缺血神經(jīng)保護

關(guān)于缺血神經(jīng)保護第1頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護治療的概念神經(jīng)保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護劑的分層用藥神經(jīng)保護劑的聯(lián)合用藥第2頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護治療的概念神經(jīng)保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護劑的分層用藥神經(jīng)保護劑的聯(lián)合用藥第3頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月急性缺血性卒中—局部缺血BloodflowtobraininterruptedCentralregionoftissueinfarctsrapidly—coreInfarctextendstoischemicregionaroundcore—ischemicpenumbraProcessesofcellularinjury/deathverydifferentinthese2regionsTxobjectives—limitinfarctgrowth—protectagainstpenumbraldestruction“neuroprotection”第4頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血核心和半暗帶第6頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月PenumbraInfarction缺血性卒中的病理生理第7頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第8頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第10頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護和神經(jīng)恢復(fù)神經(jīng)保護Neuroprotection神經(jīng)恢復(fù)Neurorestoration靶向缺血半暗帶全部有功能的組織時間窗0-24小時，或許更長24小時以后，數(shù)周？數(shù)月？目的控制分子事件調(diào)節(jié)功能組織的活動第11頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護劑的作用有神經(jīng)保護缺血損害減輕無神經(jīng)保護永久缺血性損害Reference:

1.FisherM.Theischemicpenumbra:identification,evolutionandtreatmentconcepts.

CerebrovascDis.2004;17(suppl1):1-6.第12頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護市場第13頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血細胞死亡的機制第14頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第16頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第17頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第18頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護治療的概念神經(jīng)保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護劑的分層用藥神經(jīng)保護劑的聯(lián)合用藥第19頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護應(yīng)用的范圍神經(jīng)外科心臟外科Beatingheart心臟驟停頸動脈治療創(chuàng)傷卒中（缺血性和出血性）第20頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月潛在治療縮短缺血時間減少細胞內(nèi)鈣離子濃度減少細胞內(nèi)鈉離子濃度阻斷谷氨酸作用Blockeffectsofglutamate抑制自由基Trapfreeradicals抑制PARP活性阻斷caspase活性阻斷白細胞黏附改變細胞膜流動性降低組織溫度第21頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護劑:夭折的嬰兒動物實驗有效臨床試驗無效卒中神經(jīng)保護治療是否是基礎(chǔ)科學(xué)工作者編織的夢？

IsNeuroprotectiveStrokeTherapyJustaFanasyInventedbyBasicScientists?第22頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血神經(jīng)保護劑：路在何方？NewPharmacologicalagents‘Cocktail’approachConsummatingtheMarriageBetweentheLaboratryandBedsideGrottaJC.UniversityofTexas-HustonMedicalSchool第23頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月

Ubiquitin-ProteasomeComplex第24頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月Ubiquitin-ProteasomeComplex第25頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月Ubiquitin-ProteasomeComplex第26頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月Huetal,J.Neurosci,2000,20(9):3191Following15minglobalcerebralischemia,proteinaggregatesareubiquitinlabeledCA1DG第27頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第28頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第29頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月血管保護治療第30頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月SynthesisandScreening 10,000Pre-clinicaldevelopmentappraisal 6,000PhaseI 50Sub-acutetoxicity 20PhaseIIA(PoC) 15Chronictoxicity 10ClinicalPhaseII 5Carcinogenicity 3PLA 1Market 1PostMarket ? ProbabilityofSuccess=1in10,000COSTPERCOMPOUND$US1BNNewdiscoverycompounds第31頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護治療的概念神經(jīng)保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護劑的分層用藥神經(jīng)保護劑的聯(lián)合用藥第32頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護劑的誤區(qū)(Pitfalls)臨床前研究的時窗極短，而臨床研究的時窗較長臨床前治療靶區(qū)是半暗帶，而臨床試驗則不是臨床前治療偏向?qū)屹|(zhì)的保護，而臨床不針對特定的臨床定位尚不清楚確切療程臨床前研究療效判定主要依據(jù)梗死面積，而臨床主要依據(jù)行為學(xué)臨床前主要依據(jù)早期預(yù)后，而臨床是遠期評價卒中模型為同質(zhì)性,而人類卒中為異質(zhì)性預(yù)后測量方法比實際療效更重要用小規(guī)模試驗回答大規(guī)模試驗要回答的問題

第33頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護治療的概念神經(jīng)保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護劑的分層用藥神經(jīng)保護劑的聯(lián)合用藥第34頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月OxygenMetabolismO2RBCHb-O2CellsMitochondriae-transportH2O2H2OO2O2.-SERP-450PHSAAPGsLTsH2OO2O2.-PeroxisomeOxidasesO2MembraneMPxNOSNO.H2O2O2.-NO.HOCl-PSO21O2hn第35頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第36頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第37頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月自由基損傷線粒體References:

1.DirnaglU,IadecolaC,MoskowitzMA.Pathobiologyofischaemicstroke:anintegratedview.TrendsNeurosci.

1999;22(9):391-7.2.SasakiC,KitagawaH,ZhangWR,WaritaH,SakaiK,AbeK.Temporalprofile

ofcytochromecandcaspase-3immunoreactivitiesandTUNELstainingafterpermanent

middlecerebralarteryocclusioninrats.NeurolRes.2000;22(2):223-8.第39頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血/再灌注使自由基產(chǎn)生增加神經(jīng)細胞膠質(zhì)細胞內(nèi)皮細胞Stroke.2004;35:1449-1453第40頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月NXY-059

Disodium4-[(tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonateN-oxideTrapsfreeradicalsMeetsSTAIRcriteriaforneuroprotectantefficacyinrodentandprimateinbothtransientandpermanentmodesofacuteischaemicstrokereducesinfarctsizeandpreservesbrainfunctionWelltoleratedinhumanstargetplasmaconcentrationof260μMexceedseffectivelevelsinanimalmodels第41頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第42頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月SAINTIoutcomes1.20(1.01-1.42)第43頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月mRS第44頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月SubgroupinteractionswithprimaryendpointnotsignificantTreatment-time p=0.92Treatment-age p=0.62Treatment-severity p=0.72Treatment-alteplase p=0.93Treatment-diabetes p=0.98Treatment-glucose p=0.27etc第45頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月Safety:ICHafterthrombolysisAsymptICHSymptICH20.9%P<0.005第46頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月SAINT-I結(jié)論TheadministrationofNXY-059withinsixhoursaftertheonsetofacuteischemicstrokesignificantlyimprovedtheprimaryoutcome(reduceddisabilityat90days),butitdidnotsignificantlyimproveotheroutcomemeasures,includingneurologicfunctioningasmeasuredbytheNIHSSscore.AdditionalresearchisneededtoconfirmwhetherNXY-059isbeneficialinischemicstroke.第47頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第48頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月TreatmentInteractionswithImportantCovariates第49頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月PrimaryOutcomeat90DaysAccordingto

theScoreontheModifiedRankinScale第50頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月SAINT-IINXY-059isineffectiveforthetreatmentofacuteischemicstrokewithin6hoursaftertheonsetofsymptoms.第51頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月國內(nèi)II期臨床結(jié)果入組病例229例，實際完成病例213例ESS評分：神經(jīng)功能缺損評分、有效率在第7天、14天、21天均有顯著性差異，且隨著時間延長差異逐步明顯；ADL評分：日常生活活動量表評分、有效率在第7天、14天、21天、90天均有顯著性差異，且隨著時間延長差異逐步明顯*復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,江蘇省人民醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，必存?治療急性腦梗塞____隨機、雙盲、疊加、對照、多中心臨床試驗第52頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月依達拉奉組對照組<24hr最終綜合改善率73.8％(31/42例)25.6%(10/39例)安全性85.7%(36/42例)76.9%(30/39例)有效率69%(29/42例)20.5%(8/39例)<72hr最終綜合改善率64.8％(81例/125例)32.0％(40例/125例)日本III期臨床CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravone(MCI-186),onacutebraininfarction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatmulticenters.三期臨床有效!EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup,CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9第53頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護治療的概念神經(jīng)保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護劑的分層用藥神經(jīng)保護劑的聯(lián)合用藥第54頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第55頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月KidwellCSetal,AnnNeurol52:698-703,2002Reperfusioninjury?第56頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月再灌注增加自由基的產(chǎn)生MMP

活化再灌注DNA氧化損傷自由基炎性細胞活化細胞因子(TNF,IL-1)References:

1.SchildL,ReiserG.Oxidativestressisinvolvedinthe

permeabilizationoftheinnermembraneofbrainmitochondriaexposedtohypoxia/reoxygenationandlow

micromolarCa2+.FEBSJ.2005;272(14):3593-601.2.DirnaglU,IadecolaC,MoskowitzMA.Pathobiology

ofischaemicstroke:anintegratedview.TrendsNeurosci.1999;22(9):391-7.3.LoEH,DalkaraT,

MoskowitzMA.Mechanisms,challengesandopportunitiesinstroke.NatRevNeurosci.2003;4(5):399-415.第57頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月血管再通時間與出血轉(zhuǎn)化Stroke2001;32:1079-1084第58頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月血管灌注后的高灌注綜合征第59頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護治療的概念神經(jīng)保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護劑的分層用藥神經(jīng)保護劑的聯(lián)合