高等制藥工程PPT

顆粒、膠囊、片劑和口服劑

固體制劑固體制劑固體劑型可分為顆粒、膠囊、片劑、口服劑和吸入產(chǎn)品等。固體制劑的共性：（1）物理、化學(xué)穩(wěn)定性比液體制劑好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；（2）制備過程前處理的單元操作經(jīng)歷相同；（3）藥物在體內(nèi)溶解后才能透過生理膜，被吸收。研究藥物的性質(zhì)包括感官特性、純度、粒子大小、形狀、表面積、溶解度、解散、吸收影響參數(shù)(離解常數(shù)、分配系數(shù))、水晶屬性和多態(tài)性、穩(wěn)定(化學(xué)和物理)、兼容性(與輔料和潛在包裝材料)其他等物理化學(xué)性質(zhì)包括：密度,吸濕性,流動(dòng)性,壓縮,潤(rùn)濕性。固體劑型的制備工藝流程圖藥物粉碎過篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑顆粒劑顆粒劑（Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。顆粒劑是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。

顆粒劑的特點(diǎn)（1）飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較少；（2）服用方便，可根據(jù)需要制成色、香、味具全的顆粒劑；（3）可對(duì)顆粒劑進(jìn)行包衣，使顆粒劑具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但必須保證包衣的均勻性；（4）多種顆?；旌蠒r(shí)易發(fā)生離析現(xiàn)象，從而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。顆粒劑的制備顆粒劑的制備工藝與片劑的制備工藝相似，但不需壓片，而是將制得的顆粒直接裝入袋中。①制軟材②制濕顆粒（流化制粒）③濕顆粒的干燥④整粒與分級(jí)⑤質(zhì)量檢查與分劑量膠囊劑分類：硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊膠囊劑優(yōu)點(diǎn)

病人服藥順應(yīng)性好、生物利用度高、彌補(bǔ)其他固體劑型的不足、提高藥物的穩(wěn)定性、處方和生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、可使藥物具有不同釋藥特性。膠囊劑缺點(diǎn)藥物水溶液和稀醇溶液不能制備膠囊；風(fēng)化藥物和吸濕性藥物使膠囊軟化和干燥變脆。膠囊劑

空心硬膠囊以明膠為原材料生產(chǎn)出來(lái)的。出廠時(shí)的含水量13%-16%之間。在相對(duì)濕度35%-65%、溫度15-25℃，可保質(zhì)9個(gè)月。最理想貯存條件：相對(duì)濕度50%，溫度21℃。1.空心硬膠囊的制備硬膠囊劑的生產(chǎn)過程

硬膠囊標(biāo)準(zhǔn)共分為８?jìng)€(gè)型號(hào)000、00、0、1、2、3、4、5號(hào)，號(hào)數(shù)越大，容積越小.硬膠囊劑的生產(chǎn)過程原輔料混合烘干灌裝內(nèi)包拋光外包成品待檢30萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)制粒外清粉碎篩粉一步制?？偦煺Ｖ修D(zhuǎn)貯料稱配中轉(zhuǎn)制漿內(nèi)包材存放空心膠囊外清2.硬膠囊的生產(chǎn)工藝流程硬膠囊充填機(jī)分類

全自動(dòng)膠囊充填機(jī)按其工作臺(tái)運(yùn)動(dòng)形式分為間歇運(yùn)轉(zhuǎn)式和連續(xù)回轉(zhuǎn)式。硬膠囊生產(chǎn)工藝設(shè)備ZJT-40全自動(dòng)膠囊充填機(jī)外形圖1.機(jī)架2.膠囊回轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)3.膠囊送進(jìn)機(jī)構(gòu)4.粉劑攪拌機(jī)構(gòu)5.粉劑充填機(jī)構(gòu)6.真空泵系統(tǒng)7.傳動(dòng)裝置8.電氣控制系統(tǒng)9.廢膠囊剔出機(jī)構(gòu)10.合囊機(jī)構(gòu)11.成品膠囊排出機(jī)構(gòu)12.清潔吸塵機(jī)構(gòu)13.小顆粒充填機(jī)構(gòu)片劑片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭?，其外觀既有圓形的，也有異形的（如橢圓型、三角形、菱形等）。一、概述（一）片劑的特點(diǎn)劑量準(zhǔn)確，含量均勻，以片數(shù)作為劑量單位；化學(xué)穩(wěn)定性較好，因?yàn)轶w積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時(shí)通過包衣加以保護(hù)；攜帶、運(yùn)輸、服用均較方便；生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，產(chǎn)量大，成本及售價(jià)較低；可以制成不同類型的各種片劑，以滿足臨床的不同需要。片劑的優(yōu)點(diǎn)：幼兒及昏迷病人不易吞服；壓片時(shí)加入的輔料，有時(shí)影響藥物的溶出和生物利用度；如含有揮發(fā)成分，久貯含量有所下降。（一）片劑的特點(diǎn)片劑的缺點(diǎn)：(1)普遍壓制片（Compressedtablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的未包衣的常釋片劑。（二）片劑的分類根據(jù)給藥途徑分為口服用片劑、口腔用片劑、皮下給藥片劑、外用片劑等：口服用片劑(2)包衣片(coatedtablets)包衣片指壓制片(常稱片心)外面包有衣膜的片劑。如牛黃解毒片、銀黃片、鹽酸黃連素片、呋喃妥因片等?？诜闷瑒┡蒡v片是含有泡騰崩解劑的片劑。含有碳酸氫鈉與枸櫞酸等有機(jī)酸，遇水時(shí)二者反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳?xì)怏w，從而使片劑迅速崩解。非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的病人。(3)泡騰片（Effervescenttablets）是在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等，適用于小兒服用，對(duì)于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收?？诜闷瑒?4)咀嚼片（Chewabletablets）系遇水可迅速崩解并均勻分散的片劑（21℃±1℃下水中3min即可崩解分散，并通過180μm孔徑的篩網(wǎng)）加水中分散后飲用，也可咀嚼或含服。如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片?？诜闷瑒?5)分散片(dispersibletablets)能夠延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間或控制藥物釋放速度的片劑。具有血藥濃度平穩(wěn)、服藥次數(shù)少、治療作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。口服用片劑(6)緩釋片（Sustainedreleasetablets）或控釋片（Controlledreleasetablets）輔料（excipientsoradjuvants）系指片劑中除藥物以外的所有附加物料的總稱，亦稱賦形劑。

二、片劑的常用輔料填充作用粘合作用吸附作用崩解作用潤(rùn)滑作用作用（一）稀釋劑稀釋劑（Diluents）的主要作用是用來(lái)增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑（Fil1ers）。常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無(wú)機(jī)鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時(shí)，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無(wú)法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。

（二）濕潤(rùn)劑與粘合劑濕潤(rùn)劑(moisteningagent)系指本身無(wú)粘性，但能誘發(fā)待制粒物料的粘性，從而達(dá)到制粒、壓片的目的。粘合劑(adhesives)系指使無(wú)粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。

選用濕潤(rùn)劑和粘合劑一定要合適，粘度要適當(dāng)，不但能使藥物制成顆粒，壓成片劑；還要使片劑外觀光滑、崩解度合格才行。崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的輔料。除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。崩解時(shí)限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容，快速崩解對(duì)于難溶性藥物的片劑更具實(shí)際意義。（三）崩解劑（disintegrants）崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產(chǎn)生的結(jié)合力，使藥物易于吸收，并達(dá)到有效的生物利用度。潤(rùn)滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤(rùn)滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；②抗粘劑（Antiadherent）是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③（狹義）潤(rùn)滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤(rùn)滑劑。因此，一種理想的潤(rùn)滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤(rùn)滑三種作用。（四）潤(rùn)滑劑（lubricants）整粒與混合整粒的目的：是使干燥過程中結(jié)塊、粘連的顆粒分散開，以得到大小均勻的顆粒。整粒一般采用過篩的方法。整粒后，向顆粒中加入潤(rùn)滑劑和外加的崩解劑，進(jìn)行“總混”。處方中有揮發(fā)油類物質(zhì)或處方主藥的劑量很小或?qū)?、熱很不穩(wěn)定，則可將藥物溶解于乙醇后噴灑在干燥顆粒中，密封貯放數(shù)小時(shí)后室溫干燥。滅菌一、引言二、熱消毒三、輻射四、環(huán)氧乙烷五、無(wú)菌過濾引言需要滅菌的制劑：直接注入機(jī)體或與粘膜、創(chuàng)面接觸的藥劑無(wú)菌（Sterility）：是指物體或任一給定的介質(zhì)中，沒有任何活的微生物存在或無(wú)論用任何方法都鑒定不出活的微生物來(lái)滅菌（Sterilization）：應(yīng)用物理或化學(xué)等方法把物體上或介質(zhì)中所有的微生物及其芽胞全部殺死，即獲得無(wú)菌狀態(tài)的總過程消毒（Disinfection）：用物理或化學(xué)等方法殺滅物體上或介質(zhì)中的病原微生物（除了芽胞）滅菌法可分為三大類：物理滅菌、化學(xué)滅菌、無(wú)菌操作法。（1）干熱空氣滅菌：用干熱空氣使微生物細(xì)胞發(fā)生氧化、體內(nèi)蛋白質(zhì)變性達(dá)到殺滅雜菌的目的。對(duì)培養(yǎng)器具（試管、培養(yǎng)皿等）或移液管等進(jìn)行滅菌，通常采用干熱滅菌箱。（2）濕熱滅菌

利用飽和蒸汽滅菌的方法。濕法滅菌常用于大量培養(yǎng)基、設(shè)備、管路及閥門的滅菌。

（3）過濾除菌：用過濾的方法阻留微生物達(dá)到除菌。對(duì)空氣進(jìn)行除菌，用過濾器。

（4）電磁波、射線滅菌：產(chǎn)生的高能粒子進(jìn)行滅菌，紫外線最常用，穿透能力低，只能用于表面滅菌。在發(fā)酵生產(chǎn)中，紫外線主要用于無(wú)菌室、培養(yǎng)間等空間的滅菌。通常采用紫外燈進(jìn)行滅菌。輻射滅菌法輻射滅菌是應(yīng)用射線滅菌的方法，目前應(yīng)用的有穿透力較強(qiáng)的γ射線和穿透力較弱的β射線其優(yōu)點(diǎn)在于：①價(jià)格便宜，節(jié)約能源；②可在常溫下進(jìn)行，不破壞被輻射的揮發(fā)性成分，適合熱敏材料的消毒、滅菌，這也是輻射滅菌的最大特點(diǎn)；③穿透力強(qiáng)，在包裝條件下也可以滅菌；④速度快，操作簡(jiǎn)便，便于連續(xù)作業(yè)(一)射線種類γ射線是由鈷-60或銫-137發(fā)出的電磁波，不帶電荷即穿透力很強(qiáng)的光子，適用于較厚樣品的滅菌，可用于密封安瓿和和整瓶藥物的滅菌，還可以穿透包裝進(jìn)行滅菌β射線是由電子加速器產(chǎn)生的高速電子流，帶負(fù)電荷，穿透力較弱，通常僅用于非常薄和密度低的物質(zhì)的滅菌，在物質(zhì)的比重為1，不計(jì)容器壁的比重和厚度時(shí)，它平均只能穿透層后約2cm的物質(zhì)，比γ射線的滅菌效果差(二)輻射滅菌的機(jī)制⑴直接電離作用射線可使微生物體內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸等有機(jī)大分子化合物的分子直接發(fā)生電離，產(chǎn)生破壞正常代謝的自由基。⑵直接激發(fā)作用射線除了能促使分子電離以外，也能激發(fā)各種復(fù)雜的生物大分子，使其結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一系列化學(xué)變化，繼而擾亂正常的代謝過程。紫外線滅菌法紫外線由汞蒸汽燈產(chǎn)生，波長(zhǎng)為200～300nm，其中波長(zhǎng)在253.7nm的紫外線殺菌作用最強(qiáng)，是近紫外線（300～400nm）的數(shù)千倍至數(shù)萬(wàn)倍紫外線殺滅細(xì)菌的機(jī)制是，經(jīng)紫外線照射后，細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸的胸腺嘧啶成為二聚體而失去活性根據(jù)紫外線的特性，目前紫外線殺菌應(yīng)用于：空氣滅菌、水中滅菌及固體表面直接照射滅菌化學(xué)滅菌法環(huán)氧乙烷在室溫下無(wú)色，沸點(diǎn)10.8℃，沸點(diǎn)以下為無(wú)色透明液體；在水中溶解度很大，1ml水中可溶195ml；有較強(qiáng)的擴(kuò)散和穿透力，作用快；對(duì)細(xì)菌芽胞、真菌、病毒等各種微生物均有殺滅作用，屬于廣譜殺菌劑環(huán)氧乙烷屬烷化劑，細(xì)菌蛋白質(zhì)分子、酶、核酸中的氨基、羥基、羧基與環(huán)氧乙烷相結(jié)合，對(duì)菌體細(xì)胞的代謝產(chǎn)生不可逆的破壞

應(yīng)用范圍可用于對(duì)熱敏感的固體藥物、塑料容器、注射器、皮革制品、手術(shù)器械等滅菌機(jī)制環(huán)氧乙烷滅菌的注意事項(xiàng)

環(huán)氧乙烷具可燃性，當(dāng)與空氣混合后空氣含量達(dá)3.0％（V/V）時(shí)即可爆炸。故應(yīng)用時(shí)需用惰性氣體二氧化碳或鹵代烴稀釋環(huán)氧乙烷對(duì)塑料、橡膠、紙板等穿透力強(qiáng)，親和力強(qiáng)，故滅菌完畢后需通潔凈空氣12～24h驅(qū)除殘余氣體。影響環(huán)氧乙烷滅菌效果的因素環(huán)氧乙烷的濃度大，滅菌所需的時(shí)間短。如濃度為850～900mg/L（45℃），滅菌時(shí)間為3h；濃度為450mg/L，滅菌時(shí)間為5～6h滅菌溫度如果低于最佳溫度50～55℃，則滅菌效果差相對(duì)濕度30％～60％為宜，50％最佳，小于20％大于80％則滅菌效果減弱，RH在25％以下對(duì)芽胞不起作用滅菌器內(nèi)壓力較大則滅菌效果較好各種微生物對(duì)環(huán)氧乙烷的敏感性不同，最敏感的是酵母菌、真菌，最差的是芽胞常用的消毒劑

酚類：對(duì)細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞質(zhì)膜有損害作用，使菌體內(nèi)成分漏出，蛋白質(zhì)變性，也可抑制某些酶系統(tǒng)。苯酚常用0.5～3％，甲苯酚常用2～5％醇類：能使菌體蛋白質(zhì)變性。常用70％～90％的乙醇醛類：甲醛烷基化合物：常用環(huán)氧乙烷二、過濾滅菌法過濾滅菌法是使藥液通過無(wú)菌的濾器除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。(一)過濾滅菌法的特點(diǎn)適于不耐熱藥物的溶液，可以減少藥液中的熱原但不能破壞熱原加壓過濾用的較多室溫下易揮發(fā)、易氧化的藥物宜用加壓過濾法過濾滅菌法應(yīng)配合無(wú)菌操作技術(shù)進(jìn)行(二)過濾滅菌常用的濾器與濾材⑴硅藻土濾柱由硅藻土及有機(jī)粘合劑等物混合，在1200℃高溫下燒制而成。濾孔為3～4μm的細(xì)號(hào)濾柱可濾除溶液中的顆粒雜質(zhì)和一部分細(xì)菌⑵白陶土濾器由白陶土及細(xì)砂混合，經(jīng)高溫?zé)Y(jié)而成，為瓷制品，孔徑1.3μm以下的可濾除細(xì)菌⑶垂熔玻璃濾器硬質(zhì)中性玻