兩組的治療結(jié)果。結(jié)果顯示：阿奇霉素組治療有效率為80.64%，顯著高于對(duì)照組44.83%（P＜0.01），所以選擇長(zhǎng)期口服低劑量阿奇霉素治療兒童慢性分泌性中耳炎效果更好。6、口腔感染阿奇霉素對(duì)厭氧菌有較好的體外抗菌活性，可用于治療口腔厭氧菌感染。慢性牙周炎聯(lián)合和預(yù)防治療，葡萄糖酸鹽阿奇霉素0.5qd*3d，最后用藥6.5d后仍可在正常和病態(tài)牙齦組織中檢測(cè)到有效的血藥濃度。7、其它阿奇霉素聯(lián)合干擾素治愈弓形體病，因其能進(jìn)入纖維細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，可達(dá)所有組織，能進(jìn)入包囊，殺死弓形體滋養(yǎng)體和包囊，是目前治療形體病最為有效的藥物。Biswas的研究顯示阿奇霉素可單獨(dú)或聯(lián)合用于氯喹敏感或耐藥的惡性瘧原蟲的治療【12】。體外研究表明阿奇霉素與利福平和用治療沙眼衣原體感染比單用阿奇霉素或者利福平耐藥性低、效果跟好。國(guó)外報(bào)道，比較了阿奇霉素和紅霉素治療鼻竇炎的效果，結(jié)果阿奇霉素的效果達(dá)90.6%，紅霉素為66.%。結(jié)論作為大環(huán)內(nèi)酯類的經(jīng)典藥物，阿奇霉素已被列入今后的暢銷藥物。隨著在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)其耐藥性也明顯增加。細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥機(jī)制主要為靶位改變，及核糖體50s亞基單位的改變所致。另外某些細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶破壞大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)，也導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥；近年來(lái)，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)外排系統(tǒng)在細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥性機(jī)制中起了重要作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通常只適用于年輕、中度感染，或急性、嚴(yán)重性感染，在使用頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷內(nèi)類抗生素等后的替代療法。隨著科學(xué)理論的發(fā)展和研究的深入，阿奇霉素的研究也將進(jìn)一步深化，他的發(fā)展前景也會(huì)跟好。參考文獻(xiàn)華志紅、宋治軍、王偉。阿奇霉素序貫治療法治療肺炎支原體肺炎，實(shí)用兒科臨床雜志，2012,27（4）:286-287鄧青松、何洲、龍金海等。小兒支原體肺炎的抗生素選擇和臨床分析。河北醫(yī)藥，2004,26（10）:791-792沈維。阿奇霉素與紅霉素治療衣原體尿路感染55例。廣東醫(yī)學(xué)雜志，2003,24（3）:320VogtAW,ZollaRA.LongQTsyndromeawwo-ciatedwithoralerythronycinusedinpreoperativebowelpreparattion.AnesthAnalg,1997,85:1011鄭義和。國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口阿奇霉素治療非淋病性尿道炎的療效比較。中國(guó)新藥雜志，2000,6（3）:198胡伏蓮、楊桂彬。消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制及其治療的現(xiàn)代概念[J]。新醫(yī)學(xué)，2001,32（9）:563-564萬(wàn)經(jīng)緯、毛利青、羅海平。阿奇霉素三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃潰瘍的臨床分析。藥物與臨床，2011,49（12）：41-42何屏、胡文芝、楊惠芳等國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口阿奇霉素隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)[J]。中國(guó)抗生素雜志，1998,23（1）：36張平。莫匹羅星與阿奇霉素聯(lián)合治療新生兒金黃色葡萄球菌燙傷綜合征治療觀察[J]。兒科藥學(xué)雜志，2004,10（1）:51-52張石革、馬國(guó)輝。第二代大環(huán)內(n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