MDS診斷思路及特殊病例分析

骨髓增生異常綜合征定義

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，特征是一系或多系血細(xì)胞減少、一系或多系髓細(xì)胞發(fā)育異常、無效造血和發(fā)生急性髓系白血病的危險(xiǎn)增高。

目前一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)MDS是一種信息不完全確定的“灰區(qū)病，即信息部分確定，部分不確定。臨床主要是以發(fā)育異常的血細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、部分病例原始細(xì)胞增多或減少的存在為主要特征。目前二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)MDS的病因（仍未完全明了）與MDS發(fā)生的因素有1、遺傳因素（30-70%）：MDS的細(xì)胞遺傳學(xué)研究證明，多數(shù)患者伴有染色體異常，主要有t（15；17），t（8；21），inv（16）為常見。2、電離因素：電離輻射已被證實(shí)為發(fā)病因素，電離輻射能直接使DNA鏈斷裂，進(jìn)而引起染色體異位和缺失。如惡性腫瘤的放療、職業(yè)暴露等。目前三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)3、藥物因素：如化療藥物、某些抗生素等，引起三系細(xì)胞病態(tài)造血，并引起第5號(hào)和7

號(hào)染色體缺失或異位。4、化學(xué)因素：笨、農(nóng)藥、染發(fā)劑等，主要是基因突變5、食品因素：有少數(shù)報(bào)道飲食與MDS相關(guān)，主要是高蛋白飲食，能產(chǎn)生酚，引起惡性腫瘤?？傊梢鹑旧w的異?；蚧蛑嘏?，或只引起基因表達(dá)的改變均可導(dǎo)致MDS。目前四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

MDS的發(fā)病機(jī)理

MDS是造血調(diào)整紊亂和造血干細(xì)胞異常，是本組疾病的特異性生物學(xué)特征。MDS發(fā)病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān)。原癌基因活化包括基因過量表達(dá)、擴(kuò)張、重排、易位、點(diǎn)突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達(dá)下降等。包括造血微環(huán)境異常、造血干細(xì)胞異常目前五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

2008年MDS的WHO分型（2009又做部分修改）

目前六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)關(guān)于2008WHO造血與淋巴組織腫瘤

分類2008WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，主要是解決了MDS的分型問題，但沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

2008WHO關(guān)于MDS分型原則新分型修訂原則1、髓細(xì)胞系：包括粒細(xì)胞系（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）紅細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系、肥大細(xì)胞系、單核-巨噬細(xì)胞系在內(nèi)的所有血細(xì)胞。2、外周血片、骨髓涂片，原始細(xì)胞≥20%時(shí)，應(yīng)考慮AML3、用瑞氏-吉姆薩染色標(biāo)本，血涂片分類計(jì)數(shù)200個(gè)白細(xì)胞，骨髓分類計(jì)數(shù)500個(gè)有核細(xì)胞目前九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

髓細(xì)胞系腫瘤修正WHO分類使用準(zhǔn)則1、標(biāo)本制作要求

（1）PB和BM標(biāo)本應(yīng)于治療前采集（2）標(biāo)本染色應(yīng)用國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(ISCH)對(duì)血細(xì)胞的染色方法規(guī)定的羅氏(Romanowsky）染色

(由噻嗪類染料和伊紅組成)為標(biāo)準(zhǔn)染色法，目前已用的商品有Wright、Giemsa及Jenner氏染粉等各種派生法（瑞氏吉姆薩染色為最好）（3）做細(xì)胞遺傳學(xué)分析的標(biāo)本，如有指征應(yīng)做流式細(xì)胞分析目前十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)2、原始細(xì)胞的判定

（1）PB和BM涂片的原始細(xì)胞百分率，應(yīng)在光鏡下認(rèn)定計(jì)數(shù)。外周血200個(gè)，骨髓500個(gè)細(xì)胞（2）原始細(xì)胞指原粒、原單、幼單，原巨不包括

（3）除純紅白血?。∕6)外，原始紅細(xì)胞不做原始細(xì)胞計(jì)數(shù)（4）流式細(xì)胞儀分析不能替代光鏡細(xì)胞計(jì)數(shù)目前十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)3、原始細(xì)胞系列的判定（1）流式細(xì)胞學(xué)可以決定細(xì)胞系列，并決定腫瘤細(xì)胞群的變異抗原（2）細(xì)胞化學(xué)染色有助于檢測(cè)非特殊類型

AML分型目前十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)4、遺傳學(xué)特點(diǎn)的判定（1）初診時(shí)盡量做細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)（2）通過臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，有選擇性的做FISH、PCR和突變的檢測(cè)目前十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

2008WHO分型修訂有以下重要改變：1、提出無顯著形態(tài)學(xué)病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少癥者，伴有MDS特異相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常時(shí)，擬診為MDS2、提出了單系病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少癥（RCUD），包括難治性貧血（單一紅系病態(tài)造血）、難治性中性粒細(xì)胞減少(單一粒系病態(tài)造血)、難治性血小板減少（單一巨核系病態(tài)造血），原始細(xì)胞

PB<1%，BM<5%。目前十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)3、難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）中環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞是否≥15%不用于RCMD分型，原來的

RCMD-RS不再單獨(dú)列出，歸入RCMD中。4、PB中原始細(xì)胞亦存在一定預(yù)后作用，在BM原始細(xì)胞<5%，而PB中原始細(xì)胞達(dá)2%-4%，分型為RAEB-1.5、兒童患者存在2系或2系以上病態(tài)造血，原始細(xì)胞

PB<2%和BM<5%，診斷為兒童難治性血細(xì)胞減少（RCC）。原始細(xì)胞PB2-19%和/或BM5-19%的兒童

MDS患者分型同成人標(biāo)準(zhǔn)。

目前十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于MDS極大的異質(zhì)性，MDS的診斷沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”。國際上先后出現(xiàn)FAB標(biāo)準(zhǔn)、WHO標(biāo)準(zhǔn)、英國血液學(xué)會(huì)指南和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南等。2006年底，NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）、MDS國際工作組IWG）、歐洲白血病網(wǎng)（ELN）等代表專家在維也納提出了MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議，即維也納標(biāo)準(zhǔn)。FAB標(biāo)準(zhǔn)、WHO標(biāo)準(zhǔn)更側(cè)重于MDS的分型，它們并沒有完全解決MDS的診斷問題。維也納標(biāo)準(zhǔn)著重于MDS的診斷，其中關(guān)于MDS分型采用的是WHO標(biāo)準(zhǔn)。目前十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

維也納診斷標(biāo)準(zhǔn)目前十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

根據(jù)WHO分型判斷預(yù)后

MDS亞型中位生存時(shí)間AML轉(zhuǎn)化率

RA

66個(gè)月6%

RARS

72個(gè)月1-2%

RCMD

33個(gè)月11%

RAEB-118個(gè)月25%

RAEB-2

10個(gè)月33%

MDS-U

未知未知

單純5q-MDS良好

少見

目前十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

MDS診斷思路

MDS的診斷是一個(gè)困難而復(fù)雜的診斷，主要是確定骨髓病態(tài)造血是由一種克隆性疾病所致，還是某些其他因素的結(jié)果。病態(tài)造血本身并不是克隆性疾病肯定的證據(jù)。在某些情況下，不能僅僅依靠細(xì)胞學(xué)來做診斷，一定要結(jié)合臨床（癥狀、體征、病史等）、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)以及組織病理學(xué)等，必要時(shí)可做試驗(yàn)性治療。如MDS-RA、MegA

目前二十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)當(dāng)前，MDS的形態(tài)學(xué)診斷是根據(jù)一系或多系血細(xì)胞減少，再結(jié)合一系或多系病態(tài)造血而做出診斷，與骨髓相似，外周血也能檢出病態(tài)造血，有時(shí)被忽視。外周血在診斷中非常重要。一般認(rèn)為，MDS的外周血中，單核細(xì)胞增多，但當(dāng)單核細(xì)胞>1×109/L時(shí)，且結(jié)合WBC及骨髓象，要注意CMML。目前二十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

MDS診斷時(shí)必須思考的幾個(gè)問題1、貧血為主，可有出血或發(fā)熱2、外周血一系或多系血細(xì)胞減少（多數(shù)為2系或多系）3、骨髓增生活躍，少數(shù)減低4、1系或多系病態(tài)造血5、多發(fā)生在中老年人，兒童要注意6、MDS診斷為排除性，應(yīng)排除其他引起病態(tài)造血的疾病，如M6、MegA、藥物引起等7、必要時(shí)作治療性診斷目前二十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)外周血細(xì)胞減少是指（WHO）：Hb＜100g/L中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1.8×109/L血小板＜100×109/L但如果有明確定的MDS形態(tài)學(xué)證據(jù)或遺傳學(xué)證據(jù)，即使數(shù)據(jù)值大于上述數(shù)據(jù)，也應(yīng)考慮MDS目前二十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

關(guān)于病態(tài)造血（即細(xì)胞發(fā)育異常）1、單純一系病態(tài)造血的MDS

（1）難治性貧血（MDS-RA）主要是單純紅系受累，外周血原始細(xì)胞

≤1%，骨髓原始細(xì)胞≤5%，環(huán)鐵<15%①紅系增生活躍或明顯活躍（少數(shù)減低）

②病態(tài)的幼紅細(xì)胞≥10%目前二十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)紅系病態(tài)造血主要是①主要是核的改變，包括核出芽、核間橋連、核碎裂、多核和巨幼樣變

②胞質(zhì)的改變包括環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、空泡、PAS彌漫或顆粒狀陽性另外，還有學(xué)者認(rèn)為，幼紅細(xì)胞大小不一，可見圓形、橢圓形大紅細(xì)胞，大紅細(xì)胞中央淺染消失目前二十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

關(guān)于幼紅細(xì)胞比值：（1）幼紅細(xì)胞≥50%時(shí)（2）幼紅細(xì)胞＜50%時(shí)

MDS、AML-M6、AML-M2a目前二十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)關(guān)于巨幼細(xì)胞巨幼樣紅細(xì)胞疾病、病因、形態(tài)目前二十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)（2）難治性中性粒細(xì)胞減少（MDS-RN）患者中性粒細(xì)胞減少，形態(tài)學(xué)上單一粒系病態(tài)造血①胞體大小不等②核分葉少（假pelger樣核畸形）③不規(guī)則和分葉過多④顆粒減少或無⑤假Chediak顆粒⑥Auer小體另外，還有學(xué)者認(rèn)為：雙核、多核、環(huán)形桿狀核等也應(yīng)考慮。并病態(tài)造血細(xì)胞≥10%

目前二十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)（3）難治性血小板減少（MDS-RT）患者血小板減少，形態(tài)學(xué)上病態(tài)造血僅限于巨核系病態(tài)，有≥10%的發(fā)育異常的巨核細(xì)胞

①微小巨核細(xì)胞，（一般為6-10μ，最大不超過15μ）

②大小巨核細(xì)胞不分葉（單圓核巨細(xì)胞、多圓核巨核細(xì)胞）

③多核巨核細(xì)胞還有學(xué)者認(rèn)為巨核細(xì)胞顆粒減少或缺如，畸形血小板，大血小板，血小板顆粒減少應(yīng)考慮如果病態(tài)造血僅限某一系，但外周血2系或多系血細(xì)少，應(yīng)劃歸于分類不明的MDS中

目前二十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)2、多系病態(tài)造血（如RCMD）

≥2系發(fā)育異常

≥10%病態(tài)細(xì)胞主要是紅系、粒系、巨核系病態(tài)造血形態(tài)學(xué)同前述目前三十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前三十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前三十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前三十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前三十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞目前三十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

關(guān)于環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞中國：鐵顆粒>5顆粒，環(huán)核>1/3(教科書5版)WHO：鐵顆粒≥5顆粒，環(huán)核>1/3以前：鐵顆粒≥

6顆粒，環(huán)核>1/2目前三十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

巨幼樣變?cè)缬准t細(xì)胞目前三十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

大紅細(xì)胞目前四十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前四十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前四十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前四十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前四十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前四十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前四十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前四十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

小巨核細(xì)胞目前四十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前四十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前五十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前五十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前五十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前五十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前五十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前五十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前五十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)3、難治性貧血伴原始細(xì)胞過多（RAEB）（1）RAEB-1：?jiǎn)蜗祷蚨嘞蛋l(fā)育異常，外周血細(xì)胞減少，原始細(xì)胞＜5%，無Auer小體。骨髓原始細(xì)胞5-9%

如外周血原始細(xì)胞2-4%，骨髓＜5%也應(yīng)劃入此型目前五十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)（2）RAEB-2：外周血細(xì)胞減少，原始細(xì)胞5-19%，Auer小體有或無，骨髓單系或多系發(fā)育異常，原始細(xì)胞10-19%，有或無Auer

小體如外周血原始細(xì)胞＜5%，Auer小體有骨髓原始細(xì)胞＜10%，有Auer小體，應(yīng)劃入此型

Auer小體沒有真正的定義，但目前認(rèn)為出現(xiàn)Auer小體應(yīng)歸類于AML或MDS。目前五十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

MDS-RAEB1目前五十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前六十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前六十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

MDS-RAEB2目前六十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前六十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

關(guān)于MDS-U 外周血：血細(xì)胞減少，原始細(xì)胞<1% 骨髓：1系或多系發(fā)育異常，但不足10%；原始細(xì)胞<5%目前六十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)HypoMDS與AA、HypoAML、MegA關(guān)系1、MDS是骨髓異?？寺≡鲋档募膊。€有分化能力，還可以分化各系各期的細(xì)胞；2、AML克隆由于成熟受阻，原始細(xì)胞增多，分化能力下降。3、AA實(shí)際工作中，確實(shí)發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例，多年的AA，骨髓增生逐漸活躍，并出現(xiàn)病態(tài)細(xì)胞。4、MegA：系葉酸、維生素B12缺乏引起。目前六十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)MDS與AA：有兩種說法:（1）AA與MDS既可以相互重疊（都是造血干細(xì)胞疾病），各自又有自身特征，MDS

無標(biāo)志性遺傳學(xué)異常。（2）AA與MDS是兩種不同的疾病。

WHO認(rèn)為第一種說法。目前六十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)

HypoMDS與AA鑒別診斷

MDSAA病因損傷造血干細(xì)胞分化損傷造血干細(xì)胞增生無效造血有無全血細(xì)胞多數(shù)減少幾乎全部紅細(xì)胞形態(tài)大紅細(xì)胞較大紅細(xì)胞幼紅細(xì)胞可有偶見病態(tài)紅細(xì)胞多見少見病態(tài)粒細(xì)胞易見無原始細(xì)胞可有無非造血細(xì)胞團(tuán)無有染色體可異常正常目前六十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)MDS與MegAMegA是DNA合成障礙所致，外周血全血細(xì)胞減少，但骨髓中出現(xiàn)早、中、晚巨幼紅細(xì)胞，核漿發(fā)育不平衡，也可以出現(xiàn)大單圓核、多圓核巨核細(xì)胞，但MDS可出現(xiàn)小巨核細(xì)胞的病態(tài)巨核細(xì)胞。必要時(shí)可做治療性診斷，即先給與葉酸、B12治療。目前六十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)案例1邱某，男，59歲，山東省費(fèi)縣。發(fā)熱10天，38度，肝脾未及，淋巴結(jié)不大，無其他陽性體征。費(fèi)縣人民醫(yī)院：2014.6.8血常規(guī)WBC1.23×109/L，Hb104g/L，血小板53×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.23×109/L目前六十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)2014年6月10日山東省立醫(yī)院WBC0.55×109/L，Hb98g/L，血小板69×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.36×109/L肝功、血脂、血糖等正常2014年6月11日入院入院診斷：粒細(xì)胞缺乏癥，肺部感染目前七十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前七十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前七十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前七十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前七十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)目前七十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)邱遠(yuǎn)平，47,XY,+8目前七十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)分析1、中老年人2、全血細(xì)胞減少3、臨床無引起全血細(xì)胞減少的病因4、北京協(xié)和醫(yī)院：骨髓：粒細(xì)胞減少癥骨髓活檢：骨髓增生減低，未見明顯異常5、山東省立醫(yī)院細(xì)胞室：骨髓增生減低，原始細(xì)胞6%（用增白藥后），并見少數(shù)雙核、核畸形幼紅細(xì)胞。病態(tài)不明顯＜10%

免疫分型：原始細(xì)胞6%髓系表達(dá)6、山東省立醫(yī)院染色體分析：+87、基因：未見異常目前七十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點(diǎn)根據(jù)骨髓細(xì)胞學(xué)、染色體分析及結(jié)合臨床，臨床最終診斷為MDS（低增生型