艾力伊立替康病理分享

關于艾力伊立替康病理分享第1頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月病歷資料患者白某某，女性，65歲既往有“高血壓病、2型糖尿病、胃潰瘍”病史第2頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月病歷資料2010-10：體檢時腹部超聲：肝多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移癌腸鏡：高-中分化腺癌第3頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月結直腸癌患者確診時15~25%肝轉(zhuǎn)移結直腸根治術后15~25%患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移30%Ⅳ期患者肝臟為唯一轉(zhuǎn)移部位第4頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月思考：同時性肝轉(zhuǎn)移：預示著更晚期的疾病狀態(tài)及更差的預后。（有部分學者認為：結腸癌術后半年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，也歸為同時性肝轉(zhuǎn)移。異時性肝轉(zhuǎn)移第5頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月下一步的治療計劃：手術時機？手術方式？是否需新輔助化療？化療方式？第6頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月是否手術：YESⅣ期結直腸癌患者中位生存期

不治療：5~10Month

不手術，接受輔助治療：12~18Month

手術+輔助治療：28~40Month第7頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月手術時機及手術方式同期手術？分期手術??！取決于：是否可行R0切除；足量殘肝只要能切除，轉(zhuǎn)移灶的個數(shù)與長期生存率無關第8頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月病歷資料2010-11：結腸癌根治術肝轉(zhuǎn)移灶的處理：不可切除，術后3周行肝動脈灌注栓塞術一次第9頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月是否需行新輔助化療：YES2010-12新輔助化療：XELOXq3w*3次（艾恒、卡培他濱）2011-2療效評價：PD第10頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月回顧2012年NCCN指南第11頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月病歷資料2011-3：在北京307醫(yī)院檢測KRAS基因為野生型，入組伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗，2周期后因粒細胞減少，改為單藥西妥昔單抗，共21周期。2011-12：療效評價持續(xù)PR2011-12：行肝轉(zhuǎn)移灶手術第12頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月思考：2012年NCCN、ESMO推薦：對于潛在可切除的轉(zhuǎn)移灶，應以縮小腫瘤為目標，應選擇三藥聯(lián)合。患者：因為入組選擇兩藥聯(lián)合?；颊遆ELOX新輔助化療進展后，更換為伊立替康為主的新輔助化療方案，療效為PR。第13頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月下一步的治療計劃：2012年NCCN指南術后化療：采用晚期結腸癌的效化療方案如果患者已行新輔助化療，可考慮觀察或縮短化療周期第14頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月晚期結腸癌的效化療方案

第15頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月晚期結腸癌的效化療方案第16頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月病歷資料因為患者的經(jīng)濟問題，沒有繼續(xù)應用西妥昔單抗2012-3至2012-7術后化療：伊立替康（每周1次）、卡培他濱，共10周期，期間病情穩(wěn)定，未見新發(fā)病灶。期間因出現(xiàn)粒細胞減少，多次化療時間延期及劑量調(diào)整。

第17頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月與每3周給藥方案相比，雙周劑量的給藥方式可明顯減輕CPT－11的腹瀉。療效確切，病人耐受良好。作為細胞周期特異性藥物，雙周給藥的頻率更加符合細胞周期增殖動力學的規(guī)律，對腫瘤細胞產(chǎn)生較大程度的對數(shù)殺傷。

根據(jù)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院I期臨床，推薦：艾力治療胃腸道腫瘤使用劑量為150－180mg/m2，

day1,14天為一周期，4－12周期為一療程。CPT-11－雙周治療方案更高的安全性，更好的耐受性第18頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)驗伊立替康每周、2周、3周化療方案，其中2周及3周方案更適合中國人群？伊立替康聯(lián)合卡培他濱適合中國人群？第19頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月病歷資料2012-7：肝臟MRI發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)新病灶，行局部伽馬刀治療，后繼續(xù)行伊立替康聯(lián)合卡培他濱治療2周期。后停止化療。2012-10：肝臟再次出現(xiàn)新發(fā)病灶，再次行伽馬刀治療，未繼續(xù)化療。2013-1：出現(xiàn)腹膜后及胰腺旁淋巴結轉(zhuǎn)移。第20頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月回顧2012NCCN指南第21頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月教訓肝臟為最初轉(zhuǎn)移灶，再次出現(xiàn)復發(fā)者，治療策略應更積極，應用有效化療方案繼續(xù)化療，不應觀察。密切觀察CEA的變化，如升高應考慮PET檢查。第22頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月病歷資料2013-1：再次應用伊立替康化療，因考慮到患者既往的骨髓抑制情況，應用單藥，化療1周期后，腹痛減輕。目前：患者再次就診于北京307醫(yī)院，行伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療，療效待續(xù)。第23頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月回顧診療經(jīng)過2010-10：結腸癌肝轉(zhuǎn)移，行結腸癌根治術，術后行XELOX新輔助化療（2個月）2011-2：PD后，行伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療21個周期（10個月）2011-12：PR后，行肝轉(zhuǎn)移灶手術，術后行伊立替康聯(lián)合卡培他濱化療12周期（10個月，期間行2次肝新發(fā)病灶伽馬刀治療）。2013-1：PD后，再次行伊立替康化療，癥狀再次減輕。目前總生存時間為：29個月。第24頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月了解伊立替康，如何把它的優(yōu)點發(fā)揮到最大，不良反應控制到最低?。〉?5頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制作用特點聯(lián)合用藥不良反應及處理第26頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月

獨特的作用機制

出色發(fā)揮抗腫瘤療效拓撲異構酶I可逆性誘導單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋，參與完成DNA的復制；伊立替康為拓撲異構酶I抑制劑，可特異性地與拓撲異構酶I結合伊立替康及其活性代謝物(SN-38)可與拓撲異構酶I-DNA復合物結合，從而阻止

撲異構酶I修復DNA缺口。最終導致細胞死亡第27頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月藥代動力學研究人體靜注伊立替康后，平均消除半衰期為6-12小時，活性代謝產(chǎn)物（SN-38）的消除半衰期為10-20小時。在50-350mg/m2的劑量范圍內(nèi)，伊立替康吸收面積與劑量呈線性遞增關系；并可透過血腦屏障。伊立替康與血漿蛋白的結合率為30-68%，SN-38的血漿蛋白結合率為95%。研究發(fā)現(xiàn)給藥48小時后，膽汁蓄積和經(jīng)尿排泄的藥25-50%。第28頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月作用特點（一）廣譜抗腫瘤藥。對于結直腸、胃、胰腺、肺、乳腺、卵巢宮頸、及橫紋肌肉瘤細胞等有廣譜的體內(nèi)、體外活性。廣譜、高效抗腫瘤藥物99年被歐盟批準、2000年被美國FDA批準作為晚期轉(zhuǎn)移性結直腸癌一線治療藥物2005-2007年版NCCN中,均作為一線治療藥物收入小細胞肺癌及非小細胞肺癌的治療指南近年來，在胃癌、胰腺癌、子宮頸癌,卵巢癌,乳腺癌,淋巴瘤,白血病等方面報道不斷增多第29頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月作用特點（二）以CPT－11為基礎的聯(lián)合化療方案+靶向藥物顯示出更好的臨床效益------晚期/轉(zhuǎn)移性大腸癌2007ASCO(#4000)報道:1217例患者的隨機III期研究顯示:FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗一線治療mCRC患者,能顯著提高緩解率(46.9%/38.7%,P=.005)并顯著延長中位PFS(8.9M/8M,P=.036),降低相關進展風險約15%,毒副反應可耐受CPT-11/5-FU+西妥昔單抗--2007ASCO報道:A、是進展期,既往治療過(2次以上)的mCRC的有效挽救治療方案N=72,9例PR(13%),14例SD(21%),中位PFS:4M,中位OS:28M，（#14575）B、難治耐藥老年mCRC的有效安全的治療選擇N=67,15例ORR(23%),疾控率(53%),中位TTP:4.5M,中位OS:15M（#14528）FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗對于重度治療過的晚期mCRC有顯著活性且耐受性良好(2007ASCO#14593,#14558)第30頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月CPT-11/5-FU/CF方案作為新輔助化療，治療不可切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者取得了突出的效果（ORR63.0%），化療后明顯增加了肝轉(zhuǎn)移灶大部分切除術和小部分切除術機會，中位生存期達到35.2個月，2年生存率68%，表明該方案對于預后很差的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者療效明顯

（ClaveroMCProcAmSocClinOncol,2003,22:1365a）改良的FOLFIRI方案作為新輔助化療方案，治療不可切除的肝轉(zhuǎn)移大腸癌患者的長期隨訪（30.4個月）結果顯示：該方案患者耐受性良好，中位生存期30.1個月，33%患者進行了手術，接受手術患者無病生存期為28.2個月。（ASCO2006＃3576）作用特點（二）以CPT－11為基礎的聯(lián)合化療方案在新輔助化療時顯示出更好的臨床效益---晚期/轉(zhuǎn)移性大腸癌第31頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月與5-FU/CF聯(lián)合，是晚期大腸癌治療首選，對于使用FOLFOX失敗的晚期大腸癌患者，繼續(xù)使用FOLFIRI治療仍有很好的療效。與卡培他濱聯(lián)合，是老年大腸癌患者安全的治療優(yōu)選2004年，F(xiàn)DA還批準CPT11+Avastin用于大腸癌 一線治療，CPT11+C225用于大腸癌二線治療。CPT-11與鉑類聯(lián)合，是一線治療晚期肺癌的理想方案。CPT-11與紫杉醇、鉑類聯(lián)合可用于晚期胃癌、婦科腫瘤等治療CPT-11單藥治療吉西他濱耐藥的進展期胰腺癌有令人鼓舞的抗腫瘤活性（中位TTP為4。0個月）2007＃15111

氟脲嘧啶類鉑類紫杉醇靶向藥物

……作用特點（三）獨特的作用機制，與其它類型抗腫瘤藥無交叉耐藥性，具有相加或協(xié)同細胞毒作用第32頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月幾乎沒有腎毒性、心臟毒性和耳毒性，對局部組織刺激反應??；主要不良反應為膽堿能綜合征、遲發(fā)性腹瀉和中性粒細胞減少；遲發(fā)性腹瀉與CPT-11的劑量、及時治療和病人教育。

--當劑量為80mg/m2（每周方案）時，3/4度腹瀉發(fā)生率為44%（n=97），當劑量為180mg/m2（雙周方案）時，3/4度腹瀉發(fā)生率為13.1%，（n=288）（Lancet2000;355;1041-47）最新研究表明：預防性口服碳酸氫鹽（2G/每天,連用4天），活性炭（1G，TID）、新霉素（25000IU，TID，2-5天/桿菌肽（2500IU，TID，2-5天），半夏瀉心湯等,可降低腸道內(nèi)活性代謝物SN-38的濃度，減輕CPT-11引起的細胞損害和腹瀉更可預見和易于處理的安全特征作用特點（四）第33頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月CPT-11－雙周治療方案

由醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院牽頭組織的CPT-11雙周方案聯(lián)合

5-FU/CF治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃腸道癌的Ⅰ期研究顯示：CPT-11聯(lián)合5-FU/CF化療方案,DLT為腹瀉,MTD為200mg/㎡；CPT-11聯(lián)合5-FU/CF治療ECOG評分0-1的晚期胃腸道癌,RR為50%；200mg/m2劑量組有2例患者均在第1周期化療后出現(xiàn)III腹瀉和III度WBC減少；180mg/m2劑量組無3/4度腹瀉，僅1/2度腹瀉發(fā)生。1例3度ANC下降1。更高的安全性，更好的耐受性第34頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月與每3周給藥方案相比，雙周劑量的給藥方式可明顯減輕CPT－11的腹瀉。療效確切，病人耐受良好。作為細胞周期特異性藥物，雙周給藥的頻率更加符合細胞周期增殖動力學的規(guī)律，對腫瘤細胞產(chǎn)生較大程度的對數(shù)殺傷。

根據(jù)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院I期臨床，推薦：艾力治療胃腸道腫瘤使用劑量為150－180mg/m2，

day1,14天為一周期，4－12周期為一療程。CPT-11－雙周治療方案更高的安全性，更好的耐受性第35頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月FOLFIRI方案聯(lián)合沙利度胺治療轉(zhuǎn)移性結、直腸癌的隨機臨床試驗

組長單位：醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院參加單位：復旦大學腫瘤醫(yī)院南京八一醫(yī)院西京醫(yī)院山東省腫瘤醫(yī)院

第36頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月

研究目的＊評價FOLFIRI聯(lián)合沙利度胺方案的療效和安全性觀察項目毒副反應評價客觀緩解率TTP第37頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月沙利度胺的作用機制抑制新血管的生長抑制TNF-α的合成免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用……國外文獻報道：CPT-11聯(lián)合沙利度胺可明顯降低延遲性腹瀉和惡心嘔吐!Govindarajan等，UniversityofArkansasforMedicalsciences,第38頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月伊立替康VS奧沙利鉑

----治療晚期大腸癌兩者的治療療效有差別嗎？首選哪一個藥物，對病人會有更好的治療效益？是否序貫使用過上述兩者藥物，大腸癌病人才能獲得最長的生存期？第39頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月FOLFIRIFOLFOX6隨機入組FOLFOX6FOLFIRI直至進展A組B組直至進展直至進展直至進展TournigandCetal,JClinOnc2004（---使用先后順序問題）

奧沙利鉑100mg/m2IV(n=111)+

簡化LV5FUCPT-11180mg/m2IV（n=109)+簡化

LV5FUB組伊立替康VS奧沙利鉑第40頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月5445615有效率

1線(%)

2線(%)20.621.52線治療后生存

(月)

10.914.22線治療后進展

(月)Folfox/FolfiriN=111Folfiri/FolfoxN=109伊立替康VS奧沙利鉑（---使用先后順序問題）

多中心前瞻性III期臨床試驗(V308)

研究證明：ORR、TTP的P值無差異FOLFIRI續(xù)貫FOLFOX＝FOLFOX續(xù)貫FOLFIRI第41頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月1、遲發(fā)性腹瀉：用藥24小時后發(fā)生腹瀉是本品的劑量限制性毒性反應，發(fā)生的時間與給藥方案有關，3周給藥方案、每周給藥方案分別平均為第5或第11天。如果腹瀉時間持續(xù)5-7天，常可導致患者致死性脫水和電解質(zhì)紊亂2、急性膽堿能綜合征表現(xiàn)為24小時內(nèi)出現(xiàn)流淚、出汗、唾液分泌過多、視物模糊、腹痛及腹瀉等癥狀3、惡心嘔吐(每次用藥前應預防性使用止吐藥)4、其他輕微反應：便秘、厭食、腹痛和黏膜炎不良反應第42頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月急性膽堿能綜合征治療阿托品:0.25mg皮下注射，可重復使用如果病人在前次化療有嚴重的乙酰膽堿樣癥狀，本次化療可預防性的使用阿托品不良反應及處理第