藥物化學(xué)課件1第一

藥物化學(xué)課件1第一第一頁，共41頁。3、分類：（按藥物的來源）

中藥和天然藥物尤其以植物更為主要，例如嗎啡：罌粟的漿果濃縮物即阿片中提取物紫杉醇：從紫杉樹皮中分離得到治療卵巢癌等實(shí)體瘤的。生物制品（微生物和生化藥物）例如:抗生素青霉素GHMG-COA還原酶抑制劑---洛伐他汀第二頁，共41頁?；瘜W(xué)藥品包括無機(jī)藥物、合成藥物和半合成藥物無機(jī)藥物：

氯化銨（NH4Cl）----祛痰藥碳酸氫鈉(NaCO3)----抗酸劑合成藥物：（以化工原料）用化學(xué)合成方法獲得的全合成和半合成的化學(xué)藥物。阿司匹林、氧氟沙星、磺胺藥物、卡托普利阿莫西林、地塞米松、頭孢類抗生素藥物化學(xué)研究的對(duì)象就是化學(xué)藥物，也包括從天然藥物中提取出的有效成分或單體或通過發(fā)酵方法得到的抗生素和半合成抗生素。第三頁，共41頁。4、藥物化學(xué)定義：藥物化學(xué)是一門化學(xué)學(xué)科，也涉及到生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和制藥科學(xué)。它主要研究生物活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)、確證和制備，并在分子水平上研究其代謝和作用機(jī)理，建立結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。MCisaninterdisplinaryresearchareaincorporatingsyntheticorchemistry,biochemistry,pharmacology,molecularbiologyandpharmaceuticalchemistryinthesearchforbetterdrugs.

Medicinalchemistry簡寫medchem早期也稱Pharmaceuticalchemistry簡寫pharmacochem第四頁，共41頁。5、藥物化學(xué)的任務(wù)（1）、為有效利用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供理論基礎(chǔ)。

為臨床用藥時(shí)的各個(gè)環(huán)節(jié)提供怎樣保證藥物質(zhì)量或改進(jìn)藥效的化學(xué)知識(shí)。藥物的使用青霉素G藥物的保存VC 阿司匹林

第五頁，共41頁。劑型的選擇

普魯卡因青霉素G分析檢驗(yàn)（藥物分析）第六頁，共41頁。結(jié)構(gòu)的修飾化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾---保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在官能團(tuán)上作一些修改，以改進(jìn)藥物的缺點(diǎn)。第七頁，共41頁。（2）、研究化學(xué)藥物的合成原理和路線，選擇和設(shè)計(jì)適合國情的產(chǎn)業(yè)化工藝。

為化學(xué)藥物提供生產(chǎn)路線，研究制造化學(xué)藥物的新原料，新工藝，新技術(shù)，新方法和新試劑是主要內(nèi)容。提高產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量，改進(jìn)合成的路線和工藝，降低生產(chǎn)成本是其中環(huán)節(jié)。（3）、創(chuàng)制新藥、發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步研究開發(fā)前景的先導(dǎo)化合物。新藥的研究與開發(fā)是藥物化學(xué)的主要任務(wù)。新藥的研究與開發(fā)過程可分為兩個(gè)階段：研究階段和開發(fā)階段。新藥的研究階段也稱新藥的發(fā)現(xiàn)，這一階段主要是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物，也稱新化合物實(shí)體（NCE）。新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過一系列研究與評(píng)價(jià)使其成為上市新藥。第八頁，共41頁。新的化學(xué)實(shí)體（NCE、NewChemicalEntities）

具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。先導(dǎo)化合物（LeadCompound）具有可以作為改造起點(diǎn)的新結(jié)構(gòu)類型的化合物。是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的具有一定活性的化合物，可以用來進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造從而獲得預(yù)期藥理作用的藥物。原料藥：是指能提供給制劑學(xué)家（和制劑企業(yè)）做成不同劑型藥物的“原料”（固體或液體），實(shí)際上是最重要的真正的藥物，但它不能直接用于臨床。制劑藥：是將原料藥經(jīng)相應(yīng)的制劑技術(shù)，并加入不同輔料而得到的不同劑型的藥物，它可在SFDA（英文）批準(zhǔn)后進(jìn)入醫(yī)藥市場，提供給臨床使用的藥物。第九頁，共41頁。新藥:

在我國規(guī)定,國內(nèi)沒有上市銷售的藥物為新藥,它包括了具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物和國內(nèi)沒有上市而國外已上市的藥物。新藥發(fā)現(xiàn)：也稱新藥研究階段，也即先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。這是關(guān)鍵的一步。①、從天然產(chǎn)物（植物、抗生素或微生物、內(nèi)源性活性物資）中發(fā)現(xiàn)

紫杉醇的發(fā)現(xiàn)從微生物中：青霉素G的發(fā)現(xiàn)；洛伐他汀的發(fā)現(xiàn)第十頁，共41頁。②、從化工產(chǎn)品或現(xiàn)有藥物中發(fā)現(xiàn)或改進(jìn)：利尿藥---磺胺類碳酸酐抑制劑降血糖藥---磺酰脲類藥第十一頁，共41頁。③、根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)，即合理藥物設(shè)計(jì)，或新藥設(shè)計(jì)（進(jìn)行藥物篩選）。新藥設(shè)計(jì)是指通過科學(xué)的構(gòu)思和方法，提出具有特定藥理活性的新化學(xué)實(shí)體或新的先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，并根據(jù)初步篩選結(jié)果進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以獲得新藥，這是科學(xué)地發(fā)現(xiàn)或發(fā)明新藥的重要過程。合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign)計(jì)算機(jī)輔助的藥物設(shè)計(jì)（Computer-AidedDrugDesign）

虛擬藥物篩選（DrugScreeninginSilicon）

H2受體拮抗劑----西咪替丁ACEI抑制劑----卡托普利第十二頁，共41頁。新藥的開發(fā)

一個(gè)NCE在確證其結(jié)構(gòu)和初步藥效后，即進(jìn)入藥物的開發(fā)階段，通過各種評(píng)價(jià)使其成為可上市的藥物。藥物的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)價(jià)值和技術(shù)意義，而藥物的開發(fā)強(qiáng)調(diào)市場價(jià)值和實(shí)用意義。藥物的開發(fā)階段分為三個(gè)階段:臨床前(preclinical)研究臨床(clinical)研究新藥注冊(registration)每年，世界上新的化學(xué)實(shí)體約40-50個(gè)左右，大多數(shù)都來自于美國、日本、英國、德國等發(fā)達(dá)的國家。每一個(gè)NCE從化合物申請專利開始到開發(fā)上市需要平均大約10-12年，花費(fèi)約3-5億美元。第十三頁，共41頁。近年來世界上每年上市的NCE第十四頁，共41頁。①、臨床前研究新藥研究開發(fā)需要而形成的由多個(gè)分支組成的綜合性科學(xué)。藥物從發(fā)現(xiàn)到供臨床應(yīng)用前必須通過臨床前新藥研究，必須做的工作很多，主要有以下內(nèi)容：A、藥物工藝學(xué)（合成、制劑）和新藥化學(xué)結(jié)構(gòu)確定及其相關(guān)研究。B、藥物質(zhì)量研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定。C、藥效學(xué)和一般藥理作用評(píng)價(jià)。D、毒理學(xué)（安全性）評(píng)價(jià)。另外，還需要進(jìn)行體內(nèi)生化代謝和藥代動(dòng)力學(xué)的研究等。第十五頁，共41頁。②、臨床研究臨床前研究的大多數(shù)生物學(xué)試驗(yàn)都是在動(dòng)物中進(jìn)行，臨床研究以人為試驗(yàn)對(duì)象。臨床前研究工作基本完成后，必須向國家新藥評(píng)審部門申請臨床研究。臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)新藥的關(guān)鍵階段，臨床研究分為四期：Ⅰ期臨床：初步臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，觀察新藥耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)。

Ⅱ期臨床：治療作用的初步評(píng)價(jià)階段，包括對(duì)適應(yīng)證的作用和安全性，以及為Ⅲ期臨床研究設(shè)計(jì)和給藥計(jì)量提供依據(jù)。Ⅲ期臨床：治療作用確診階段，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，為注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分依據(jù)。一般為隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。Ⅳ期臨床：新藥上市后有申請新藥證書人自行進(jìn)行的應(yīng)用研究階段，考察上市后藥物療效和不良反應(yīng)等。

第十六頁，共41頁。③、新藥注冊（申報(bào)新藥證書和生產(chǎn)批文）

在Ⅲ期臨床研究完成后，肯定新藥的療效、療程、用法、用量、劑型、適應(yīng)證以及毒副作用等，必須向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請新藥生產(chǎn)（在美國稱NDA），經(jīng)審評(píng)符合有關(guān)規(guī)定的，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)給新藥證書和藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)，只有在獲得新藥證書和批準(zhǔn)文號(hào)后，該藥品才可以銷售。新藥上市后監(jiān)察（包括Ⅳ期臨床）新藥上市后，繼續(xù)收集有關(guān)療效和毒副作用情況的階段。收集這方面的資料和注意市場信息反饋，建立新藥情報(bào)檔案，為以后制定計(jì)劃、研究和發(fā)展新品種提供參考。新藥制備工藝的改進(jìn)和優(yōu)化：

為了進(jìn)一步解決原料來源的可能變化，或降低合成方面的成本，或減少污染等原因所進(jìn)行的后續(xù)研究。第十七頁，共41頁。二、藥物化學(xué)的發(fā)展及現(xiàn)狀1、藥物的起源（利用天然藥物的經(jīng)驗(yàn)時(shí)期）

19世紀(jì)前的幾千年前，藥物起源于人類的生存和在大自然中進(jìn)行競爭的需要。同樣，我國中草藥在藥物發(fā)展史上對(duì)中華民族的健康昌盛做出了重要的貢獻(xiàn)。2、19世紀(jì)天然藥物和有機(jī)化學(xué)相互促進(jìn)了藥物化學(xué)的形成1805年從阿片中提純了嗎啡，后又從古柯堿葉中得到可卡因，從此人類開始了長達(dá)200年的從天然產(chǎn)物中尋找新藥并試圖改造其結(jié)構(gòu)的藥物化學(xué)研究。同時(shí)人類也從有機(jī)化合物中尋找活性物質(zhì)，1869年發(fā)現(xiàn)了具鎮(zhèn)靜作用的水合氯醛（應(yīng)用到20世紀(jì)60年代），1899年發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（應(yīng)用至今），于是藥物化學(xué)作為一門學(xué)科也開始形成。第十八頁，共41頁。19世紀(jì)前半世紀(jì)，化學(xué)家開始研究天然藥物的有效成分。例如：1805年，分離出嗎啡1832年，分離出可待因1833年得到阿托品1855年，分離得到可卡因第十九頁，共41頁。3、20世紀(jì)藥物化學(xué)百年發(fā)展史A、新的生物篩選模型和結(jié)構(gòu)測定儀器為20世紀(jì)里程碑發(fā)展奠定了基礎(chǔ)B、天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造的第一成功例子“普魯卡因”C、從染料到磺胺藥的發(fā)展和抗代謝學(xué)說第二十頁，共41頁。D、青霉素的發(fā)現(xiàn)以及當(dāng)今抗生素的發(fā)展E、從阿司匹林到心腦血管疾病藥物的發(fā)展

1964年最早上市的β-受體阻斷劑第二十一頁，共41頁。1975年最早上市的鈣通道阻滯劑硝苯地平1977年最早上市的ACEI卡托普利1978年篩選微生物發(fā)酵產(chǎn)物對(duì)HMG-COA還原酶具明顯抑制作用的洛伐他汀，治療高膽固醇癥-冠心病，開辟了一個(gè)微生物不僅僅是抗菌、抗原蟲或抗腫瘤藥，而且可以是酶抑制劑或心腦血管疾病藥物的新時(shí)代

第二十二頁，共41頁。80年代最早應(yīng)用溶栓藥物及小劑量阿司匹林（環(huán)氧化COX-2抑制劑）作為抗血小板藥物。

90年代起心腦血管疾病新藥研究占全世界新藥研制的30%以上。

β-受體阻斷劑鈣通道阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)羥甲戊乙酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA還原酶抑制劑）第二十三頁，共41頁。F、從水合氯醛、巴比妥類、苯并二氮雜卓到非苯并二氮雜卓類中樞抑制藥物的發(fā)展

第二十四頁，共41頁。G、從腎上腺素分離到內(nèi)源性活性物質(zhì)的應(yīng)用第二十五頁，共41頁。H、腫瘤---“世紀(jì)病”和抗腫瘤和抗愛滋病藥物的發(fā)展第二十六頁，共41頁。第二十七頁，共41頁。第二十八頁，共41頁。第二十九頁，共41頁。第三十頁，共41頁。第三十一頁，共41頁。第三十二頁，共41頁。第三十三頁，共41頁。三、藥物的質(zhì)量（一）藥物質(zhì)量的重要性藥物質(zhì)量評(píng)定：

藥物的療效和毒副作用藥物的純度雜質(zhì)—藥物以外的其他化學(xué)物質(zhì)。來源—生產(chǎn)過程中原料不純、反應(yīng)不完全殘留原料及試劑、反應(yīng)過程中產(chǎn)生中間體、副產(chǎn)物以及反應(yīng)所用容器引入其他物質(zhì)等?！A存過程中受外界因素影響，藥物發(fā)生水解、分解、氧化、還原、聚合等化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)。第三十四頁，共41頁。牢固樹立藥品“質(zhì)量第一”觀念化學(xué)試劑≠藥品案例：“齊二藥”假藥案件（導(dǎo)致11人死亡）在重癥監(jiān)護(hù)室的病人用工業(yè)試劑代替藥品生產(chǎn)假藥第三十五頁，共41頁。

（二）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品標(biāo)準(zhǔn)

是國家對(duì)藥物各品種質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和管理部門共同遵循的法定依據(jù)，具有法律約束力。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)（簡稱局頒標(biāo)準(zhǔn)）?，F(xiàn)行中國藥典分為“一部（中藥）”、“二部（化學(xué)藥品）”和“三部（生物制品）”，化學(xué)藥物收載于“二部”內(nèi)。第三十六頁，共41頁。2010年版《中國藥典》2010年版《中國藥典》分為三部出版，一部為中藥，二部為化學(xué)藥，三部為生物制品。各部內(nèi)容主要包括凡例、標(biāo)準(zhǔn)正文和附錄三部分，其中附錄由制劑通則、通用檢測方法、指導(dǎo)原則及索引等內(nèi)容構(gòu)成。藥典二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等。藥典三部收載生物制品。新版藥典在凡例、品種的標(biāo)準(zhǔn)要求、附錄的制劑通則和檢驗(yàn)方法等方面均有較大的改進(jìn)和發(fā)展，特別是對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面尤為重視。

第三十七頁，共41頁。四、藥物的名稱通用名（漢語拼音）規(guī)則：

中文名盡量與英文名對(duì)應(yīng)，以音譯為主，長音節(jié)可減縮，且順口。如Cimetidine西咪替丁Amoxicillin阿莫西林化學(xué)名稱（中文及英文）：

英文化學(xué)名是國際通用的名稱，只有用化學(xué)命名法命名藥物才是最準(zhǔn)確的命名，不可能有任何誤解與混雜。（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜環(huán)[3，2，0]庚烷-2-