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關(guān)于藥物性肝損傷最全第1頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上;AST、ALP和TBIL同時(shí)升高且其中至少有一項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上。定義第2頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月流行病學(xué)國(guó)外報(bào)道藥物性肝損傷:1、占整個(gè)藥物不良反應(yīng)的10%~15%。2、占成人肝病的10%。3、占暴發(fā)性肝衰竭的10%~25%。第3頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月病因上市應(yīng)用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性,很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導(dǎo)致肝損傷的可能。臨床上引起藥物性肝損傷常見(jiàn)的藥物有抗結(jié)核藥物、抗生素、激素及相關(guān)藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥以及中草藥。由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢(shì),占所有藥物性肝損傷的20%~30%。

第4頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機(jī)制1、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細(xì)胞蛋白質(zhì)形成新抗原,啟動(dòng)機(jī)體細(xì)胞或/和體液免疫,引起免疫介導(dǎo)肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機(jī)體對(duì)不同藥物的敏感性不同。4、長(zhǎng)期飲酒以及肝內(nèi)外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險(xiǎn)因素。第5頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月蛋白質(zhì)組學(xué)在肝損傷機(jī)制研究中的應(yīng)用分析與肝損傷有關(guān)的蛋白,尋找用于肝損傷診斷和防治的生物標(biāo)志物第6頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月目前,蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已應(yīng)用于現(xiàn)有已知的幾乎各種類(lèi)型的肝損傷機(jī)制的研究中。從查閱到的文獻(xiàn)的數(shù)量來(lái)看,目前蛋白質(zhì)組學(xué)在肝損傷本質(zhì)研究中的應(yīng)用以DILI為主,其次為CCl4肝損傷。第7頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月概述蛋白質(zhì)組學(xué)是以蛋白質(zhì)組為研究對(duì)象的新研究領(lǐng)域,主要研究細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的組成及其活動(dòng)規(guī)律,建立完整的蛋白質(zhì)文庫(kù),其學(xué)術(shù)理念和技術(shù)方法已廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)各個(gè)領(lǐng)域,如疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究,疾病生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證研究等。第8頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月蛋白質(zhì)組學(xué)在藥源性肝損傷研究中的應(yīng)用實(shí)例:VanSwelm等將對(duì)乙酰氨基酚(PAPA)以0~350mg/kgip小鼠,收集給藥24h內(nèi)尿液,采集24h時(shí)血樣.PAPA劑量達(dá)到275mg/kg及其以上時(shí),血漿丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)顯著升高(P<0.0001),肝小葉中心壞死;第9頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月進(jìn)一步基于蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)采集的尿液進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),PAPA引起了超氧化物歧化酶(SOD1)、碳酸酐酶(CA3)和鈣調(diào)蛋白(CaM)3種新型蛋白表達(dá)的顯著升高,表明尿SOD1,CA3,CaM可作為PAPA致DILI的新型生物標(biāo)志物。第10頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月實(shí)例2Wang等將小鼠灌胃給藥吡咯里西啶類(lèi)生物堿isoline,通過(guò)血清生化指標(biāo)檢測(cè)和病理切片觀察isoline的急性肝損傷,抽提肝組織蛋白做雙向凝膠電泳(2-DE)分析差異表達(dá)蛋白,進(jìn)而通過(guò)基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF-MS)技術(shù)鑒定,第11頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月差異表達(dá)蛋白,結(jié)果顯示,isoline110mg/kg引起了小鼠血清ALT,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)顯著升高和肝組織病理性損傷,表明isoline引起了DILI;利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)小鼠肝組織樣品分析后發(fā)現(xiàn)并鑒定了13個(gè)差異表達(dá)蛋白點(diǎn),并證實(shí)其中有9個(gè)蛋白參與了isoline致小鼠DILI的氧化應(yīng)激性損傷過(guò)程或肝細(xì)胞內(nèi)能量代謝過(guò)程。第12頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月研究現(xiàn)狀及策略1.廣度與深度:研究標(biāo)本多集中在血清,肝臟標(biāo)本;各種標(biāo)志物描述性展示應(yīng)一步通過(guò)對(duì)其他組織(或尿、膽汁、線(xiàn)粒體等)蛋白質(zhì)組生物標(biāo)志物的研究,拓寬蛋白質(zhì)組學(xué)在肝損傷本質(zhì)研究中應(yīng)用的廣度;在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步考察多個(gè)生物標(biāo)志物之間的相互作用如何關(guān)聯(lián),從而增強(qiáng)蛋白質(zhì)組學(xué)在肝損傷本質(zhì)研究中應(yīng)用的深度。第13頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月2.加強(qiáng)蛋白質(zhì)組學(xué)在藥物保肝本質(zhì)研究中的應(yīng)用力度目前,蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在藥物保肝本質(zhì)的研究中已有應(yīng)用,如薯蕷皂苷對(duì)CCl4大鼠肝損傷保護(hù)機(jī)制;五味子乙素保肝本質(zhì)探討等。第14頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月下階段應(yīng)加強(qiáng)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在藥物保肝本質(zhì)研究中的應(yīng)用力度??梢韵葟漠?dāng)前公認(rèn)的保肝藥物著手,探討其蛋白質(zhì)組機(jī)制;在此基礎(chǔ)上,開(kāi)展不為人熟知的保肝藥物的蛋白質(zhì)組機(jī)制,最終全面揭示保肝藥物的蛋白質(zhì)組本質(zhì),從而為保肝藥物的科學(xué)應(yīng)用提供更深入更全面的科學(xué)依據(jù)。第15頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月中毒性肝損傷免疫介導(dǎo)性肝損傷有可預(yù)見(jiàn)性不可預(yù)見(jiàn)性呈劑量依賴(lài)無(wú)明顯劑量相關(guān)性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以復(fù)制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不可以復(fù)制發(fā)生率高發(fā)生率低病程長(zhǎng)病程短第16頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月藥物性肝損傷的機(jī)制第17頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月DILI發(fā)生的一般機(jī)制1.藥物自身性質(zhì)(毒性)2.個(gè)體的易感性---根據(jù)藥物的初始損害分類(lèi),一般分為固有肝毒性和異質(zhì)肝毒,后者再分為過(guò)敏性肝毒性和非過(guò)敏肝毒性。第18頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月三步損傷模型

2009年,Russmann等提出1.初始損傷包括直接細(xì)胞應(yīng)激。直接抑制線(xiàn)粒體和(或)特定的免疫反應(yīng);2.初始損傷可導(dǎo)致線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換(mitochandrialperabilitytransition,MPT)的發(fā)生;3.MPT依賴(lài)于ATP的獲得性導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡.第19頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月1.細(xì)胞毒性的初始機(jī)制包括:直接細(xì)胞應(yīng)激,直接線(xiàn)粒體損傷和特異性免疫反應(yīng).(氧化應(yīng)激,谷胱甘肽耗竭,介導(dǎo)特異性免疫反應(yīng),等等)不同的肝毒性通常與它們損傷的初始機(jī)制的具體模式相關(guān)。一個(gè)簡(jiǎn)單的藥物可能有幾個(gè)初始的損傷機(jī)制。第20頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月這些初始的特異損傷機(jī)制作為/上游事件(upstreamevent),接下來(lái),他們會(huì)導(dǎo)致由先天免疫系統(tǒng)參與的非特異的/下游事件(downstreamevent),這樣平衡了促炎和抗炎反應(yīng),決定了進(jìn)一步惡化或者恢復(fù)的進(jìn)程.第21頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月2.直接線(xiàn)粒體抑制和死亡受體介導(dǎo)的途徑影響MPT

MPT的發(fā)生可能有兩個(gè)原因一是通過(guò)嚴(yán)重細(xì)胞應(yīng)激造成的直接途徑(內(nèi)在路徑)二是通過(guò)死亡受體放大通路間接引起的,即輕度細(xì)胞應(yīng)激和(或)特定的免疫反應(yīng)引起的(外在路徑)第22頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月在內(nèi)在路徑中,嚴(yán)重的細(xì)胞應(yīng)激激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路,溶酶體通透性增加,隨后激活Bcl一2家族中促凋亡(如Bax,Bak,Bad)和抗凋亡(如Bcl-2蛋白),然后激活MPT.第23頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月在外在路徑中,初始的輕度損傷可能被放大,輕度的應(yīng)激和(或)其他因素可以調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng),結(jié)果,敏感的肝細(xì)胞變得更容易受到TNF-α和IFN-γ的影響.像這樣的內(nèi)在途徑導(dǎo)致MPT,它起著關(guān)鍵作用,是一種常見(jiàn)的步驟,同時(shí)介導(dǎo)內(nèi)在以及外在途徑的細(xì)胞死亡第24頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月3.細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死

MPT允許大量涌入的質(zhì)子通過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜,終止線(xiàn)粒體ATP的合成.MPT導(dǎo)致的線(xiàn)粒體ATP耗竭會(huì)引起線(xiàn)粒體基質(zhì)擴(kuò)張和外膜通透性增加,以及從內(nèi)膜中釋放細(xì)胞色素C和其他促凋亡線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。第25頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月線(xiàn)粒體決定著肝細(xì)胞的生死:線(xiàn)粒體是初始直接毒性的靶點(diǎn),MPT在外在和內(nèi)在途徑中起著關(guān)鍵作用,線(xiàn)粒體提供大部分細(xì)胞的ATP供應(yīng),維持著細(xì)胞內(nèi)氧和氮自由基.線(xiàn)粒體損傷的程度,最后決定肝細(xì)胞凋亡或壞死.第26頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月三步損傷模式的優(yōu)點(diǎn)

該模型限定了DILI的主要機(jī)制,包括初始損傷的3種方式和3個(gè)連續(xù)主要步驟導(dǎo)致細(xì)胞死亡的縱軸;能夠合理解釋藥物肝損的一些現(xiàn)象(頻繁輕損爆發(fā)壞死,長(zhǎng)潛伏期肝損等)第27頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)

按用藥后發(fā)病的急緩程度分為:急性藥物性肝損傷占臨床報(bào)告病例的90%以上。病程一般在3個(gè)月以?xún)?nèi),膽汁淤積型或混合型肝損傷病程可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。慢性藥物性肝損傷

第28頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月

急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學(xué)升高的特點(diǎn)分為:1、肝細(xì)胞性損傷:ALT升高超過(guò)正常值上限2倍以上,ALP正常;或ALT/ALP升高倍數(shù)≥5。2、膽汁淤積性肝損傷:ALP升高超過(guò)正常值上限2倍以上,ALT正常;ALT/ALP升高倍數(shù)≤2。3、混合性肝損傷:ALT、同時(shí)升高,其中ALT升高必須超過(guò)正常值上限2倍,ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2~5之間。第29頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月1、肝細(xì)胞性損傷:臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類(lèi)似,常見(jiàn)于異煙肼、氟烷、撲熱息痛等。2、膽汁淤積性肝損傷:臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸,常見(jiàn)于氯丙嗪、口服避孕藥、丙酸酯紅霉素等。3、混合性肝損傷:同時(shí)有肝細(xì)胞損害和黃疸的癥狀,常見(jiàn)于磺胺類(lèi)、保泰松,抗驚厥藥等。第30頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月慢性藥物性肝損傷分為慢性藥物性肝炎、慢性淤膽、脂肪肝、肝硬化、藥物誘發(fā)血管損害性肝病和肝臟腫瘤等,各類(lèi)病變之間可能重疊。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同,可有ALT、AST、ALP、GGT升高。臨床表現(xiàn)輕者無(wú)癥狀,重者可以發(fā)生肝功能衰竭。常見(jiàn)藥物有醋酸環(huán)己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、異煙肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺類(lèi)以及口服避孕藥物等。第31頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月診斷

第32頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月我國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn):1、肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后1~4周內(nèi),少數(shù)藥物潛伏期長(zhǎng)。2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過(guò)敏現(xiàn)象。3、周?chē)褐惺人崃<?xì)胞大于6%。4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象。5、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨嗜細(xì)胞(白細(xì)胞)移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽(yáng)性。6、肝炎病毒標(biāo)志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性。7、偶然再次給藥可誘發(fā)。凡具備上述(1),加上(2)~(7)項(xiàng)條件中任2項(xiàng),可考慮診斷為藥物性肝損傷。第33頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月1997年歐洲Maria標(biāo)準(zhǔn)

Ⅰ用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系

A.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時(shí)間

4d~

8周(再用藥時(shí)4d以?xún)?nèi))3

4d以?xún)?nèi)或8周以后1

B.從停藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間

0~

7d3

8~

15d0

>16d(除胺碘酮外)-3

C.停藥至檢查正常的時(shí)間(<2倍正常值)

膽汁淤積<6個(gè)月或肝細(xì)胞損傷<2個(gè)月3

肝細(xì)胞損傷>2個(gè)月0

Ⅱ除外其他原因

病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、

阻塞性黃疸、其他(妊娠血壓低下)

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因-3

Ⅲ肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多(>6%)

4項(xiàng)以上陰性4

2~

3項(xiàng)陽(yáng)性3

1項(xiàng)陰性2

無(wú)1

Ⅳ有意或無(wú)意再用藥

出現(xiàn)癥狀3

無(wú)癥狀或未再給藥0

Ⅴ所用藥物有肝損報(bào)告

有2

無(wú)(上市5年內(nèi))0

無(wú)(上市5年以上)-3

最后判斷:>17確定,14~17可能性大,10~

13有可能,6~

9可能性小,<6除外

第34頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月臨床分析線(xiàn)索:1、是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)改變的時(shí)序特征:首次用藥出現(xiàn)在5~90天,停藥后迅速恢復(fù),再次用藥出現(xiàn)。2、是否排除肝損傷的其他病因:既往有無(wú)肝臟和膽道疾病史、嗜酒史;通過(guò)檢查除外肝炎病毒感染、膽道病變、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變,以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致肝損傷。3、肝損傷是否符合該藥已知不良反應(yīng)類(lèi)型:藥品說(shuō)明書(shū)已注明或曾經(jīng)報(bào)道是重要參考依據(jù)。第35頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月治療1、立即停用引起肝損害或可疑的藥物。2、早期清除和排泄體內(nèi)的藥物,洗胃、導(dǎo)瀉、吸附清除胃腸道殘留藥物,應(yīng)用血液透析、血液超濾促進(jìn)藥物排泄。3、臥床休息,加強(qiáng)支持、對(duì)癥治療,監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)的變化。4、可以選擇抗氧化劑、保護(hù)性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過(guò)程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑,臨床上常用的藥物還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸,也可以短期使用復(fù)方甘草甜素制劑。5、皮質(zhì)激素有減輕淤膽的作用。7、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植。第36頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月特殊解毒劑1、異煙肼引起的肝損害可以用較大劑量的維生素B6靜脈點(diǎn)滴。2、N-乙酰半胱氨酸對(duì)撲熱息痛過(guò)量患者有特殊的療效。第37頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月預(yù)防1、正確選擇和應(yīng)用各種藥物,尤其慎用已知有肝毒性的藥物。2、忌長(zhǎng)期用藥及濫用藥物,已出現(xiàn)過(guò)反應(yīng)者應(yīng)避免再次給與同樣或相似藥物。3、注意個(gè)體情況,避免促進(jìn)和誘發(fā)藥物性肝病的因素,如年齡、妊娠、飲酒、營(yíng)養(yǎng)不良和過(guò)敏體質(zhì)。4、了解患者的基礎(chǔ)疾病,用藥前對(duì)肝、腎功能進(jìn)行估計(jì),用藥期間適時(shí)監(jiān)測(cè)。5、一旦出現(xiàn)肝功能異?;螯S疸,立即中止藥物治療。第38頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月監(jiān)測(cè)無(wú)明顯肝毒性的藥物不需要監(jiān)測(cè)。有肝毒性可能的藥物需要密切監(jiān)測(cè)。肝臟血清生化指標(biāo)是重要的臨床監(jiān)測(cè)方法。ALT升高超過(guò)正常值上限2~5倍,但無(wú)臨床癥狀,2~4周監(jiān)測(cè)血清生化指標(biāo)。ALT升高超過(guò)正常值上限3倍,TBIL升高超過(guò)正常值上限2倍,ALP正常,提示肝細(xì)胞性黃疸,立即停藥。ALT升高超過(guò)正常值上限10倍,肯定為急性肝損傷,立即停藥。第39頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月急性藥物性肝損傷全國(guó)多中心回顧性病例調(diào)查

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組第40頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月方法

采用多中心回顧性病例登記調(diào)查方法,收集統(tǒng)計(jì)全國(guó)14家大型醫(yī)院2000年1月~2005年6月間成年住院病例,分析急性藥物性肝損傷臨床征象,按照國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)診斷方法,進(jìn)行急性藥物性肝損傷關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),列出可能導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物。

第41頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果第42頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月全國(guó)14家醫(yī)院年度病例報(bào)告數(shù)及其年度分布

第43頁(yè),課件共50頁(yè),創(chuàng)作于2023年2月

全國(guó)14家大型綜合性醫(yī)院2000年到2005年急性藥物性肝損傷成年住院病例1207例,其中有185例因個(gè)案調(diào)查

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