濫用抗生素的危害

濫用抗生素的危害DNA污染青霉素問世后抗生素成了人類戰(zhàn)勝病菌的神奇武器。然而，人們很快發(fā)現(xiàn)雖然新的抗生素層出不窮，但是，抗生素奈何不了的耐藥菌也越來越多，耐藥菌的傳播令人擔(dān)憂。2003年的一項關(guān)于幼兒園兒童口腔衛(wèi)生情況的研究發(fā)現(xiàn)，兒童口腔細(xì)菌中約有15%是耐藥菌，97%的兒童口腔中藏有耐4—6種抗生素的細(xì)菌，雖然這些兒童在此前3個月中都沒有使用過抗生素。從某種意義上說，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正在為它的成功付出代價?？股氐钠毡槭褂糜辛Φ囊种屏似胀?xì)菌，客觀上減少了微生物世界的競爭，因而促進(jìn)了耐藥性細(xì)菌的增長。細(xì)菌耐藥基因的種類和數(shù)量增長速度之快，是無法用生物的隨機(jī)突變來解釋的。細(xì)菌不僅在同種內(nèi)，而且在不同的物種之間交換基因，甚至能夠從已經(jīng)死亡的同類散落的DNA中獲得基因。事實上，這些年來，每一種已知的致病菌都已或多或少獲得了耐藥基因。研究人員對一株耐萬古霉素腸球菌的分析表明，它的基因組中，超過四分之一的基因，包括所有耐抗生素基因，都是外來的。耐多種抗生素的鮑氏不動桿菌也是在與其他菌種交換基因中獲得了大部分耐藥基因。研究人員正在梳理鏈霉菌之類土壤微生物的DNA，他們對近500個鏈霉菌品系的每一個菌種都檢測了對多種抗生素的耐藥性。結(jié)果，平均每種鏈霉菌能夠耐受七八種抗生素，有許多能夠耐受十四五種。對于試驗中用到的21種抗生素，包括泰利霉素和利奈唑胺這兩種全新的合成抗生素，研究人員在鏈霉菌中都發(fā)現(xiàn)了耐藥基因。研究發(fā)現(xiàn)，這些耐藥基因與致病菌中耐藥基因有著細(xì)微的差異。有證據(jù)表明，耐藥基因在從土壤到危重病人的旅途中，經(jīng)過了許多次轉(zhuǎn)移。世界衛(wèi)生組織呼吁，為防止濫用抗生素而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性，歐盟軍頂從2006年1月起，全面禁止將抗生素作為生出生長促進(jìn)劑。據(jù)美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會的《Chest》雜志消息，一項由加拿大馬尼托巴大學(xué)和蒙特利爾的McGill大學(xué)共同進(jìn)行的研究揭示，在一歲內(nèi)的嬰兒應(yīng)用抗生素可能明顯的增加其在7歲前罹患哮喘的風(fēng)險。該研究的結(jié)論是，在1歲內(nèi)曾接受抗生素治療非呼吸道感染的小孩在其7歲時罹患哮喘的風(fēng)險是在1歲內(nèi)未曾接受過抗生素治療的小孩的2倍。接受治療的次數(shù)越多，其罹患哮喘的風(fēng)險越大。細(xì)菌抗藥性細(xì)菌對抗生素（包括抗菌藥物）的抗藥性主要有5種機(jī)制使抗生素分解或失去活性：細(xì)菌產(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的抗生素使之失去生物活性。如：細(xì)菌產(chǎn)生的8-內(nèi)酰胺酶能使含8-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素分解；細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶（磷酸轉(zhuǎn)移酶、核酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶）使氨基糖苷類抗生素失去抗菌活性。使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變：由于細(xì)菌自身發(fā)生突變或細(xì)菌產(chǎn)生某種酶的修飾使抗生素的作用靶點（如核酸或核蛋白）的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使抗菌藥物無法發(fā)揮作用。如：耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌是通過對青霉素的蛋白結(jié)合部位進(jìn)行修飾，使細(xì)菌對藥物不敏感所致。細(xì)胞特性的改變：細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性的改變或其它特性的改變使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞：細(xì)菌產(chǎn)生的一種主動運輸方式，將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出至胞外。改變代謝途徑：如磺胺藥與對氨基苯甲苯酸（PABA），競爭二氫喋酸合成酶而產(chǎn)生抑菌作用。再如，金黃色葡萄球菌多次接觸磺胺藥后，其自身的PABA產(chǎn)量增加，可達(dá)原敏感菌產(chǎn)量的20~100倍，后者與磺胺藥競爭二氫喋酸合成酶，使磺胺藥的作用下降甚至消失。人體危害主要不良反應(yīng)是抑制骨髓造血機(jī)能。癥狀有二：一為可逆的各類血細(xì)胞減少，其中粒細(xì)胞首先下降，這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時停藥，可以恢復(fù)；二是不可逆的再生障礙性貧血，雖然少見，但死亡率高。此反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)與劑量療程無直接關(guān)系?？赡芘c氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，應(yīng)避免濫用，應(yīng)用時應(yīng)勤查血象，氯霉素也可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)和二重感染。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹及血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)，但都比較輕微。新生兒與早產(chǎn)兒劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征），這是由于他們的肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應(yīng)避免使用。從1910年埃爾利希發(fā)明阿斯凡納明算起，到2005年，抗生素家族成員已經(jīng)增加到133個，它們都為人類征服疾病做出了巨大的貢獻(xiàn)。然而隨著人們越來越廣泛地使用抗生素，抗生素抗生素所帶來的危害也不少。第一是藥品本身的不良反應(yīng)抗生素進(jìn)入人體之后，發(fā)揮治療作用的同時，也會引起不良反應(yīng)，藥物越多，引起不良反應(yīng)的機(jī)會就越高?？股氐姆N類比較多，引起的不良反應(yīng)或者是嚴(yán)重的不良反應(yīng)涉及身體的每一個系統(tǒng)。例如，四環(huán)素牙：大量使用會造成肝臟損害，兒童長期使用還會影響牙齒和骨骼的發(fā)育等等。藥物性腎損害：青霉素、新霉素、多粘菌素已磺胺類可能引起元尿或少尿；頭泡菌素、兩性霉素可能引起腎小管或腎乳頭壞死；鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等可能引起腎毒性反應(yīng)，如蛋白尿、血尿。對中老年人及原有腎功能減退的人，更要小心用藥。導(dǎo)致聾啞兒童：慶大霉素、丁胺卡那霉素等可能損害兒童聽力發(fā)育，有報道稱，我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素造成耳聾的數(shù)量多達(dá)30萬，占總體聾啞兒童的比例高達(dá)30%-40%。第二是會使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性當(dāng)藥物作用于細(xì)菌時，細(xì)菌會自衛(wèi)、防御、反擊，最后的結(jié)果就是對抗生素產(chǎn)生抵抗力，也就是產(chǎn)生了耐藥性。如果我們?yōu)E用抗生素，有那么一天，環(huán)境中存在的致病菌有可能都是耐藥的，人體感染的都是耐藥菌。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于我們新藥開發(fā)的速度，結(jié)果是人類將重新面臨很多感染性疾病的威脅。比如結(jié)核病是結(jié)核桿菌引起的傳染病，很多年前結(jié)核桿菌對抗生素很敏感，結(jié)核病控制得非常好，但是，現(xiàn)在耐藥的結(jié)核菌多了，治療起來非常棘手，這不但引起人體死亡率的增加，同時也增加了治療成本，造成嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)。第三是引起菌群失調(diào)，二重感染Q在我們?nèi)梭w的開放部位，比如皮膚上、腸道中、鼻咽部等，存在著許多不同種類的細(xì)菌，在正常情況下，相互制約處于一個平衡狀態(tài)，人體對這種狀態(tài)是適應(yīng)的，不會發(fā)生疾病，但當(dāng)長期使用某種抗生素后，其中的某類細(xì)菌被殺死，而另外的細(xì)菌在沒有制約的情況下，就會大量繁殖，生長，引起人體的感染，這種感染也叫二重感染?？股貫E用的嚴(yán)重危害性目前，我國社會零售藥店銷售藥品時，除對毒、麻、精、放和戒毒藥品實行特殊限制外，其他藥品基本上處于自由銷售狀態(tài)。這種狀況必將帶來消費群體的藥品濫用，危及人們的健康和生命。同時由于消費者用藥不當(dāng)導(dǎo)致產(chǎn)生機(jī)體耐受性或耐藥性，使用藥劑量越來越大，造成藥品資源浪費，將直接影響我國的人口素質(zhì)。我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心統(tǒng)計了近幾年26家醫(yī)院717份藥品不良反應(yīng)報告，結(jié)果表明：抗感染類（以抗生素為主）的藥品不良反應(yīng)構(gòu)成比例最高，占發(fā)病總數(shù)41.28%。這些統(tǒng)計報告是醫(yī)院用藥中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，而且是在醫(yī)藥專業(yè)人員指導(dǎo)下使用的。可以設(shè)想，在沒有醫(yī)藥專業(yè)人員監(jiān)督指導(dǎo)下，消費者自行使用這些藥品后果的嚴(yán)重性。在剛剛過去的1年里，對藥品過度過久的服用導(dǎo)致去年我國19.2萬人死亡。1928年，英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)明了青霉素。從此，以青霉素為代表的抗生素從病魔手中挽救了數(shù)以萬計的生命，為人類健康立下了不朽的功勛。但是，由于近年來人們對抗生素的過分依賴和濫用，耐藥菌株迅猛發(fā)展，已成為與耐多藥結(jié)核菌、艾滋病病毒相并列的、對人類健康構(gòu)成威脅的三大病原微生物之一。人們擔(dān)心，由于機(jī)體對抗生素的耐用，人類是否將回到?jīng)]有青霉素的年代？1耐藥菌漸漸“刀槍不入”21世紀(jì)人類將面臨三大病原微生物的威脅:耐多藥結(jié)核菌、艾滋病病毒、醫(yī)院感染的耐藥菌株，其中耐藥菌的發(fā)展速度令人觸目驚心。20世紀(jì)20年代，醫(yī)院感染的主要是鏈球菌。而到了90年代，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、真菌等多種耐藥菌。喹諾酮類抗生素進(jìn)入我國僅僅20多年，耐藥率已經(jīng)達(dá)60%?70%。大量耐藥菌的產(chǎn)生，使難治性感染越來越多、治療感染性疾病的費用越來越高。如耐青霉素的肺炎鏈球菌，過去對青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現(xiàn)在幾乎“刀槍不入”。綠膿桿菌對阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達(dá)100%，肺炎克雷伯菌對西力欣、復(fù)達(dá)欣等16種高檔抗生素的耐藥性高達(dá)51.85%?100%。而耐高甲氧西林的金黃色葡萄球菌除萬古霉素外已經(jīng)無藥可治。多重耐藥菌引起的感染對人類健康造成了嚴(yán)重的威脅，濫用抗菌素已經(jīng)使人類付出了沉重的代價。20世紀(jì)50年代在歐美首先發(fā)生了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，這種感染很快席卷全球，有5000萬人被感染，死亡人數(shù)達(dá)50多萬人。 人類與致病菌的較量從未停止。從細(xì)菌耐藥發(fā)展史可以看出，在某種新的抗生素出現(xiàn)以后，就有一批耐藥菌株出現(xiàn)。醫(yī)學(xué)工作者開發(fā)一種新的抗生素一般需要10年左右的時間，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年的時間，抗生素的研制速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上耐藥菌的繁殖速度。目前，臨床上很多嚴(yán)重感染者死亡，多是因為耐藥菌感染，抗生素?zé)o效。許多專家憂心忡忡地說：“抗生素的濫用將意味著抗生素時代的結(jié)束?！比藗儾荒懿粨?dān)心在不久的將來，會有一種對所有抗生素都具有耐藥性的細(xì)菌出現(xiàn)，人類將重新回到上個世紀(jì)沒有青霉素的年代。在美國，抗生素是嚴(yán)格控制的處方藥，醫(yī)生亂開處方會受到處罰，患者必須持處方才能購買到抗生素。而在我國，人們到藥店很隨便就可以買到抗生素藥品，濫用抗生素十分普遍。2濫用抗生素究竟誰之過盡管合理使用抗生素也會產(chǎn)生耐藥菌，但至少可以延緩耐藥菌的發(fā)展速度。據(jù)世界衛(wèi)生組織在國際范圍內(nèi)的調(diào)查，住院患者中應(yīng)用抗生素藥物的約占30%，抗生素藥費占全部藥品支出的15%?30%。我國某醫(yī)院2000年對該院住院患者使用抗生素情況進(jìn)行調(diào)查，住院患者中使用抗生素的占80.2%，其中使用廣譜抗生素或聯(lián)合使用2種以上抗生素的占58%，大大超過了國際平均水平。一是醫(yī)生的原因。每個醫(yī)生對抗生素都有處方權(quán)，并不是每一個醫(yī)生都懂得合理使用抗生素。有的醫(yī)生對使用抗生素適應(yīng)證掌握不嚴(yán)，在臨床上不重視病原學(xué)檢查，僅憑經(jīng)驗使用抗生素;有的不了解各類抗生素的藥代動力學(xué)特點，在給藥劑量、給藥途徑及間隔時間等方面很不規(guī)范。個別醫(yī)生在經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動下，給患者開許多根本不需要的高檔抗生素，加速了耐藥菌的產(chǎn)生。二是患者的原因。我國許多人缺乏醫(yī)學(xué)知識，對濫用抗生素的危害知之甚少，門診時經(jīng)常有患者點名要抗生素，而且越貴越好，越高檔越好。這也是造成濫用抗生素的原因之一。三是社會原因。在國外，抗生素藥品是不允許作廣告的。在我國，藥品生產(chǎn)企業(yè)為了追求利潤，在大眾媒體大量刊播抗生素廣告，夸大其治療作用，極大地誤導(dǎo)了消費者，對濫用抗生素起了推波助瀾的作用。今年初，國家藥品監(jiān)督管理局和國家工商局聯(lián)合發(fā)出《關(guān)于加強(qiáng)處方藥廣告審查管理工作的通知》，封殺鋪天蓋地的抗生素廣告，實在是利國利民之舉。四是食品的原因。個別地方在雞、鴨等飼料中摻雜抗生素，有的養(yǎng)魚戶為了減少魚病發(fā)生，建魚塘?xí)r在塘底撒上層喹諾酮類抗生素。一方面動物、禽類體內(nèi)殘留的抗生素會轉(zhuǎn)移到人體;另一方面，動物、禽類產(chǎn)生的耐藥菌也會傳播給人類。3接觸抗生素多矣幾乎所有的人接觸過抗生素，但真正知道該如何正確使用的人卻不多。在使用抗生素的過程中存在不少誤區(qū)。誤區(qū)之一:抗生素可以預(yù)防感染。某患者做腰椎間盤突出手術(shù)，為預(yù)防感染，醫(yī)生給他用了在劑量的抗生素，引起腹瀉。醫(yī)生又用抗生素止瀉，結(jié)果腹瀉越來越厲害，生命垂危。專家會診認(rèn)為是由于濫用抗生素導(dǎo)致的“抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎”。專家認(rèn)為，抗生素只能用于治療敏感性細(xì)菌引起的感染，起不到“防患于未然”的作用。用抗生素預(yù)防感染，等于給細(xì)菌打預(yù)防針，誘導(dǎo)細(xì)菌的耐藥性產(chǎn)生。誤區(qū)之二:抗生素可以外用。不少外科醫(yī)生經(jīng)常把抗生素配成液體沖洗傷口，有的在術(shù)后向傷口內(nèi)撒抗生素粉劑……這都是很不正確的。教科書對使用抗生素規(guī)定得非常明確，所有生物合成類抗生素、沙星類抗生素以及用于治療重癥感染的抗生素，是不可以外用的。利福平是治療結(jié)核病的首選藥品，國外對利福平的使用控制非常嚴(yán)格，嚴(yán)禁外用。而我國不少醫(yī)生用利福平給患者點眼。據(jù)世界衛(wèi)生組織的一項調(diào)查，我國結(jié)核菌耐藥率高達(dá)46%，不能說與利福平的濫用毫無關(guān)系。誤區(qū)之三:廣譜抗生素比窄譜抗生素效果好。專家認(rèn)為，抗感染的治療是一個循序漸進(jìn)的過程。有不少病人急于求成，使用1天后感到癥狀沒有明顯好轉(zhuǎn)，就要求醫(yī)生用其它抗生素或增加使用其它抗生素，逐漸增加了細(xì)菌的耐藥性。抗生素使用的原則是能用窄譜的不用廣譜的;能用低級的不用高級的;用1種能解決問題的就不用2種;輕度或中度感染一般不聯(lián)合使用抗生素。誤區(qū)之四:新的抗生素比老的抗生素好。不少人喜歡跟著廣告用藥，認(rèn)為抗生素越新越好、越貴越好、越高級越好。?？吹降幕颊叩结t(yī)院后點名要廣告上的藥。其實每種抗生素都有自身的特性，優(yōu)勢劣勢各不相同，一般要因病、因人選擇，堅持個體化給藥。比如紅霉素是老牌抗生素，價格很便宜，它對于軍團(tuán)菌和支原體感染的肺炎具有相當(dāng)好的療效;而價格非常高的碳青霉烯類的抗生素和三代頭抱菌素卻對這些病沒有什么療效。誤區(qū)之五:抗生素是消炎藥。多數(shù)人誤以為抗生素可以治療一切炎癥。實際上抗生素僅適用于由細(xì)菌引起的炎癥，而對由病毒引起的炎癥無效。人體內(nèi)存在大量正常有益的菌群，如果用抗生素治療無菌性炎癥，這些藥物進(jìn)入人體內(nèi)后將會壓抑和殺滅人體內(nèi)有益的菌群，引起菌群失調(diào)，造成抵抗力下降。日常生活中經(jīng)常發(fā)生的局部軟組織的瘀血、紅腫、疼痛、過敏反應(yīng)引起的接觸性皮炎、藥物性皮炎以及病毒引起的炎癥等，都不宜使用抗生素來進(jìn)行治療。4跳出怪圈莫糾纏換個思路抗感染近年來，發(fā)達(dá)國家把對感染的預(yù)防放在提高患者的免疫力上。因為絕大多數(shù)的院內(nèi)感染是內(nèi)源性的，與患者的免疫力有密切關(guān)系。在我國，中醫(yī)講究“祛邪扶正”，二者不可偏廢?？股刂饕鸬氖庆钚暗淖饔?，但必須通過機(jī)體自身的免疫力才能發(fā)揮作用。因此，還應(yīng)該有其它的措施來扶正，雙管齊下，才能取得最好的效果。長期以來，我們陷入了“感染~用抗生素-培養(yǎng)出耐藥菌株-造成新的感染-再用抗生素”惡性循環(huán)的怪圈。20世紀(jì)90年代初，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會微生態(tài)學(xué)分會副主任委員熊德鑫教授提出了“用微生態(tài)療法防治疾病”的觀點。同抗生素的不同點在于，抗生素是通過抑制和殺滅致病微生物達(dá)到治病的作用。而微生態(tài)療法則是通過扶持生理性微生物，調(diào)整和改善人體微生態(tài)系的內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)微生態(tài)平衡，提高機(jī)體的免疫水平和抵抗力而獲得防治疾病的效果。有人曾預(yù)言，20世紀(jì)是抗生素的輝煌時期，21世紀(jì)將成為微生態(tài)治療的黃金時代。隨著人民物質(zhì)、文化、生活水平的日益提高，人民群眾的醫(yī)療保健觀念將由“健康由國家負(fù)責(zé)”向“個人健康自我負(fù)責(zé)”轉(zhuǎn)變，消費者應(yīng)將注意力和消費轉(zhuǎn)向?qū)ψ晕冶＝〉耐度?。從加?qiáng)藥品監(jiān)督管理的核心出發(fā)，為確保人民用藥安全有效，應(yīng)建立并實施藥品分類管理制度?？咕幬锏陌l(fā)展與細(xì)菌耐藥抗菌藥物的發(fā)展史也就是細(xì)菌對其耐藥性的發(fā)展史。伴隨抗菌藥物強(qiáng)大的抗感染療效的同時，細(xì)菌等病原體對抗菌藥物的耐藥問題日漸顯露出來。偶然發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了抗生素歷史1929年，美國弗來明（Fleming）博士報告發(fā)現(xiàn)了青霉素。而這一發(fā)現(xiàn)純屬偶然：弗來明博士在他欲拋棄的偶有青霉菌生長的葡萄球菌培養(yǎng)皿上發(fā)現(xiàn)，在青霉菌的周圍，已生長的葡萄球菌出現(xiàn)溶解現(xiàn)象。他將該青霉菌培養(yǎng)液稀釋1000倍后，稀釋液仍能抑制葡萄球菌的生長，該稀釋液還能抑制其他革蘭氏陽性球菌的生長。弗來明博士將其中的有效物質(zhì)命名為青霉素。他在報告中指出，該培養(yǎng)液中的青霉素能抑制革蘭氏陽性球菌生長，可用來鑒別革蘭氏陽性菌和陰性菌。不過，弗來明博士當(dāng)時沒有做葡萄球菌和肺炎鏈球菌的抗感染實驗，也沒有想到用青霉素來作為治療藥物用于臨床。1932年，Raistrick博士報告青霉素提取方法；1941年，F(xiàn)lorey、Chain、Heatley等博士先后發(fā)現(xiàn)青霉素粗制品有抗感染效果。隨后，青霉素被應(yīng)用到臨床治療感染性疾病。1942年，Waksman在美國細(xì)菌學(xué)會提出“抗生素”一詞，至此，抗菌藥物時代來臨。由自然性轉(zhuǎn)向化學(xué)合成1945年至1947年以后，青霉素開始在臨床普遍使用。從1942年開始美國的制藥公司開始了抗生素的篩選工作。隨著研究的不斷深入和青霉素提取技術(shù)的進(jìn)步，青霉素由黃色物質(zhì)變?yōu)榘咨镔|(zhì)，培養(yǎng)液中青霉素產(chǎn)量由每毫升500單位提高到每毫升50000單位以上，在臨床逐步大量使用。在青霉素臨床應(yīng)用的同時，科研人員先后于1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素，1947年發(fā)現(xiàn)氯霉素，1948年發(fā)現(xiàn)金霉素，1949年發(fā)現(xiàn)土霉素，1951年發(fā)現(xiàn)紅霉素。這些新型抗菌藥物都來自于細(xì)菌和真菌。后來，隨著化學(xué)合成技術(shù)的發(fā)展，在弄清自然來源的抗生素的結(jié)構(gòu)后，人們開始生產(chǎn)半合成抗生素，許多半合成抗生素加入到了抗感染隊伍中。雖然1945年Brotzu就發(fā)現(xiàn)了頭胞菌素，但直到上世紀(jì)60年代人們才確定了頭胞菌素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并開始進(jìn)行對耐藥菌有效的半合成抗菌藥物研究。最先用于臨床的頭胞菌素是頭胞噻酚。自1972年開始，美國、日本、法國等國家的大型制藥公司先后推出頭胞孟多、頭胞呋新、頭胞替胺、頭胞噻肟、頭胞唑肟、頭胞哌酮、磺芐頭胞菌素、頭胞西尼、頭胞美唑以及口服頭胞菌素等。1976年硫霉素被發(fā)現(xiàn)，同時第一個p-內(nèi)酰胺酶抑制劑一克拉維酸問世。除抗生素外，磺胺藥也在20世紀(jì)初被開發(fā)利用。第一個磺胺類藥物“百浪多息（Protosil）”是由Klarer和Mietzsch于1932年首先合成，是由多馬克醫(yī)師所實驗的對溶血性鏈球菌感染有治療作用的系列偶氮染料之一。當(dāng)時產(chǎn)褥熱的死亡率很高，磺胺藥問世后，產(chǎn)褥熱的病死率急劇下降，并隨著更有效的磺胺藥的出現(xiàn)其病死率進(jìn)一步降低。從磺胺藥的問世到青霉素等p-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的不斷發(fā)展，及其他抗菌藥物陸續(xù)投入臨床使用，抗菌藥物在人類與感染性疾病的斗爭中發(fā)揮了舉足輕重的作用。耐藥問題接踵而至1940年，青霉素剛開始投入臨床時的藥敏實驗顯示，所有金黃色葡萄球菌（簡稱“金葡菌”）均對其敏感。1942年，Ramel-kamp和Maxon報道出現(xiàn)對青霉素耐藥的金葡菌，其實際出現(xiàn)時間應(yīng)為1941年。1944年，Kirby從7株耐青霉素金葡菌中提取出青霉素酶。隨著青霉素的廣泛使用，金葡菌的耐藥性迅速增加，當(dāng)時主要通過質(zhì)粒介導(dǎo)的誘導(dǎo)性A類p-內(nèi)酰胺酶水解青霉素。為解決這一問題，1961年甲氧西林問世并投入臨床使用，不久之后報告出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。后來研發(fā)的萬古霉素對MR鄄SA一直相當(dāng)敏感，但在20世紀(jì)90年代末期，又有對萬古霉素敏感性降低的金葡菌的報告，2002年以來美國已先后報道3株對萬古霉素完全耐藥的金葡菌。20世紀(jì)50年代中期，革蘭氏陰性菌和葡萄球菌出現(xiàn)耐藥性開始引起人們的注意。1957年發(fā)現(xiàn)并開始研究卡那霉素對耐藥菌的效果，并于1958年將其應(yīng)用于臨床。1959年Rolinson博士發(fā)酵生產(chǎn)6-APA成功，于是開始研究開發(fā)抗青霉素酶（p一內(nèi)酰胺酶）和對耐藥菌有效的半合成青霉素。為滿足臨床需要，廣譜青霉素及頭胞菌素的開發(fā)與應(yīng)用發(fā)展迅速，但細(xì)菌的耐藥性也進(jìn)一步發(fā)展。人們發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物時代以前的質(zhì)粒不帶耐藥基因，而當(dāng)前的質(zhì)粒攜帶耐藥基因，傳播耐藥性。1963年，科研人員在雅典從一株大腸桿菌中首次分離出TEM-1型p-內(nèi)酰胺酶，隨后發(fā)現(xiàn)攜帶TEM-1基因的轉(zhuǎn)座子在全球內(nèi)各菌株中廣泛傳播;1973年發(fā)現(xiàn)染色體介導(dǎo)的C型酶（AmpC），1983年發(fā)現(xiàn)超廣譜p-內(nèi)酰胺酶（ESBL），這兩種酶能水解三代頭抱菌素。少數(shù)細(xì)菌可產(chǎn)生金屬酶，對p-內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有極強(qiáng)的破壞力?，F(xiàn)在，革蘭氏陰性菌已成為醫(yī)院感染的主要病原菌。同樣，對其他抗菌藥物，細(xì)菌也不斷表現(xiàn)出新的耐藥性。目前除已出現(xiàn)對萬古霉素敏感性降低的金葡菌