磺胺多辛工藝

（二）藥學(xué)研究資料8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料磺胺多辛（SDM’）是一種新型長效磺胺藥?；瘜W(xué)名為4-磺胺-5,6-二甲氧嘧啶，商品名Sulfamethoxine,Sulfadoxine,Sulforthomidine,Fanasil。國內(nèi)于1967年開始試制，1969年應(yīng)用于臨床，定名為周效磺胺。SDM’口服后，到達(dá)血高峰濃度時間為4小時，口服1克后游離磺胺血濃度可達(dá)7.0-8.2毫克％，口服1.5克，可達(dá)8.8-9.5毫克％，血漿中濃度比全血中濃度高50%，這表示與血漿有大量結(jié)合，排泄極為緩慢，服藥后第4天血中游離磺胺濃度仍達(dá)5.0-8.0毫克％。SDM’的游離型在腎小管中再吸收91-98%，其乙酰化物的再吸收約88%。半衰期為182-228小時（即7.6-9.5日），平均為203小時（即8.4日），故有周效磺胺之稱。磺胺多辛對葡萄球菌、肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、產(chǎn)其桿菌、產(chǎn)堿桿菌、沙門氏菌屬等均有抑菌作用，最小抑菌濃度16-32微克/毫升。對一般細(xì)菌的抑菌作用比其它磺胺藥為弱，對大腸桿菌、副大腸桿菌、金葡菌盒痢疾桿菌，當(dāng)藥物濃度在12.5微克/毫升始有50%菌株被抑制。國外報(bào)告SDM’對瘧疾、麻風(fēng)、結(jié)核也有效。不主張加用TMP。結(jié)構(gòu)式如下：och3一、工藝流程:周效磺胺的合成路線有：（一） 法：1967年上海醫(yī)藥工業(yè)研究院與上海制藥二廠協(xié)作，根據(jù)我國具體情況，以甲氧乙酸甲酯與草酸二乙酯經(jīng)克氏反應(yīng)、脫羰、環(huán)合、氯化、縮合、甲氧化得到磺胺多辛（哈爾濱制藥廠和太原制藥廠又做了改進(jìn)：以甲氧基丙二酸甲乙酯直接與甲酰胺在甲醇鈉存在下環(huán)合）（二） 法:丙二酸二乙酯與甲酰胺環(huán)合,經(jīng)漠化、氯化得5-漠-4,6-二氯嘧啶，后進(jìn)行縮合、甲氧基化和水解、中和.（三） 法：甲氧乙酸甲酯漠化、氤化、環(huán)合得2-巰基-4-氨基-5-甲氧基-6-羥基嘧啶，之后脫硫、氯化、甲氧基化得關(guān)鍵中間體4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶，最后與ASC縮合、水解、酸析.（四） 法:4-磺胺-6-甲氧基嘧啶（一長效磺胺藥）漠化、甲氧基化、水解、酸析.我們采用了（一）法.（一）法步驟雖然比較多，但是所用原料均較易獲得，各步工藝亦較成熟，設(shè)備要求不高，易于進(jìn)行生產(chǎn)，我公司于七三年已完成小試和中

試.（二）法各步工藝亦較成熟，但原料中耗用漠素以及甲氧基化一步需在10公斤壓力下進(jìn)行，并且收率較低（約30%-40%）,操作不便，為其缺點(diǎn).（三）法起始原料與（一）法相同，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道氤化一步收率只32%，氧化一步只43.8%,在未做顯著改進(jìn)前，本法在工業(yè)生產(chǎn)上應(yīng)用意義不大.（四）法自4-磺胺-6-甲氧基嘧啶開始,步驟簡單，但甲氧化一步須加壓至10大氣壓，設(shè)備要求較高.克氏反應(yīng)、脫羰甲氧基乙酸甲酯甲氧基丙二酸甲乙酯（克氏物）甲氧基乙酸甲酯環(huán)合、中和5-甲氧基-4,6-環(huán)合、中和5-甲氧基-4,6-二羥嘧啶（環(huán)合物）氯化5-甲氧基-4，6二氯嘧啶（二氯物）縮合4-磺胺-5-甲氧基-6-嘧啶（磺胺氯）醚化、酸析 磺胺鄰二甲氧基嘧啶、化學(xué)反應(yīng)式:

COCCH3[娜就]w1【脫剿CH5CCH2COCCH3 *CH30TH >COOCH3CF30—CHCOOC2H5TOOSHCH3OIJa,CH5CHSO；Nch3oN固折COOCH3CF30—CHCOOC2H5TOOSHCH3OIJa,CH5CHSO；Nch3oN固折1 事[[I]⑵[3][4][5][6][7][8][9][10][II][12][13][14]三、起始原料及其它試劑甲醇鈉(27-28%)甲氧基乙酸甲酯草酸二乙酯三氯乙烯鹽酸甲酰胺三氯氧磷二甲苯胺碳酸氫鈉二甲基甲酰胺甲醇碘化鉀活性碳乙酸四、操作步驟:、克氏反應(yīng)、消除將27%-28%的甲醇鈉184g克投入反應(yīng)瓶中，將甲醇蒸干，然后將甲氧乙酸甲酯83g克和草酸二乙酯142g的混合液投入，溫度自然上升，控制45-55°C反應(yīng)4小時，冷至20-25C反應(yīng)16小時，之后控制在40C以下。加三氯乙烯200ml,加鹽酸調(diào)節(jié)至pH=2,靜置，分取三氯乙烯層，水層用三氯乙烯7X50抽提，合并三氯乙烯抽提液，回收三氯乙烯后，在180-210C/360mmHg脫羰4小時，減壓蒸餾得克氏物123.5g,90-130C/750mmHg或110-140C/710-740mmHg.收率88%.、環(huán)合、中和將甲醇鈉193g加熱至62-63C,攪拌下加入甲酰胺37.5g,滴入克氏物58.7g,約1.5小時加完,溫度略有上升.至溫度不再自動上升后，漫漫加熱，約1.5-2小時內(nèi)升溫至回流,5小時后，蒸去甲醇，加水，加鹽酸調(diào)節(jié)至pH=1.5-2,過濾.濾餅干燥得環(huán)合物36.5g.收率77%.、氯化將三氯乙烯250ml、環(huán)合物32.5g與三氯氧磷125g依次加入干燥的反應(yīng)瓶，緩緩滴加二甲苯胺30g,在86-88C回流3小時.將反應(yīng)液滴入水中，靜置分層，分取三氯乙烯層，水層用三氯乙烯提取，合并三氯乙烯提取液，加碳酸氫鈉中和，回收三氯乙烯，冷卻結(jié)晶,干燥得氯化物35g.收率85.5%.、縮合將磺胺鈉67.5g與氯化物27g于40-50C加入DMF125g中，升溫至90°,反應(yīng)3小時.減壓20-60啞Hg回收DMF至干，加沸水溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH7-8,過濾.濾液用5%鹽酸調(diào)節(jié)至pH3.8-4.1,過濾，濾餅干燥得磺胺氯(4-磺胺-5-甲氧基-6-氯嘧啶)35g.收率73.8%.、醚化、精制將甲醇納50g、甲醇120ml、磺胺氯31g、碘化鉀2.4g依次加入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)4小時，蒸出甲醇，加水蒸出含水甲醇.用稀醋酸調(diào)節(jié)至pH10-11,加活性碳脫色1小時，過濾，濾液用醋酸調(diào)節(jié)至pH5.1-5.4,過濾，濾餅洗滌、干燥得磺胺多辛粗品，50%乙醇重結(jié)晶兩次得精品25g.收率81.7%.總收率34.9%(以甲氧基乙酸甲酯計(jì)).五、工藝過程中可能帶入到終產(chǎn)品中的雜質(zhì)：、4-磺胺-5-甲氧基-6-氯-嘧啶、4-磺胺-5,6-二甲氧基嘧啶鈉

、甲醇鈉用50%乙醇重結(jié)晶，通過薄層板監(jiān)測，可將雜質(zhì)控制在0.5%以下.六、中試放大、克氏反應(yīng)、消除投料配比:甲氧基乙酸甲酯草酸二乙酯甲醇鈉>95%>97%8.3Kg三氯乙烯操作:甲氧基乙酸甲酯草酸二乙酯甲醇鈉>95%>97%8.3Kg三氯乙烯操作:27%-28%工業(yè)14.2Kg18.4Kg36.8Kg將27%-28%的甲醇鈉抽入烘干的50升反應(yīng)斧中，回收甲醇至干(后階段減壓盡量蒸干)，然后將甲氧乙酸甲酯和草酸二乙酯的混合液投入，溫度自然上升，控制45-55°C反應(yīng)4小時，冷至20-25°C反應(yīng)16小時，之后控制在40°C以下。加三氯乙烯，加鹽酸調(diào)節(jié)至pH=2,靜置，分取三氯乙烯層，水層用三氯乙烯7X10升抽提，合并三氯乙烯抽提液，回收三氯乙烯后，在180-210C/360mmHg脫羰4小時,減壓蒸餾得克氏物，90-130C/750mmHg或110-140C/710-740mmHg.約得11.93公斤.收率85.0%.、環(huán)合、中和投料配比：10.0kg33.0Kg10.0kg33.0Kg6.4Kg甲醇鈉甲酰胺操作:將甲醇鈉加熱至62-63C,攪拌下加入甲酰胺，滴入克氏物，約1.5小時加完,溫度略有上升.至溫度不再自動上升后，漫漫加熱，約1.5-2小時內(nèi)升溫至回流,5小時后，蒸去甲醇，加水,加鹽酸調(diào)節(jié)至pH=1.5-2,過濾.濾餅用蒸汽烘箱烘干得環(huán)合物6.0Kg.收率74.3%.、氯化投料配比：5-甲氧基-4,6-二羥嘧啶 5.9Kg三氯氧磷 25.0Kg二甲苯胺 6.0Kg三氯乙烯 35-50Kg操作:于烘干的100升氯化罐中抽入三氯乙烯、三氯氧磷,并于冷卻下抽入二甲苯胺，之后控制35-45C下一小勺一小勺地慢慢加入雙羥嘧啶，約3-4小時加完，之后慢慢升溫，維持95-100C(氣溫)回流反應(yīng)4小時.冷至50C放入預(yù)先準(zhǔn)備好碎

冰并頭套通冰鹽水的冰解斧中，維持反映液中有少量碎冰的情況下攪拌1小時,靜置分層，分取三氯乙烯層，水層用三氯乙烯提取，合并三氯乙烯提取液，加碳酸氫鈉中和，回收三氯乙烯，冷卻結(jié)晶,干燥得氯化物6.4Kg.收率86.1%.（4）、縮合投料配比：雙氯嘧啶 mp>50°C 6.4Kg磺胺鈉 工業(yè) 16.0Kg二甲基甲酰胺 工業(yè) 29.0Kg水 32.0Kg鹽酸 5% 適量操作:將磺胺鈉與氯化物于40-50C加入DMF中，升溫至90°,反應(yīng)3小時.減壓20-60啞Hg回收DMF至干，加沸水溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH7-8,過濾.濾液用5%鹽酸調(diào)節(jié)至PH3.8-4.1,過濾，濾餅干燥得磺胺氯（4-磺胺-5-甲氧基-6-氯嘧啶）8.2Kg.收率72.9%.（5）、醚化、精制投料配比：8.2Kg13.0Kg31.1Kg8.2Kg13.0Kg31.1Kg0.62Kg甲醇鈉甲醇碘化鉀操作;將甲醇納、甲醇、磺胺氯、碘化鉀依次加入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)4小時,蒸出甲醇，加水蒸出含水甲醇.用稀醋酸調(diào)節(jié)至PH10-11,加活性碳脫色1小時，過濾，濾液用醋酸調(diào)節(jié)至PH5.1-5.4,過濾，濾餅洗滌、干燥得磺胺多辛粗品,50%乙醇重結(jié)晶兩次得精品6.5Kg,收率80.3%.總收率31.8%（以甲氧基乙酸甲酯計(jì)）.七、 三廢處理我廠建有配套的精細(xì)化工生產(chǎn)設(shè)備、完善的三廢處理系統(tǒng)。氯化反應(yīng)用到的三氯氧磷產(chǎn)生的廢水，經(jīng)廠廢水處理站的生化處理，就能達(dá)到排放標(biāo)準(zhǔn);用到的二甲苯胺經(jīng)過堿化回收后運(yùn)至危險(xiǎn)廢物焚燒廠焚燒。八、 中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（主要原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見附件）.附件:甲氧基乙酸甲酯

ch3och2cooch3C4H8O3 160.1【性狀】本品為液體。沸點(diǎn)應(yīng)為128.0?130.0°C。密度應(yīng)為1.045?1.055。甲氧基丙二酸甲乙酯COOCHq30H3C—Ccooc2h5C7HUO5 132.1【性狀】本品為液體。沸點(diǎn)148?151C。密度1.057?1.066。5-甲氧基-4,6-二羥嘧啶h3coh3coC5H6N2O3 142-1本品含C5H6N2O3不得少于45.0%?！拘誀睢勘酒窞榈S色粉末?！竞俊咳”酒?.3g，精密稱定，加冰醋酸25ml，水浴加熱使溶解，照電位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至終點(diǎn)，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于14.21mg的C5H6N2O3。5■甲氧基-46■二氯嘧啶ClclC5H4Cl2N2O I79.。本品含C5H4Cl2N2O不得少于45.0%?！拘誀睢勘酒窞楣腆w?！竞俊咳”酒?.3g，精密稱定，加冰醋酸25ml，水浴加熱使溶解，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（O.lmol/L）滴定至終點(diǎn)，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于17.90mg的C5H4Cl2N2O。4-磺胺-5-甲氧基-6氯-嘧啶/ .、 H3CO<ClH2NY 'IS"'、 /C11H11ClN4O3S 250.7本品含C11H11ClN4O3S不得少于95.0%?！拘誀睢勘酒窞樽攸S色固體?！竞俊烤芊Q取本品約0.6g,加氫氧化鈉試液（5-100）30ml,與鋅粉1.0g,加熱回流30分鐘，放）令，冷凝管用少量水洗滌，濾過，燒瓶與濾器用水洗滌3次，每次15m