第四章數(shù)據(jù)庫相似性搜索

第四章數(shù)據(jù)庫相似性搜索王紅巖序言

序列兩兩比對的一個主要應(yīng)用就是在數(shù)據(jù)庫中基于相似性檢索生物序列。這個過程包括提交查詢序列和對查詢序列與數(shù)據(jù)庫中的每一序列進行兩兩比對。所以數(shù)據(jù)庫相似性搜索就是一個大規(guī)模的序列兩兩比對。這種類型的搜索是一種最有效的用來推導(dǎo)新測定序列功能的方法。然而，第三章講述的動態(tài)規(guī)劃算法速度太慢因此大多數(shù)時候是不實用的。為了提高序列比較的計算速度需要特殊的搜索方法。這章將要介紹數(shù)據(jù)庫搜索方法的理論和應(yīng)用。數(shù)據(jù)庫搜索的獨特要求

對序列數(shù)據(jù)庫進行搜索的算法有獨特的要求。第一個標準是敏感性，它是指找到盡可能多的相似序列的能力。它是用正確識別屬于同一家族的序列范圍來度量的。這些正確識別的序列在數(shù)據(jù)庫搜索中被認為是“真陽性“。第二個標準是選擇性，也叫特異性，它是指排除不正確序列的能力。這些不正確的序列是在數(shù)據(jù)庫搜索中被錯誤識別的無關(guān)序列，它們被稱為”假陽性“。第三個標準就是速度，它是指從數(shù)據(jù)庫搜索中得到結(jié)果所用的時間，這依賴于數(shù)據(jù)庫的大小，有時速度可能是最重要的因素。理想上，人們總是希望在數(shù)據(jù)庫搜索中得到最大的敏感性，特異性和速度。然而，同時滿足這三個要求在實際中是非常困難的。通常是提高了敏感性就降低了特異性。而降低特異性又可能會使結(jié)果包含許多假陽性。同樣的，提高速度經(jīng)常會付出敏感性和特異性下降的代價。我們經(jīng)常需要在這三個標準之間作出折衷。數(shù)據(jù)庫搜索的獨特要求

在數(shù)據(jù)庫搜索和許多其它生物信息學領(lǐng)域中有兩種基本類型的算法。一種是窮舉法，它用一種嚴格的算法通過考察所有的數(shù)學組合來找一個特定問題的最佳的或者精確的解。動態(tài)規(guī)劃算法是窮舉法的一個例子，它在計算上是非常精確的。另一種是啟發(fā)式方法，它是一種利用拇指規(guī)則（經(jīng)驗法則）來尋找經(jīng)驗上的或是近似最優(yōu)結(jié)果的計算策略。本質(zhì)上，這種類型的算法是一種根據(jù)一些標準縮小搜索空間的快捷方法。然而，這種快捷方法并不保證找到最佳或是最精確的結(jié)果。經(jīng)常用它是因為要在不顯著犧牲計算結(jié)果的正確性情況下和可以接受的時間內(nèi)獲得結(jié)果。啟發(fā)式數(shù)據(jù)庫搜索

用動態(tài)規(guī)劃算法，比如Smith-Waterman算法，搜索一個大型數(shù)據(jù)庫盡管是精確可靠的，但是速度太慢以至于在計算機資源有限的時候是不切實際的。十年前做的一個估計顯示，用當時的常規(guī)計算機系統(tǒng)以一個包含100個殘基的查詢序列搜索一個包含300000個殘基的數(shù)據(jù)庫需要2-3小時。因此搜索速度成為一個重要的問題。為了提高比較速度必須使用啟發(fā)式方法。啟發(fā)式算法之所以表現(xiàn)出更快的搜索速度是因為它只考察那些用動態(tài)規(guī)劃算法計算過的有可能匹配的序列。啟發(fā)式數(shù)據(jù)庫搜索

目前，主要有兩種用于數(shù)據(jù)庫搜索的算法：BLAST和FASTA。這些算法不保證能找到最理想的比對和真正同源的序列，但是比動態(tài)規(guī)劃算法快50-100倍。提高速度是通過適度地犧牲搜索的敏感性和特異性實現(xiàn)的，而這種犧牲很容易被分子生物學工作者接受。兩種算法都能通過識別相似序列片段來合理地預(yù)測序列的相似性。

啟發(fā)式數(shù)據(jù)庫搜索

BLAST和FASTA都是用基于單詞的啟發(fā)式方法來進行快速序列兩兩比對的算法。這是序列兩兩比對的第三種方法。它是通過尋找兩條序列中顯著的或是近似顯著的相似連續(xù)字母來實現(xiàn)的。這些短的字符串叫做單詞，它類似于點陣法中用到的窗口。一個基本的假設(shè)是兩條相關(guān)序列中至少包含一個共同單詞。在識別出匹配的單詞后，用一個比較長的算法來從單詞開始擴展相似區(qū)域。一但找到高得分的序列相似區(qū)域，就把這些高得分區(qū)域連接起來以得到一個全序列比對?；揪植勘葘λ阉鞴ぞ撸˙LAST）

BLAST程序是NCBI的StephenAltschul于1990年發(fā)明的，它目前已經(jīng)成為最流行的序列分析程序之一。BLAST使用啟式方發(fā)法比對查詢序列和數(shù)據(jù)庫中的所有序列。它的目標是找到相關(guān)序列間的高得分無空位片段。高于給定閾值的這種片段的存在說明序列相似不是隨機的，它能幫助人們從數(shù)據(jù)庫中不相關(guān)的序列中辨別相關(guān)的序列。BLAST通過下面的過程來完成序列比對。第一步是根據(jù)查詢序列建立一個單詞列表。一般地，每一個單詞對于蛋白質(zhì)序列來說包含3個殘基，對于DNA序列來說包含11個殘基。這個列表包含從查詢序列中提取的所有可能單詞。這個步驟也叫搜索種子。第二步是搜索出現(xiàn)這些單詞的數(shù)據(jù)庫中的序列。這步是識別包含匹配單詞的數(shù)據(jù)庫序列?；揪植勘葘λ阉鞴ぞ撸˙LAST）

第三步是用一個給定的得分矩陣給匹配的單詞打分。如果一個單詞的得分高于某個閾值就認為它是匹配的。第四步是通過用同樣的得分矩陣給比對打分來從兩個方向擴展單詞。擴展一直繼續(xù)直到比對得分由于失配降低到一個閾值之下為止（蛋白質(zhì)序列的下降閾值是22而DNA序列是20）。得到的結(jié)果是叫做高得分片段對（HSP）的無空位連續(xù)片段對。在BLAST的原始版本中，最高得分的高得分片段對就作為最后的結(jié)果了。它們也叫做最大得分對。在最近的BLAST的改進的程序中可以進行有空位比對。在有空位的BLAST中，用動態(tài)規(guī)劃算法從兩個方向擴展選擇的最高得分片段以引進空位。如果得分高于某個閾值擴展就繼續(xù)；否則就終止。然而，總的得分允許臨時低于閾值最后再達到閾值之上。在得到最后比對結(jié)果之前需要對末端區(qū)域進行修整?；揪植勘葘λ阉鞴ぞ撸˙LAST）變形

BLAST是一個包含BLASTN，BLASTP，BLASTX，TBLASTN和TBLASTX的程序族。BLASTN用一個核酸序列查詢核酸數(shù)據(jù)庫。BLASTP用一個蛋白質(zhì)序列作為查詢序列來查詢蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫。BLASTX用核酸序列作為查詢序列，它把查詢序列按照六種閱讀框翻譯成蛋白質(zhì)序列然后查詢蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫。TBLASTN用蛋白質(zhì)序列作為查詢序列查詢核酸序列數(shù)據(jù)庫，查詢時把數(shù)據(jù)庫中的核酸序列按照六種閱讀框翻譯成蛋白質(zhì)序列。TBLASTX用核酸序列作為查詢序列去查詢核酸序列數(shù)據(jù)庫，查詢時查詢序列和數(shù)據(jù)庫中序列都被按照六種閱讀框翻譯成蛋白質(zhì)序列。

基本局部比對搜索工具（BLAST）變形

如果要在新測定的基因組序列中搜索編碼蛋白質(zhì)的序列就要用到TBLASTN，它會把數(shù)據(jù)庫中的核酸序列按六種閱讀框翻譯成蛋白質(zhì)序列。它可以幫助人們識別出還沒有注釋的編碼蛋白質(zhì)的基因。如果查詢序列是DNA序列，那么可以用TBLASTX進行蛋白質(zhì)水平的比較。然而兩個程序都是非常精細的所以搜索過程可能很慢?；揪植勘葘λ阉鞴ぞ撸˙LAST）變形

BLASTweb服務(wù)器（/BLAST/）已經(jīng)被設(shè)計出來了，它能簡化選擇程序的任務(wù)。程序是基于查詢序列的類型（蛋白質(zhì)序列，DNA序列還被翻譯的DNA序列）組織的。除此之外，特殊用途的程序被單獨編組。例如，bl2seq，免疫球蛋白BLAST和VecSceen，一個去除序列的載體污染的程序。被設(shè)計用來搜索基因組數(shù)據(jù)庫的程序也被單獨列出來?；揪植勘葘λ阉鞴ぞ撸˙LAST）統(tǒng)計顯著性

BLAST的輸出結(jié)果提供一系列按統(tǒng)計顯著性分級的匹配序列。顯著性分數(shù)幫助人們從不相關(guān)的序列中識別出有進化關(guān)系的序列。一般說來，只有分數(shù)高于某個閾值的相似序列才被顯示出來。這里的統(tǒng)計度量與單個序列兩兩比對稍微不同；數(shù)據(jù)庫越大存在的不相關(guān)序列比對就越多。這就需要一個新的參數(shù)來計算進行序列比對的總次數(shù)，這個次數(shù)是同數(shù)據(jù)庫的規(guī)模成正比的。在BLAST搜索中這個統(tǒng)計量就是E值（期望值），這個值反映了從數(shù)據(jù)庫中搜索出的比對結(jié)果是隨機得到的可能性?；揪植勘葘λ阉鞴ぞ撸˙LAST）統(tǒng)計顯著性

E值同用來評估單序列兩兩比對的P值相關(guān)。BLAST比較查詢序列和數(shù)據(jù)庫中的所有序列，所以E值是用下面的公式得到的：E=m*n*P其中m是數(shù)據(jù)庫中總的殘基數(shù)，n查詢序列的殘基數(shù)，而P是指一個高得分片段對是由隨機得到的可能性?；揪植勘葘λ阉鞴ぞ撸˙LAST）統(tǒng)計顯著性

例如，用一個含有100個殘基的序列去查詢一個共包含1012個的殘基的數(shù)據(jù)庫，對于數(shù)據(jù)庫中每一個匹配序列的無空位高得分片段對的P值都是1×10-20。那么E值就是這三個值的乘積，其結(jié)果表示為100×1012×10-20，等于10-6。在BLAST的輸出結(jié)果中它被表示成le-6。它表示這個數(shù)據(jù)庫中序列的匹配是隨機發(fā)生的可能性是10-6。

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