質量體系和質量保證-李繼輝

質量體系和質量保證李繼輝第一頁，共七十五頁。藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）GMP實施指南ICH（人用藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調會議）Q10制藥質量體系ISO9001：2008質量管理體系第二頁，共七十五頁。第一章質量體系一、質量體系的概念管理體系：建立方針和目標并實現這些目標的體系。（GB/T19000-2008基礎和術語）質量管理體系：

在質量方面指揮和控制組織的管理體系。第三頁，共七十五頁。二、質量體系的發(fā)展階段第一階段：質量檢驗階段，僅對產品的質量實行事后把關，即強調對最終產品的質量檢驗。不足：質量檢驗并不能提高產品質量，只能部分剔除次品或廢品，因而只能對產品的質量進行初級的控制。（燈檢）第四頁，共七十五頁。第二階段：是對生產過程的質量控制階段，強調產品質量不是檢驗出來的，而是生產制造出來的，因而應對產品生產的全過程進行質量控制，即對產品生產過程中影響產品質量的所有因素進行控制。從而將質量控制從事后把關提前到產品的生產制造過程，對產品的質量提供了進一步的保證。第五頁，共七十五頁。第三階段：是建立并有效實施質量管理體系的階段，強調產品質量首先是設計出來的，其次才是制造出來的。質量管理體系是通過對產品的整個生命周期（包括產品開發(fā)、技術轉移、商業(yè)生產和產品終止）中影響產品質量的所有因素進行管理，從而對產品的質量提供了全面有效的保證。第六頁，共七十五頁。開發(fā)技術轉移生產產品終止●原料藥開發(fā)●給藥系統(tǒng)開發(fā)●制劑開發(fā)●生產工藝開發(fā)●試驗用藥開發(fā)及規(guī)模放大●分析方法開發(fā)●新產品由開發(fā)轉移至規(guī)模生產●不同生產廠或實驗室間轉移●物料供應●質量控制質量保證●廠房設施設備配備●產品放行●產品的生產(包括包裝和貼標簽）●儲存和發(fā)貨（不包括經銷商行為）●文件的保存●產品留樣●產品評估和報告的延續(xù)藥品生命周期各階段涉及的具體活動第七頁，共七十五頁。三、質量體系的組成要素1、工藝性能和產品質量監(jiān)控體系有效的監(jiān)控體系保證了持續(xù)性工藝性能和控制，以滿足產品質量和確定持續(xù)改進的范疇。第八頁，共七十五頁。開發(fā)技術轉移生產產品終止整個開發(fā)過程所做的質量風險管理和監(jiān)控能被用于建立生產的控制策略。工藝放大活動的監(jiān)控能為工藝性能和為成功整合到生產中去提供初步的指示。轉移和工藝放大活動的監(jiān)控能被用于進一步開發(fā)控制策略。應運用良好的工藝性能和產品質量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進領域。一旦生產終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應繼續(xù)以完成該研究。應根據區(qū)域法規(guī)要求繼續(xù)執(zhí)行已銷售產品的相關措施。表1：工藝性能和產品質量監(jiān)控在整個產品生命周期內的應用第九頁，共七十五頁。2、糾正措施和預防措施體系(CAPA)投訴不合格召回偏差（OOS）內部審計（自檢）官方檢查缺陷產品回顧風險評估第十頁，共七十五頁。開發(fā)技術轉移生產產品終止產品研發(fā)階段應用CAPA，對項目進行反復論證設計、改進。反饋信息，持續(xù)改進。運用CAPA，并評估其效果。在產品終止后，應繼續(xù)CAPA。應考慮還在市場上的產品的影響及可能會受到影響的產品。表2：糾正措施/預防措施在整個產品生命周期內的應用第十一頁，共七十五頁。3、變更管理體系持續(xù)改進，工藝性能和產品質量監(jiān)控及CAPA都會驅動變更。為了適宜地評估，批準和實施這些變更，應建立有效的變更管理體系。變更管理體系確保持續(xù)改進得到了及時有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果。第十二頁，共七十五頁。原輔料的變更標簽和包裝材料的變更處方的變更生產工藝的變更生產環(huán)境（或場所）的變更質量標準的變更檢驗方法的變更第十三頁，共七十五頁。有效期，復檢日期，貯存條件或穩(wěn)定性方案的變更驗證的計算機系統(tǒng)的變更廠房、設備的變更公用系統(tǒng)的變更產品品種的增加或取消清潔和消毒方法的變更第十四頁，共七十五頁。開發(fā)技術轉移生產產品終止變更是開發(fā)過程的固有部分，應對變更形成文件；變更管理流程的正式程度應從產品開發(fā)開始逐級加強。變更管理體系應當提供技術轉移活動過程中調整的管理和文件化。對于商業(yè)化生產，應有正式的變更管理體系。產品終止后的任一變更均需通過變更管理體系。表3：變更管理體系在整個產品生命周期內的應用第十五頁，共七十五頁。4、工藝性能和產品質量的管理回顧管理回顧應保證在整個生命周期內工藝性能和產品質量得到了管理。根據公司的規(guī)模和復雜性，管理回顧可以是不同管理層次的一系列回顧，且要有及時有效的溝通和上報流程以使質量問題能被合理地上報至管理高層并得到審核。第十六頁，共七十五頁?！吨改稀分械钠渌麅热荩ㄙ|量保證要素）：1、偏差管理任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況（《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂版）第二百五十條）偏差是質量體系中“不符合（不合格）”定義的一部分。第十七頁，共七十五頁。偏差的分級：嚴重、重大、次要偏差處理流程：發(fā)現、報告、分類、調查、糾正預防、關閉、記錄等。偏差處理時限：偏差調査和處理時限是衡量偏差調査處理的及時性的兩個關鍵指標。什么是“及時”，如何定義“及時”？第十八頁，共七十五頁。2、投訴3、召回4、自檢第十九頁，共七十五頁。四、質量體系的要求1、文件要求1.1質量管理體系文件應包括：1）形成文件的質量方針和質量目標；2）質量手冊；3）形成文件的程序和記錄。第二十頁，共七十五頁。1.2質量手冊1）質量管理體系的范圍，包括任何刪減的細節(jié)和正當的理由；（ISO9001：2008）2）為質量管理體系編制的形成文件的程序或對其引用；3）質量管理體系過程之間的相互作用的表述。過程：所有與產品生產有關的活動。第二十一頁，共七十五頁。1.3文件控制1）文件發(fā)布前應得到批準；2）必要時對文件進行評審與更新，并再次批準；3）確保文件的更改和現行修訂狀態(tài)得到識別；4）確保在使用處可獲得適用文件的現行版本；5）確保文件保持清晰，易于識別；6）確保組織所確定的策劃和運行質量管理體系所需的外來文件得到識別，并控制其分發(fā)；7）防止作廢文件的非預期使用，如果出于某種目的而保留作廢文件，對這些文件進行適當的標識。第二十二頁，共七十五頁。1.3.1外來文件：非本公司范圍內產生的文件。1.3.2外來文件的類別：1）與公司產品相關的法律法規(guī)，如國家、地方法律法規(guī)，國家、行業(yè)強制性或推薦性標準；（藥典）2）與公司產品相關的國際、國內、行業(yè)、其它企業(yè)標準等，如技術標準，產品標準等；3）顧客提供的與產品相關的技術、質量等標準及技術準則，如圖紙、技術規(guī)范等；4）相關質量管理體系標準，工具書等（檢驗操作規(guī)范，GMP指南）。第二十三頁，共七十五頁。1.4記錄控制企業(yè)應編制形成文件的程序，以規(guī)定記錄的標識、貯存、保護、檢索、保留和處置所需的控制。記錄應保持清晰、易于識別和檢索。書寫錯誤不要用刀片去刮——欲蓋彌彰。第二十四頁，共七十五頁。2、管理職責2.1管理承諾最高管理者應通過以下活動，對其建立、實施質量管理體系并持續(xù)改進其有效性的承諾提供證據：1）向組織傳達滿足顧客和法律法規(guī)要求的重要性；2）制定質量方針；3）確保質量目標的制定；4）進行管理評審；5）確保資源的獲得。第二十五頁，共七十五頁。2.2以顧客為關注焦點最高管理者應以增強顧客滿意為目的，確保顧客的要求得到確定并予以滿足。后工序是前工序的“顧客”。第二十六頁，共七十五頁。2.3質量方針最高管理者應確保質量方針：1)與組織的宗旨相適應；2)包括對滿足要求和持續(xù)改進質量管理體系有效性的承諾；3)提供制定和評審質量目標的框架；5)在組織內得到溝通和理解；6)在持續(xù)適宜性方面得到評審。第二十七頁，共七十五頁。質量方針示例：我們致力于自己工作環(huán)境中的質量。我們將制定明確的要求，并且交付高質量的產品和服務給我們的客戶和生意伙伴。我們將要求我們的外部承包商和供應商采納我們的質量規(guī)定。我們每一個人都必須第一次就把工作做正確。質量是每一個人的責任。第二十八頁，共七十五頁。我公司的質量方針：安全生產為根本，產品質量為核心，規(guī)范管理為手段，持續(xù)改進為方向，人民群眾用藥安全有效為目標第二十九頁，共七十五頁。2.4策劃2.4.1質量目標質量目標應是可測量的，并與質量方針保持一致。質量目標需要分解到各部門。第三十頁，共七十五頁。1）產品上市標準高于法定標準2）確保藥品GMP檢查（內審與外審）無嚴重缺陷3）公司產品出廠合格率100%，顧客滿意率98%，穩(wěn)定性考查完成率100%4）市場投訴處理率100%5）每月重大偏差≤1起，次要偏差≤5起6）關鍵崗位培訓考試合格率100%，新員工上崗培訓合格率100%7）儀器設備保養(yǎng)完好率達到98%第三十一頁，共七十五頁。2.4.2質量管理體系的策劃最高管理者應確保：1)對質量管理體系進行策劃，以滿足質量目標以及標準（ISO9001：2008）的要求。2)在對質量管理體系的變更進行策劃和實施時，保持質量管理體系的完整性。第三十二頁，共七十五頁。2.5管理評審最高管理者應按策劃的時間間隔評審質量管理體系，以確保其持續(xù)的適宜性、充分性和有效性。評審應包括評價改進的機會和質量管理體系變更的需求，包括質量方針和質量目標變更的需求。應保持管理評審的記錄。年終總結大會。第三十三頁，共七十五頁。3資源管理

3.1資源提供組織應確定并提供以下方面所需的資源：1)實施、保持質量管理體系并持續(xù)改進其有效性；2)通過滿足顧客要求，增強顧客滿意。第三十四頁，共七十五頁。3.2人力資源3.2.1總則基于適當的教育、培訓、技能和經驗，從事影響產品要求符合性工作的人員應是能夠勝任的。注：在質量管理體系中承擔任何任務的人員都可能直接或間接地影響產品要求符合性。第三十五頁，共七十五頁。3.2.2能力、培訓和意識1)確定從事影響產品要求符合性工作的人員所需的能力；2)提供培訓或采取其他措施以獲得所需的能力；3)評價所采取措施的有效性；4)確保組織的人員認識到所從事活動的相關性和重要性，以及如何為實現質量目標做出貢獻；5)保持教育、培訓、技能和經驗的適當記錄第三十六頁，共七十五頁。3.3基礎設施3.4工作環(huán)境（GMP

第四章廠房與設施）第三十七頁，共七十五頁。4產品實現4.1產品實現的策劃1）質量標準2）工藝規(guī)程、設施設備、人員3）驗證、確認、監(jiān)控、檢驗、穩(wěn)定性考察4）記錄（批生產、批包裝、批檢驗記錄）第三十八頁，共七十五頁。4.2與顧客有關的過程4.2.1與產品有關的要求的確定4.2.2與產品有關的要求的評審4.2.3顧客溝通1)產品信息2)問詢、合同或訂單的處理，包括對其的修改（銷售客戶）3)顧客反饋，投訴、抱怨（患者、銷售公司）第三十九頁，共七十五頁。4.3設計和開發(fā)（研發(fā)）……4.4采購4.4.1采購過程組織應確保采購的產品符合規(guī)定的采購要求。對供方及采購產品的控制類型和程度應取決于采購產品對隨后的產品實現或最終產品的影響。第四十頁，共七十五頁。第255條質量管理部門應當對所有生產用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產商）的質量體系進行現場質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。主要物料的確定應當綜合考慮企業(yè)所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。保存供應商審計的原始資料和記錄。第四十一頁，共七十五頁。4.4.2采購信息采購信息應表述擬采購的產品，適當時包括：1)產品、程序、過程和設備的批準要求：2)人員資格的要求；3)質量管理體系的要求。第四十二頁，共七十五頁。4.4.3采購產品的驗證原料、輔料、包裝材料，設備、配件等等都需要按照事先批準的標準進行驗收和檢驗，確保所采購的產品符合組織的要求。第四十三頁，共七十五頁。4.5生產4.5.1生產活動應在受控條件下進行，包括：1)獲得產品信息；2)經批準的操作程序；3)適當的生產設備；4)在線監(jiān)控和檢驗設備；5)實施監(jiān)控和檢驗；6)實施產品放行、銷售和售后服務。第四十四頁，共七十五頁。4.5.2生產過程的確認當一個工序的產品不能由后續(xù)的監(jiān)控或檢驗加以驗證，使問題在產品使用后才顯現時，應對任何這樣的過程實施確認。確認應證實這些過程實現預期結果的能力。例如：無菌生產工藝的培養(yǎng)基灌裝試驗，最終滅菌產品的滅菌工藝驗證，濾器的起泡點試驗。第四十五頁，共七十五頁。GMP

第七章確認與驗證第138條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。第139條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第四十六頁，共七十五頁。4.5.3標識和可追溯性GMP第一百九十一條生產期間使用的所有物料、中間產品或待包裝產品的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產中的產品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應當標明生產工序。第四十七頁，共七十五頁。第一百九十二條容器、設備或設施所用標識應當清晰明了，標識的格式應當經企業(yè)相關部門批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。未滅菌、已滅菌、正在滅菌的批號、柜次等。第四十八頁，共七十五頁。4.5.3產品防護包括標識、搬運、包裝、貯存和保護，也包括產品的組成部分。產品包裝貯存條件（溫、濕度，光線）運輸條件（冷鏈）穩(wěn)定劑（如為了穩(wěn)定PH而加的枸櫞酸等）第四十九頁，共七十五頁。4.6儀器、設備的控制GMP第90條應當按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準的量程范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。第五十頁，共七十五頁。1）定期校準、檢定2）必要時進行調整或再調整3）具有標識，以確定其校準狀態(tài)4）防止可能使檢測/記錄結果失效的調整5）在搬運、維護和貯存期間防止損壞或失效第五十一頁，共七十五頁。當計算機軟件用于規(guī)定要求的檢測和控制時，應確認其滿足預期用途的能力。確認應在初次使用前進行，并在必要時予以重新確認。注：確認計算機軟件滿足預期用途能力的典型方法包括驗證和保持其適用性的配置管理。GMP

新附錄計算機化系統(tǒng)（2015年12月1日起執(zhí)行）第五十二頁，共七十五頁。5測量、分析和改進5.1總則應在以下方面實施分析和改進：1)證實產品要求的符合性；2)確保質量管理體系的符合性；3)持續(xù)改進質量管理體系的有效性。注：持續(xù)改進應當體現在質量目標里。第五十三頁，共七十五頁。5.2監(jiān)視和測量監(jiān)視：持續(xù)關注測量：獲得數據等證據。5.2.1顧客滿意作為對質量管理體系績效的一種測量，企業(yè)應監(jiān)視顧客關于組織是否滿足其要求的感受的相關信息，并確定獲取和利用這種信息的方法。第五十四頁，共七十五頁。注：監(jiān)視顧客感受可以包括從諸如顧客滿意度調查、來自顧客的關于交付產品質量方面數據、用戶意見調查、流失業(yè)務分析、顧客贊揚、索賠和經銷商報告之類的來源獲得輸入。第五十五頁，共七十五頁。5.2.2內部審核企業(yè)應按策劃的時間間隔進行內部審核，以確定質量管理體系是否：1)符合本標準的要求以及企業(yè)所確定的質量管理體系的要求；2)得到有效實施與保持。第五十六頁，共七十五頁。負責受審核區(qū)域的管理者應確保及時采取必要的糾正和糾正措施，以消除所發(fā)現的不合格及其原因。后續(xù)活動應包括對所采取措施的驗證和驗證結果的報告。GMP

第十三章自檢第306條質量管理部門應當定期組織對企業(yè)進行自檢，監(jiān)控本規(guī)范的實施情況，評估企業(yè)是否符合本規(guī)范要求，并提出必要的糾正和預防措施。第五十七頁，共七十五頁。5.2.3產品的監(jiān)視和測量1）確保產品符合質量標準和顧客要求2）確保產品得到受權人的合法放行。5.3不合格品控制企業(yè)應確保不符合標準要求的產品得到識別和控制，以防止其非預期的使用或交付。第五十八頁，共七十五頁。處置不合格品的途徑：1)采取措施，消除發(fā)現的不合格；2)經有關授權人員批準，讓步使用、放行或接收不合格品；（僅限于非關鍵物料的非關鍵項目）3)采取措施，防止其非預期的使用；4)當在交付或開始使用后發(fā)現產品不合格時，企業(yè)應采取與不合格的影響或潛在影響的程度相適應的措施。（風險評估）第五十九頁，共七十五頁。5.4數據分析企業(yè)應確定、收集和分析適當的數據，以證實質量管理體系的適宜性和有效性，并評價在何處可以持續(xù)改進質量管理體系的有效性。GMP第266條應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發(fā)現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。第六十頁，共七十五頁。5.5改進5.5.1持續(xù)改進企業(yè)應利用質量方針、質量目標、審核結果、數據分析、糾正措施和預防措施以及管理評審，持續(xù)改進質量管理體系的有效性。5.5.2糾正措施企業(yè)應采取措施，以消除不合格的原因，防止不合格的再發(fā)生。糾正措施應與所遇到不合格的影響程度相適應。第六十一頁，共七十五頁。5.5.3預防措施組織應確定措施，以消除潛在不合格的原因，防止不合格的發(fā)生。預防措施應與潛在問題的影響程度相適應。加活性炭、消毒第六十二頁，共七十五頁。第二章質量保證第六十三頁，共七十五頁。GMP

第八條質量保證是質量管理體系的一部分?！x：（ISO8402.3.4）為了提供足夠的信任表明實體能夠滿足質量要求，而在質量體系中實施并根據需要進行證實的全部有計劃和有系統(tǒng)的活動。第六十四頁，共七十五頁。注：1)質量保證有內部和外部兩種目的：a.內部質量保證：在組織內部，質量保證向管理者提供信任。b.外部質量保證：在合同或其他情況下，質量保證向顧客或其他方提供信任。第六十五頁，共七十五頁。2)質量控制和質量保證的某些活動互相關聯(lián)的。3)只有質量要求全面反映用戶的要求，質量保證才能提供足夠的信任。第六十六頁，共七十五頁。理解要點：質量保證的目的是提供信任，獲信任的對象有兩個方面：一是內部的信任，主要對象是組織的領導。二是外部的信任，主要對象是客戶。由于質量保證的對象不同，所以客觀上就存在著內部和外部質量保證。第六十七頁，共七十五頁。信任來源于質量體系的建立和運行(包括技術、管理、人員等方面的因素均處于受控狀態(tài)），建立減少、消除、預防質量缺陷的機制，只有這樣的體系才能說具有質量保證能力。產品的質量要求（產品要求：過程要求、體系要求），必須反映顧客的要求才能給顧客以足夠的信任