免疫性血小板減少性紫癜

免疫性血小板減少性紫癜第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)是獲得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五發(fā)病率:~

3例

/（100,000人*年）罹患率:~20例

/（100,000人*年）121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合計(jì)年齡(歲）年平均發(fā)病率

(/十萬人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均發(fā)病率(n

=

1145)第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五出血事件計(jì)數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險(xiǎn)（按年齡分組）年齡(歲）年齡(歲）第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五國際背景——國際工作組專家共識(shí)Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五

2009年4月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)血栓與止血學(xué)組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識(shí)會(huì)”在山東省威海市舉行，國內(nèi)30多位專家進(jìn)行了討論，初步達(dá)成了國內(nèi)ITP診治專家共識(shí)。國內(nèi)背景第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP國內(nèi)專家共識(shí)成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志

2009;30(9):647-648第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五

2010年11月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)血栓與止血學(xué)組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識(shí)會(huì)”在云南省騰沖縣舉行，國內(nèi)40多位專家進(jìn)行了討論，對(duì)國內(nèi)ITP診治專家共識(shí)進(jìn)行了修訂。國內(nèi)背景第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP國內(nèi)專家共識(shí)修訂版中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志

2011;32(3):218-219成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國專家共識(shí)（修訂版）第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的命名特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查

ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測(cè)：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測(cè)、HIV、HCVITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP：指確診后3?～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的分型第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五重癥ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者：①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn)；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的分型第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五脾切除藥物治療

硫唑嘌呤環(huán)孢素A達(dá)那唑抗CD20單克隆抗體（美羅華）TPO及其受體激動(dòng)劑:

雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；長(zhǎng)春堿類

ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——成人ITP的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白（IVIg）一線治療：二線治療：第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔7天。第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發(fā)病機(jī)制對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常

（OlssonB2005）無能T細(xì)胞

（AnergizedTcells）對(duì)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五活動(dòng)期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (HouM2006)2細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞OlssonB,2003第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五3巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板生成減少

ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙

(WangL&YangL2010)第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范圍

（TPO合成相對(duì)不足）

自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生成Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙3巨核細(xì)胞血小板生成減少/成熟障礙

第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié)血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少巨核細(xì)胞成熟障礙第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP治療促進(jìn)血小板生成：

-rh-TPO

（特比澳）

-AMG531

（雷米斯?。?/p>

-Eltrombopag

（艾曲泊帕）抑制血小板破壞：-Steroids

（甾體類激素）-Splenectomy

（切脾）-IVIg

（免疫球蛋白）-Rituximab

（美羅華）第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五抗CD20單克隆抗體Rituximab

（美羅華）的作用機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆1、補(bǔ)體激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferativeeffect）5、Fc受體多態(tài)性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五美羅華在治療ITP中的地位：2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五美羅華在治療ITP中的地位：2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五起效慢——

中位起效時(shí)間約38天（1-56天）

治療早期出血風(fēng)險(xiǎn)大

美羅華治療ITP中的主要問題：AnnInternMed,2007,146:25-33第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五重組人血小板生成素及其受體激動(dòng)劑作用機(jī)制（rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯汀）（Eltrombopag

艾曲泊帕）第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五重組人血小板生成素治療ITP國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)以rhTPO300U/kg×14d治療慢性難治性ITP，近期有效率達(dá)85.3%，血小板計(jì)數(shù)升高較為迅速，不良反應(yīng)輕微。（中華內(nèi)科雜志，2004）第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五另一多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑，早期有效率為60.3%，顯著優(yōu)于對(duì)照組（達(dá)那唑）；停藥后以達(dá)那唑維持治療，但血小板計(jì)數(shù)逐漸回落。（止血與血栓學(xué)，2010）重組人血小板生成素治療ITP第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五停藥后反復(fù)重組人血小板生成素及其受體激動(dòng)劑

治療ITP臨床特點(diǎn)：起效快，有效率高停藥后反復(fù)第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五應(yīng)用特比澳維持治療方案我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者，劑量為300U/kgqd，連續(xù)14天。有效患者rhTPO劑量調(diào)整至150U/kg維持治療，具體為第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五病例共享（天）（血小板計(jì)數(shù)*109/L）第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五rhTPO治療ITP有效率高，起效快，能在短時(shí)間內(nèi)使血小板計(jì)數(shù)上升至安全水平，并有效控制出血癥狀我們嘗試對(duì)rhTPO治療有效的ITP患者給予小劑量rhTPO維持治療，可維持血小板計(jì)數(shù)在安全水平，防范出血風(fēng)險(xiǎn)rhTPO用于ITP患者長(zhǎng)期維持治療值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步探索討論第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五2010年ASH年會(huì)上有歐美學(xué)者發(fā)表了關(guān)于兩種TPO受體激動(dòng)劑用于ITP患者長(zhǎng)期維持治療的研究報(bào)告。Romiplastin（雷米斯汀）Eltrombopag（艾曲泊帕）應(yīng)用重組人血小板生成素及其受體激動(dòng)劑治療ITP——維持治療第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五Kuter等長(zhǎng)期隨訪觀察292例應(yīng)用Romiplastin維持治療的ITP患者，中位用藥時(shí)間為78周。94.5%患者血小板計(jì)數(shù)可達(dá)到50×109/L以上，其中超過一半患者在90%以上的隨訪時(shí)間中血小板計(jì)數(shù)能維持在50×109/L以上。聯(lián)合應(yīng)用其它ITP基礎(chǔ)治療的37例患者中有30例能夠停用或減量應(yīng)用基礎(chǔ)治療。長(zhǎng)期維持治療（ASH2010，Abstract#68）第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五Saleh等則應(yīng)用Eltrombopag治療299例ITP患者，中位用藥時(shí)間達(dá)100周，總有效率為87%（PLT＞50×109/L），是否切脾、是否應(yīng)用基礎(chǔ)治療以及基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)對(duì)有效率無影響。中位血小板數(shù)在用藥后第2周達(dá)到50×109/L并持續(xù)至164周。出血癥狀發(fā)生率由治療前的56%分別降至第52周的16%和第104周的20%（ASH2010，Abstract#67）長(zhǎng)期維持治療第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五開放性、非隨機(jī)化、非安慰劑的、多中心開始日期：2009年6月至今治療激素?zé)o效/依賴ITP的臨床研究CD20單抗重組人血小板生成素第五十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五治療方案美羅華：375mg/m2，每周給藥一次，分別于第1天，8天，15天，22天應(yīng)用（共4劑）。特比澳：300U/Kg/d，ih，14天

若PC>50×109/L，停用TPO。美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP第五十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五臨床資料14例均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)；PLT≤30×109/L；有明顯出血表現(xiàn)。男6例，女8例。中位年齡49歲（19-61歲）。病程1~180月，既往激素治療無效，或激素有效但療效不能維持，1例切脾術(shù)后。無活動(dòng)性乙肝。第五十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五一般臨床資料病例性別年齡病程（月）既往治療出血表現(xiàn)1M4712潑尼松、IVIG、達(dá)那唑、長(zhǎng)春新堿鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑2M5324潑尼松、達(dá)那唑皮膚出血點(diǎn)3F55180潑尼松、達(dá)那唑鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑4F4496潑尼松、脾切除術(shù)牙齦出血、皮膚瘀斑5F3536大劑量地塞米松、IVIG、長(zhǎng)春新堿鼻出血、口唇血皰、皮膚瘀斑6M4984潑尼松、達(dá)那唑、長(zhǎng)春新堿皮膚瘀斑7F3312大劑量甲基潑尼松龍、大劑量地塞米松、IVIG皮膚出血點(diǎn)8M1936大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、達(dá)那唑、硫唑嘌呤鼻出血、皮膚瘀斑、黑便9F4012潑尼松、大劑量地塞米松皮膚瘀斑10F611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑11M5612潑尼松、達(dá)納唑皮膚瘀斑12F496潑尼松、IVIG、長(zhǎng)春新堿鼻出血、皮膚瘀斑13F582大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、大劑量地塞米松口腔血皰、皮膚瘀斑14M611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑

注：潑尼松治療均指標(biāo)準(zhǔn)劑量（1mg?kg-1）；大劑量地塞米松：40mg,qd,×4d；IVIG：400mg?kg-1?d-1,×5d。第五十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五

美羅華聯(lián)合特比澳

治療ITP的療效（1）.

病例血小板計(jì)數(shù)（×109?L-1）

療效

療效持續(xù)時(shí)間(月)治療前

3天1周2周3周4周8周12周16周20周24周至今126225320354flu3110IVIg

5165595191R1123434263778110085556177100R12.5327285110812356767565665955R13413106461861731230390320330379333324CR1358121512121114(切脾）126959790148CR退出1162159969095106112132128120130110CR187612273768424339311273235211107CR9第五十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五

美羅華聯(lián)合特比澳

治療ITP的療效（2）.病例血小板計(jì)數(shù)（×109?L-1）

療效

療效持續(xù)時(shí)間(月)治療前

3天