沙格列汀的作用機制

沙格列汀的作用機制目前一頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點腸促胰島激素簡史1902-首次觀察到藏到對胰島分泌的影響1,21932-首次確定腸促胰島素31964-證實倉促胰島素效應1,4,51966-首次描述DPP-461973-GIP被確定為一種人類長促胰島素11986-證實了長促胰島素在2型糖尿病患者中的作用71995-DPP-4被確定為一種滅活GIP和GLP-1的酶9,101987-GLP-1被確定為一種人類長促胰島素CreutzfeldtW.RegulPept.2005;128:87-91.BaylissWMetal.JPhystol.1902;28:325-353.LaBarreJ.BullAcadR.MedBelg.1932;120:620-634.McIntyreNetal.Lancet.1964;41:20-21.ElrickHetal.JClinEndocr.1964;24:1076-1082.Hopsu-HavuVK,GlennerGG.Histochemle.1966;7(3):197-201.NauckMetal.Diabetologia.1986;29:46-52.KreymannBetal.Lancet.1987;2:1300-1304.KiefferTJetal.Endocrinology.1995;136;3385-3596.DeaconCFetal.JClinEndocrinolMetab.1995;80:952-957.目前二頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點靜脈血漿葡萄糖(mmol/L)時間(分鐘)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0時間(分鐘)016012018002口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******平均值±SE;n=6;*P0.05;01-02=葡萄糖輸注時間腸促胰素效應的發(fā)現(xiàn)與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖增強了-細胞反應NauckJ.ClinEndocrinolMetab.1986;63:492-8.檢測8名健康對照受試者口服葡萄糖（50g）和靜脈注射葡萄糖的反應與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此證實了腸促胰素效應016012018002腸促胰素效應目前三頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點Naucketal.Diabetologia.19862型糖尿病患者腸促胰島素效應減弱口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖Time(min)Insulin(mU/l)806040200180601200Time(min)Insulin(mU/l)806040200180601200腸促胰島素效應非糖尿病組(n=8)2型糖尿病組(n=14)目前四頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點RoleofIncretinSysteminGlucoseHomeostasisNormoglycaemia-GlucoseuptakebyperipheraltissueAdaptedfromDruckerDJ.CellMetab.2006;3:153-65.ˉHepaticglucoseproductionGlucose-dependent-insulin(GLP-1&GIP)Glucose-dependentˉglucagon(GLP-1)

Pancreas-cells-cellsReleaseofactiveincretinsGLP-1&GIPDPP-4inactivatesGLP-1&GIPGItractIngestionoffood目前五頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點GLP-1和GIP是兩類主要的腸促胰素GLP-1（胰高糖素樣肽-1）GIP（葡萄糖依賴的促胰島

素釋放多肽）主要合成部位L細胞(回腸和結腸)K細胞(十二指腸和空腸)

2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物攝入是否延緩胃排空是否促進β細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.目前六頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點TheIncretinEffectisReduced

inType2DiabetesAdaptedfromNauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.Oralglucose(50g)IVglucose(variable)Responsestoanoralglucoseloadof50gandintravenousglucoseinfusionweremeasuredin14type2diabeticpatientsand8healthycontrolsubjects.Responsestoglucoseloadintype2diabeticsandhealthysubjectsControlsubjects(N=8)Type2diabeticpatients(N=14)Oralglucose(50g)IVglucose(variable)Venousplasmaglucose(mmol/l)Time(min)Time(min)010151201800160051015512018001600202Venousimmunoreactiveinsulin(mU/l)(nmol/l)02040608002040608000**********Venousplasmaglucose(mmol/l)*P≤0.05totherespectivevalueaftertheoralloadTime(min)Time(min)120180601201806002020101(nmol/l)Venousimmunoreactiveinsulin(mU/l)目前七頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點IncretinhormonechangesInpatientswithtype2diabetes,levelsofGLP-1releasedinresponsetoglucosearereducedandGIPactivityisdecreased目前八頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點ContinuousInfusionofGLP-1DecreasesFastingGlucoseaswellasHbA1cAdaptedfromZanderM,etal.Lancet.2002;359(9309):824-30.Comparedtosaline,patientstreatedwithGLP-1showedfastingand8-hourmeanplasmaglucosethatwasdecreasedby4.3mmol/land5.5mmol/l(P<0.0001),andHbA1cthatwasdecreasedby1.3%(P=0.003)Patientsassignedsaline(N=9)PatientsassignedGLP-1(N=10)Glucoseconcentrationinplasma(mmol/L)008246082462520151050252015105Week0Week1Week6Time(hr)Time(hr)Glucoseconcentrationinplasma(mmol/L)目前九頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點ExogenousGlucose–DependentInsulinotropicPolypeptide

WorsensPostprandialHyperglycaemiainType2DiabetesAdaptedfromChiaCW,etal.Diabetes.2009;58(6):1342-9.GIPgivenatsupraphysiologicallevelsstillhasanearly,

short-livedinsulinotropiceffectintype2diabetesTime(min)GIPPlacebo455256528018038080-20Insulin(mg/mL)Glucose(mg/dL)45525656040200Time(min)19011015023028018038080-201401902406040200Whencomparedwithplacebo,exogenousGIPinfusionnotonlydidnotlowerpostprandialglucosebutfurtherworsenedhyperglycaemiaduringlatepostprandialperiod(120–360min)inpatientswithtype2diabetes(N=22)ChangesininsulinChangesinglucose********P<0.05vsplacebo目前十頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點在2型糖尿病的治療中，

針對GLP-1的藥物更有價值腸促胰島素的效應在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小-GIP抵抗GIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損開發(fā)提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床意義Nauck.MAetal.JClinInvest1993,91:301-307目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點SitesofActionofGLP-1BrainGlucoseproductionNeuroprotectionAppetiteLiverStomachGastricemptyingGItractInsulinbiosynthesis-cellproliferation-cellapoptosisInsulinsecretionGlucagonsecretionMuscleHeartCardioprotectionCardiacoutputInsulin

sensitivityAdaptedfromDruckerDJ.CellMetab.2006;3:153-65.Pancreas目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點GLP-1在人體的作用促進飽腹感，降低食欲α細胞:

餐后胰高血糖素分泌肝臟:

胰高血糖素減少肝糖輸出

胃:

有助于調節(jié)胃排空β細胞:

促進血糖依賴性

胰島素分泌進食后，小腸開始分泌GLP-1Adaptedfrom:FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-20.HolstJJ.TEM.2005;10:229-35.LovshinJA,DruckerDJ.NatRevEndocrinol.2009;5:262-9.β細胞

工作負荷β細胞

反應目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)進食后由腸道L細胞分泌

GLP-1在進食后數(shù)分鐘內(nèi)開始分泌，對食物中脂類和碳水化合物的反應最為明顯KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876-913

DruckerDJ.CurrPharmDes.2001;7:1399-412.

DruckerDJ.MolEndocrinol.2003;17:161-71.在人體和動物體內(nèi)在動物體內(nèi)和體外研究中促進葡萄糖刺激的胰島素分泌抑制胰高血糖素的釋放延緩胃排空減少食物的攝入量

增強胰島素基因的轉錄可能通過以下途徑增加β細胞數(shù)量

-刺激新生β細胞的形成

-抑制細胞凋亡GLP-1通過其受體（GLP-1R）發(fā)揮作用GLP-1R在胰島β細胞上表達，受刺激后，可激活cAMP，以及蛋白激酶A依賴性或非依賴性的作用目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點Glucose-DependentEffectsofGLP-12型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰劑*******GLP-1葡萄糖(mg/dL)安慰劑GLP*******GLP-1安慰劑-30060120180240胰島素(pmol/L)20100****GLP-1安慰劑-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)時間(分鐘)平均值(SE);*P<0.05GLP-1以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點T2DM中胰島α細胞對葡萄糖的敏感性降低AGRarg=2-5分鐘對精氨酸的平均急性胰高糖素反應；PG50=對AGRarg的抑制達最大值的一半時所需的血糖水平T2DM=2型糖尿病;*健康者平均年齡18–29歲

NGT*(n=8) T2DM(n=8)180-150-120-90-60-30-0 100 200 300 400 500 600 700 AGRarg(pg/mL)血糖水平(mg/dL)PG50WardWK,etal.JClinInvest.1984;74:1318–1328.DunningB,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點

糖尿病前期胰高糖素異常JJHolst,Diabetologia(2009)52:1714–1723BoAhren,EuropeanJournalofEndocrinology(1997)137127–131糖尿病前期狀態(tài)的病理生理學目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點胰高血糖素受體敲除小鼠血糖水平降低GR-/-GR+/+RWGellingetal.PNAS100:1438-1443,2003血糖

(隨意飼養(yǎng))血糖時間(天)目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點T2DM是胰島素分泌不足

和胰高糖素分泌增加致高血糖

MüllerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109–115碳水化合物膳食胰高糖素時間(分鐘)75100125150–60060120180240pg/mL胰島素050100150μU/mL0血糖100200300400mg/dL正常葡萄糖耐量2型糖尿病正常葡萄糖耐量2型糖尿病正常葡萄糖耐量2型糖尿病目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點GLP-1降低1型糖尿病患者的

胰高糖素和血糖水平CreutzfeldtWO,etal.DiabetesCare.1996;19:580-6.

********GLP-1P<.001PlaceboGLP-1orPlaceboPlaceboGLP-1P<.001*******GLP-1

orPlacebo目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點GLP-1抑制胰高糖素分泌并非由胰島素介導GLP-1抑制胰島β細胞功能無殘留的1型糖尿病患者的胰高血糖素分泌在2型糖尿病中，在不足以導致可測出胰島素分泌的血糖水平下，GLP-1能抑制胰高血糖素的分泌沒有證據(jù)顯示其他非腸促胰素類降糖藥物對人胰高糖素分泌起作用JesperGromadaEndocrineReviews28(1):84–116目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點GLP-1在體內(nèi)快速降解12330GLP-1

Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活

半衰期1-2分鐘12330DPP-4提高

GLP-1作用的治療方法:模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰島素類似物)

DPP-4酶抑制劑Mentleinetal.EurJBiochem.1993;Gallwitzetal.EurJBiochem.1994目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點DPP4抑制劑作用機理食物攝入胃胃腸道腸增加和延長GLP-1對α細胞的影響:α細胞：胰腺胰島素釋放凈效應：

血糖

β細胞:增加和延長GLP-1和GIP對β細胞的作用：DPP4抑制劑胰高血糖素分泌Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006腸促胰島素目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點臨床藥效學:

穩(wěn)定狀態(tài)下，血漿中不同劑量的DPP-4活性CV181002(MADinT2DM),dataaremeans血漿DPP4活性(自基線的變化%

)目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點DPP-4抑制劑沙格列汀具有雙重作用機制DPP-4抑制劑沙格列汀BrJDiabetesVaseDis2010;10:14-20目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點b-CellStimulationbySaxagliptininPatients

withT2DStudyschema

SAXA:saxagliptin;PBO,placebo;BMI:bodymassindex;T2D:type2diabetes.n=156n=46SAXA

5mgPBOScreeningSingle-blindlead-in2weeksDouble-blind

treatment12weeksInclusionTreatmentna?veT2D18-70yearsoldHbA1c6-8%BMI￡40kg/m2FastingC-peptide

31ng/mLDiet&exerciseplaceboSubjectswereprovidedwith:Metersto

monitorglucoseBloodglucoseself-monitoringinstructionn=20n=16RandomisationAdaptedfromHenryR,etal.PosterpresentedatEASD.Sep27-Oct1,2009.Vienna,Austria.422HQ09NP101目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點入選標準2型糖尿病病人篩選訪視時，糖化血紅蛋白≥6.0%和≤8.0%空腹C-肽

濃度≥1.0ng/mL未服用藥物的患者BMI≤40kg/m2男性和女性,≥18和≤70歲.

女性必須是不在哺乳期和妊娠期研究041目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點有效性終點主要有效性終點主要有效性終點是在腸內(nèi)給糖的高糖鉗夾試驗中[靜脈-口服高糖鉗夾試驗，180-480分鐘]，胰島素分泌率曲線下面積在12周時自基線變化的百分比。如果沒有12周的測量值，將采用12周前基線后的最后一次測量值。次要有效性終點次要有效性終點是在靜脈高糖鉗夾試驗中（120-180分鐘），胰島素分泌率曲線下面積在12周時自基線變化的百分比。如果沒有12周的測量值，將采用12周前基線后的最后一次測量值。研究041目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點b-CellStimulationbySaxagliptininPatientswithT2D

MethodsSAXA:saxagliptin;PBO:placebo;IV:intravenous.*Glucoseinfusiontoachieveandmaintainhyperglycaemia=280mg/dLfrom0-480min.At480min,infusionadjustedtomaintainhyperglycaemia=450mg/dL.?Arginine5g(10%solution,50mLIVover30sec)administeredat505min.?Samplesdrawnatprotocol-specifiedintervals.SequentialIV-OralhyperglycaemicclampandargininestimulationtestPlasmaglucose(mg/dL)400100505?2004503002804805151801200-30Time(min)75goral

glucose

challengeStart

glucose

infusion*SAXA

or

PBOIVhyperglycaemicclampIV-OralhyperglycaemicclampArginine

stimulationtestSamples?GlucoseInsulinGlucagonGLP-1GIP0AdaptedfromHenryR,etal.PosterpresentedatEASD.Sep27-Oct1,2009.Vienna,Austria.T2D:type2diabetes422HQ09NP101目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點基線和12周(LOCF)時，高糖鉗夾試驗中，在空腹（0-180分鐘）

和OGTT后（180-480分鐘）狀態(tài)的胰島素分泌率Source:CV181041–Figure7.1(App.5.3.4)研究041胰島素分泌率平均值(pmol/kg*min)分鐘胰島素分泌率平均值(pmol/kg*min)分鐘10沙格列汀5mg安慰劑10目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點主要和次要有效性終點Source:CV181041–Table7.1研究041有效性終點(12周)沙格列汀5mgn=20安慰劑n=16靜脈-口服鉗夾試驗中胰島素分泌(pmol/kg)(180-480分鐘)

病例數(shù)1615

基線平均值(SE)2817.73687.012周LOCF平均值3303.13564.3校正后自基線的幾何平均值的變化%a15.9-2.2

校正后與安慰劑的差異%b18.5與安慰劑對照的P-值*0.0350*靜脈鉗夾試驗中胰島素分泌(pmol/kg)(120-180分鐘)

病例數(shù)1815

基線幾何平均值446.3593.524周LOCF幾何平均值552.1563.1

校正后自基線的幾何平均值的變化%

a22.6-4.1校正后與安慰劑的區(qū)別%b27.9

與安慰劑對照的P-值*0.0204*a估值=100*[exp(校正后自基線的自然對數(shù)平均值的變化)-1]b

估值=100*[exp(校正后沙格列汀5mg和安慰劑間自然對數(shù)平均值變化的差異)-1]*在alpha=0.05水平有意義時，比較沙格列汀5mg和安慰劑目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點b-CellStimulationbySaxagliptininPatientswithT2D

InsulinsecretionratesinthepostprandialstateSAXA5mg(n=16)PBO(n=15)30-101020Geometricmean%change

frombaseline-200-----*Valuesaregeometricmeans;?Adjusted%changefrombaseline,geometricmeanand95%CI(representedbybar)

SAXA:saxagliptin;PBO:placebo;T2D:type2diabetes;LOCF,lastobservationcarriedforward.-2.2?-12.49.315.9?4.229.0InsulinsecretionrateduringIV-Oralhyperglycaemicclamp:

adjusted%changefrombaselineatWeek12(LOCF)Insulinsecretionrate(pmol/kg)*Baseline28183687Week12(LOCF)33033564Adjusted%differencePBO(95%CI):

18.5(1.3,38.7)P=0.035AdaptedfromHenryR,etal.PosterpresentedatEASD.Sep27-Oct1,2009.Vienna,Austria.422HQ09NP101目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點b-CellStimulationbySaxagliptininPatientswithT2D

Insulinsecretionratesinthefastingstate40-101020-200-----*Valuesaregeometricmeans;?Adjusted%changefrombaseline,geometricmeanand95%CI(representedbybar)

SAXA:saxagliptin;PBO:placebo;T2D:type2diabetes;LOCF,lastobservationcarriedforward.-4.1?-17.411.222.6?7.240.4InsulinsecretionrateduringIVhyperglycaemicclamp:

adjusted%changefrombaselineatWeek12(LOCF)Insulinsecretionrate(pmol/kg)*Baseline446594Week12(LOCF)552563Adjusted%differencePBO(95%CI):

27.9(4.2,57.1)P=0.02030-SAXA5mg(n=18)PBO(n=15)Geometricmean%change

frombaselineAdaptedfromHenryR,etal.PosterpresentedatEASD.Sep27-Oct1,2009.Vienna,Austria.422HQ09NP101目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點b-CellStimulationbySaxagliptininPatientswithT2D

InsulinsecretionfollowingIVarginineInsulinsecretioninfirst5minutesfollowingIVarginineSAXA5mgPBOAcuteinsulinresponse,mU/mL(n=16)(n=14)Baseline,median(Q1,Q3)164(107,203)204(175,268)Week12,median(Q1,Q3)172(136,228)185(147,208)Changefrombaseline*,median(Q1,Q3)24.0?(-5.8,71.5)-21.7(-52.3,5.3)* LOCF:lastobservationcarriedforward.? PvaluevsPBO=0.074(Kruskal-Wallistest)SAXA:saxagliptin;PBO:placebo;IV,intravenous;T2D:type2diabetes.AdaptedfromHenryR,etal.PosterpresentedatEASD.Sep27-Oct1,2009.Vienna,Austria.InsulinsecretionfollowingIVarginine:changesfrombaselineatWeek12422HQ09NP101目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點

靜脈-口服高糖鉗夾試驗中，胰高糖素曲

線下面積12周(LOCF)時自基線的變化Source:CV181041–Section(App.5.6.3)研究041單位:pg*min/mL沙格列汀5mg

n=20安慰劑n=16統(tǒng)計學結果

病例數(shù)1714

基線平均值(SE)14279(1228.2)11177(880.2)

12周LOCF平均值(SE)11571(1112.7)12965(1272.5)

自基線變化的平均值(SE)-2708(864.9)1788(1247.5)校正后自基線的變化

平均值(SE)-2191(957.8)1161(1061.9)95%雙側檢驗的可信區(qū)間[-4153,-229][-1014,3336]與安慰劑的不同a

平均值(SE)b-3352(1473.8)95%雙側檢驗的可信區(qū)間[-6371,-333]p-值0.0308a沙格列汀5mg與安慰劑自基線變化的差異b估值=沙格列汀5mg校正后平均值變化–安慰劑校正后平均值變化目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點Henryetal.Diabetes,ObesityandMetabolism2011;13:850-858.沙格列汀單劑治療降低胰高糖素水平沙格列汀降低胰高糖素水平達15.4%胰高血糖素pg/ml75g口服葡萄糖測試沙格列汀5mg:基線沙格列汀5mg:12周目前三十六頁\總數(shù)四十頁\編于二十三點SAXA:saxagliptin;PBO:placebo;T2D:type2diabetes.b-CellStimulationbySaxagliptininPatientswithT2D

GLP-1andGIPconcentrationsduringIV-Oralhyperglycaem