GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖

GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖目前一頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點目前治療2型糖尿病的藥物MollerDE.Nature.2001;414:821-827.;PickupJC,WilliamsG,eds.TextbookofDiabetes2.Malden,MA:Blackwell;2003:45.5.藥物分類分子標靶作用位點不良反應磺脲類磺脲類受體/K+ATP

通道胰腺細胞低血糖體重增加格列耐類雙胍類不明肝臟、肌肉胃腸道反應乳酸性酸中毒α

葡萄糖苷酶抑制劑α-

葡萄糖苷酶腸道胃腸道反應噻唑烷二酮(TZDs)PPARγ(激動劑)肝臟肌肉脂肪體重增加水腫貧血胰島素胰島素受體低血糖體重增加目前二頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點目前2型糖尿病治療存在的問題未很好控制餐后血糖體重增加增加低血糖風險β

細胞功能的進行性喪失目前三頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點理想的糖尿病治療藥物持續(xù)有效控制血糖極低的低血糖風險不增加或降低體重改善β

細胞功能，延緩疾病進程目前四頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點治療2型糖尿病的新希望腸促胰素及其類似物目前五頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(min)0202腸促胰素效應口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰島素效應

－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應比較目前六頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點腸促胰島素的生理功能腸促胰島素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應進食后由小腸內(nèi)分泌細胞分泌幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當?shù)牟秃笠葝u素反應腸促胰島素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前七頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點腸促胰島素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β

細胞和

α

細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導的葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β

細胞;也可作用于脂肪細胞、神經(jīng)前體細胞及成骨細胞等其作用是通過特異受體介導的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.目前八頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.目前九頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點5002型糖尿病中葡萄糖負荷后GIP水平正常2型糖尿病患者

GIP(pg/mL)時間(min)050010001500200025006012018002時間(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖輸注時間。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.

GIP(pg/mL)目前十頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.目前十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點2型糖尿病中GLP-1較GIP

具有更強的促進胰島素分泌的作用胰島素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000時間(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000時間(min)正常人低劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖鉗夾Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.目前十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點兩種主要的腸促胰島素的比較GLP-1GIP主要合成部位L細胞(回腸和結(jié)腸)K細胞

(十二指腸和空腸)2型糖尿病患者中分泌減少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否減少食物攝入是否延緩胃排空是否促進β

細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.目前十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點在2型糖尿病的治療中，

GLP-1較GIP更有治療價值腸促胰島素的效應在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損因此開發(fā)提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床意義DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1的作用及其機制目前十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1在人體中的效用:

腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機制促進飽脹感降低食欲細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β細胞反應減輕β細胞工作量進食促進GLP-1分泌目前十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點2型糖尿病患者中持續(xù)6周皮下輸注

GLP-1降低HbA1c平均血漿葡萄糖濃度

(mmol/L)時間(hour)25201510500123456788小時血糖譜Mean±SE;N=20;僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0

周第6

周第0周第6周目前十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后的

2型糖尿病患者血糖Mean±SEM;N=10;*安慰劑與GLP-1組相比p<.0001;?注意胰島素數(shù)據(jù)所用的單位刻度不同。NauckMA,etal.DiabetesCare.1998;21:1925-1931.-10123456***************血糖(mmol/L)胰島素(pmol/L)IVGLP-1或安慰劑IVGLP-1或安慰劑?GLP-1安慰劑時間(小時)時間(小時)目前十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1在2型糖尿病中的作用是

葡萄糖依賴的胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰島素(pmol/L)時間(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******時間(min)-3006012018024020100時間(min)****安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.目前十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機制胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前二十頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前二十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴的胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前二十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點*磺脲類和GLP-1對大鼠胰島素分泌的作用比較(體外)1501005010007505002500*?**磺脲類GLP-1Mean±SEM;數(shù)據(jù)用與5mmol/L葡萄糖的對照組平均值相比刺激作用的%表示；*藥物與對照相比p<.05;?GLP-1與磺脲類藥物相比p<.05。HargroveDM,etal.Metabolism.1996;45:404-409.安慰劑刺激%刺激%胰島的胰島素分泌反應5mmol/L葡萄糖胰島的胰島素分泌反應15mmol/L葡萄糖0目前二十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1增強2型糖尿病患者的第一時相胰島素反應胰島素pmol/L1800750時間(min)時間(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒有糖尿病的受試者糖尿病患者*鹽水對照GLP-1-短時間用藥GLP-1-長期間用藥Mean±

SE;N=18;長時間輸注p<.05;短時間輸注p=.33;*注意胰島素數(shù)據(jù)的單位刻度不同。QuddusiS,etal.DiabetesCare.2003;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.目前二十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細胞功能GLP-1組生理鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.目前二十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

細胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠用GLP-1治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.目前二十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點對照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有助于維護人胰島的正常形態(tài)胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結(jié)構(gòu)消失到第5天,45%的在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去3維結(jié)構(gòu)而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15%的胰島失去3維結(jié)構(gòu)(與對照相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.目前二十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點對照體外試驗中GLP-1減少細胞凋亡細胞內(nèi)bcl-2水平

和第一天測定的值相比的％與對照組相比，培養(yǎng)的人胰島細胞中加入GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達明顯上調(diào)(*與對照組相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53時間(天)GLP-10501001502001*GLP-1目前二十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點細胞內(nèi)Caspase-3水平和第一天測定的值相比的％培養(yǎng)的人胰島細胞中加入GLP-1后，促進凋亡的

細胞凋亡蛋白酶-3的表達明顯下調(diào)(*與對照組相比p<.001)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.35時間(天)GLP-1050010001*體外試驗中GLP-1減少細胞凋亡對照目前二十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點葡萄糖依賴的胰島素分泌GLP-1增強人胰島細胞對高血糖的反應第1天第3天第5天p<0.05p<0.01p<0.05NSNSNS時間(min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456mM

葡萄糖15mM

葡萄糖胰島素

μU/mL/μg

蛋白質(zhì)胰島素

μU/mL/μg

蛋白質(zhì)對照GLP-1Mean±SD.FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.Copyright2003,TheEndocrineSociety?.目前三十頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1對胰腺外的作用目前三十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點2型糖尿病患者注射GLP-1延緩胃排空時間(min)進食流質(zhì)皮下注射GLP-1胃容量(mL)*****0100200300400500-300601201802403090150210安慰劑GLP-1Mean±SEM;N=7;*p<.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.目前三十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點平均視覺模擬評分（mm）對時間（小時）作圖的的平均曲線下面積持續(xù)6周輸注GLP-1增加飽脹感減少攝食時間(周)0100200300400500016***?飽脹感飽脹感飽感攝食期望饑餓感Mean±SE;N=10;僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)。*第0周與第6周相比p<.05；?第0周與第1周相比p<.05。ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.目前三十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點在重度充血性心衰患者中GLP-1對心臟的作用Mean±SEM.患者有紐約心臟協(xié)會III級或IV級充血性心衰。對照組N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1組N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分數(shù)。SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.米LVEF(%)6分鐘步行距離的平均變化050100150200250300基線第5周051015202530基線第5周左室射血分數(shù)的平均變化(%)p<.001p<.001GLP-1對照目前三十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1對急性心肌梗死和左心室功能障礙患者

心臟的作用Mean±SEM;對照組N=10;GLP-1組N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF<40%的患者直接血管成形術成功后。LVEF=左室射血分數(shù)。IV用GLP-1后=72小時靜脈輸注GLP-1后。包括糖尿病和非糖尿病患者NikolaidisLA,etal.Circulation.2004;109:962-965.A.S.E局部室壁運動評分LVEF(%)局部室壁運動評分的平均變化0123基線IV用GLP-1后01020304050基線IV用GLP-1后左室射血分數(shù)的平均變化(%)p<.01p<.01GLP-1對照目前三十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1在外周組織中的作用BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.ReprintedwithpermissionfromElsevier?2007.脂肪組織腦肝臟胰腺肌肉胃葡萄糖攝取和儲存胰島素敏感性胰島素分泌胰高糖素分泌胰島素生物合成β細胞增殖β細胞凋亡胃排空食欲神經(jīng)保護心臟保護心臟功能葡萄糖生成心臟GLP-1腸道{目前三十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點T2D缺陷1,3持續(xù)灌注GLP-11,2胰島素生成

1相胰島素分泌胰高糖素分泌

葡萄糖輸出胃排空攝食1.AronoffSL,etal.DiabetesSpectrum.2004;17:183-190;2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88;3.DruckerDJandNauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.持續(xù)輸注GLP-1可改善2型糖尿病的病理缺陷目前三十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1的藥理作用和面臨的問題目前三十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點在體內(nèi)DPP-4快速降解GLP-1限制其持續(xù)作用一次性皮下注射后時間(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6目前三十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點快速滅活限制了GLP-1的臨床治療價值快速滅活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必須持續(xù)給藥(靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.目前四十頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點目前以GLP-1為標靶的改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰島素類似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動劑延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940目前四十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1受體激動劑與DPPIV抑制劑作用機制的不同目前四十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽作用機制目前四十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50％的同源性體外試驗中與人細胞表面GLP-1受體結(jié)合,對GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽:一種腸促胰島素分泌激素擬似物AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4滅活位點HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H

AEGT

FTSDVSSY

L

EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1目前四十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點GLP-1被DPP-4降解及滅活目前四十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽不被DPP-4降解目前四十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽的糖調(diào)節(jié)作用目前四十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖安慰劑艾塞那肽0.05μg/kg艾塞那肽0.10μg/kgMean(SE);N=12;p<.0001forglucose;p<.001forinsulin.AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血清胰島素濃度(pmol/L)時間(小時)血漿葡萄糖濃度(mmol/L)皮下注射血清胰島素空腹血糖時間(小時)02468571012689110246805090150200皮下注射目前四十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點安慰劑艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖時間(min)時間(min)餐后血糖(mmol/L)艾塞那肽進餐第一天基線Mean(SE);N=109;p≤.004.FinemanMS,etal.DiabetesCare.2003;26:2370-2377.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.681012141618-300306090120150180210240進餐681012141618-300306090120150180210240安慰劑對照組安慰劑治療組艾塞那肽目前四十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽減少2型糖尿病患者β細胞負荷N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血胰高糖素(ng/L)時間(min)進餐艾塞那肽/安慰劑血糖(mmol/L)時間(min)安慰劑艾塞那肽0.10μg/kg進餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽/安慰劑目前五十頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽給藥2周后改善24小時血糖譜安慰劑艾塞那肽晚餐午餐早餐夜間28825221618036144721084P12P8A4A12A8P4P6P血糖(mg/dL)PatientswithT2DreceivingMET±TZD;LSmean±SE;N=30;TZDindicatesthiazolidinedione

AdaptedfromSchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867.目前五十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點N=217;Mean±SE;ReductionsfrombaselinetoWk12weresustainedtoWk156(P<0.0001);A1C,glycosylatedhemoglobinA1C;CI,confidenceinterval.AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.艾塞那肽可持續(xù)降低HbA1c：3年研究完成者基線A1C:8.2%±0.1%安慰劑對照研究開放標簽非對照延長期研究156周-1.0%(95%CI:-1.1%to-0.8%)Treatment(week)A1C(%)目前五十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點Mean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.

Copyright2005,TheEndocrineSociety.2型糖尿病患者中短時間輸注艾塞那肽可恢復1相胰島素分泌正常人,安慰劑2型糖尿病,安慰劑2型糖尿病,艾塞那肽ExenatideversusHealthyExenatideversusPlacebop=.0002p=.0002p=.0029Time(min)InsulinSecretion(pmol?kg-1?min-1)ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby~180%to310%目前五十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點Exendin-4每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積生理鹽水Exendin-4生理鹽水Exendin-40123胰島面積

(ArbitraryUnitsX104)Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright?2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.目前五十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點Exendin-4增加鏈脲霉素處理的大鼠細胞量對照–STZ(細胞量=2.2mg/個胰腺)GLP-1–STZ(細胞量=3.1mg/個胰腺)Exendin-4–STZ(細胞量=3.6mg/個胰腺)p<.001GLP-1orexenatidecomparedwithcontrol.TourrelC,etal.Diabetes.2001;50:1562-1570.Copyright?2001AmericanDiabetesAssociation.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.目前五十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點胰腺部分切除的大鼠中Exendin-4誘導的胰島新生Mean(SE).XuG,etal.Diabetes.1999;48:2270-2276.Copyright?1999ReprintedwithpermissionfromAmericanDiabetesAssociation.Sham+SalineSham+Exendin-4Pancreatectomy+SalinePancreatectomy+Exendin-4-CellMass(mg)p

<.050246p<.01Exendin-4處理后

細胞新生引起的

細胞量增加目前五十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽可劑量依賴地延緩胃排空安慰劑5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BIDT50:半排空時間(min)固體食物液體食物LeastSquaresGeometricMeansshown.*p<.01vsplacebo.LinnebjergH,etal.Diabetes.2006;55(Suppl1):A28Abstract116-OR.****目前五十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點艾塞那肽持續(xù)降低體重：3年研究完成者體重變化(kg)N=217;Mean±SE;Changefrombaselineto3y,P<0.0001AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.基線體重:99.3±1.2kg156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg)治療(周)安慰劑對照研究開放標簽非對照延長期研究目前五十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結(jié)增加1相及2相胰島素反應1抑制胰高糖素分泌的不適當升高2延緩食物胃排空時間3降低空腹及餐后血糖4降低24小時血糖譜53年內(nèi)持續(xù)改善A1C*,63年內(nèi)持續(xù)降低體重*,6*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2008Jul16.[Epubaheadofprint];4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.目前五十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點DPP-4抑制劑作用機制目前六十頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點DPP-

4抑制血漿GLP-1水平DPP-

4抑制劑可阻止活性GLP-1降解,但不刺激GLP-1分泌或阻止GLP-1從腎臟的快速清除1-3DPP-

4抑制劑還可能通過對L細胞的負反饋抑制作用降低GLP-1的分泌3,4歐洲有兩種DPP-4抑制劑上市:西他列汀和維格列汀5美國僅有西他列汀上市61.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343;2.HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619;3.DPP-4:glucagon/dpp4.html.UpdatedJune9,2008.AccessedJune25,20084.DeaconDF,etal.JEndocrinology.2002;172:355-362.5.Vildagliptinapproval:drugdevelopment-technology/projects/vildagliptin/.AccessedJune25,2008;6.FDANews:/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01492.html.PublishedOctober17,2006.AccessedAugust7,2008.目前六十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點DPP-4抑制劑可阻止GLP-1降解目前六十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點OGTTGLP-1生理范圍2活性GLP-1(pM)1Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudy;PatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P<0.001vsplacebo;OGTTindicatesoralglucosetolerancetest1.HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619;2.Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.DPP-4抑制劑（西他列?。┛勺柚笹LP-1降解但不刺激其分泌西他列汀25mg西他列汀200mg安慰劑西他列汀25及200mg分別增加加權(quán)平均活性GLP-1增加部分的曲線下面積約1.3及1.9倍研究藥物時間(小時)*2001234560510157目前六十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點

西他列汀增加胰島素AUC0-120min~113%至122%*DPP-4抑制劑（西他列?。└纳芆GTT中胰島素分泌Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudyPatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P0.001vsplacebo,geometricLSmeanratioAdaptedfromHermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619.時間(小時)研究藥物血漿胰島素(μIU/mL)OGTT西他列汀25mg西他列汀200mg安慰劑目前六十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點血漿胰高糖素(pg/mL)OGTTDPP-4抑制劑（西他列?。┮种芆GTT中胰高糖素分泌Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudyPatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P<0.05vsplacebo,geometricLSmeanratioAdaptedfromHermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619.

西他列汀降低血漿胰高糖素AUC0-120min~7%至14%*西他列汀25mg西他列汀200mg安慰劑研究藥物時間(小時)目前六十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點DPP-4抑制劑(維格列汀)不影響胃排空Randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverstudy;PatientswithT2D,N=14;Mean±SE;10-dtreatmentperiodsseparatedbya2-wkwashoutperiod;Solidmeallabeledwith99mTc-sulfurcolloidand[1-13C]glucoseAdaptedfromVellaA,etal.Diabetes.2007;56:1475-1480.安慰劑維格列汀50mgBID時間(分)CountsRetained(%)0255075100060120180240進餐目前六十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點DPP-4抑制劑(西他列汀)降低餐后血糖餐后2小時血糖24周基線Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2D;standardmealtolerancetest(SMTT);2-hPPG:placebo,n=205;sitagliptin100mg,n=202;Mean±SE;*P<0.001;QD,oncedailyAdaptedfromAschnerP,etal.DiabetesCare.2006;29:2632-2637.安慰劑校正的和基線相比的差值:-46.7mg/dL*060120144180216252288PlasmaGlucose(mg/dL)時間(分)目前六十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點DPP-4抑制劑（維格列?。┙档涂崭寡荝andomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2DITTpopulation:placebo,n=88;vildagliptin,n=89;AdjustedmeanΔ±SE;*P=0.001AdaptedfromPi-SunyerFX,etal.DiabetesResClinPract.2007;76:132-138.

ΔinPlasmaGlucoseFromBaseline(mg/dL)安慰劑維格列汀100mgQD

*-19.8-30-20-10010-19.8+1.8基線空腹血糖:191mg/dL目前六十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點時間(周)平均A1C(%)7.47.0-404824121620安慰劑維格列汀100mgQDDPP-4抑制劑(維格列汀)降低A1CRandomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2D;ITTpopulationPlacebo,n=88;vildagliptin,n=89;Mean±SEAdaptedfromPi-SunyerFX,etal.DiabetesResClinPract.2007;76:132-138.維格列汀100mgQD時，基線至24周HbA1c改變：-0.8%±0.1%(P<0.001vs安慰劑)目前六十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十三點時間(周)平均體重(kg)維格列汀100mgQD+MET吡格列酮30mgQD+