crp與動(dòng)脈粥樣硬化陳韻岱

2008JUPITER試驗(yàn)：CRP受到關(guān)注安慰劑瑞舒伐他汀年累積事件發(fā)生率0.060.040.020.000.080123444%P<0.00001首次發(fā)生主要心血管事件時(shí)間

:心血管死亡、卒中、心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛住院、或動(dòng)脈血運(yùn)重建隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，評估瑞舒伐他汀對LDL-C水平正常，hsCRP升高，無CVD病史的患者預(yù)防CV事件的療效RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-22071目前一頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-2207來自JUPITER的爭論，

獲益來自CRP降低orLDL-C降低？1年后LDL-C降低50%1年后hs-CRP降低37%hsCRP(mg/L)532100122436484140120100806040200LDL-C(mg/dL)012243648隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）2目前二頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)0.100.00.51.01.52.02.5隨訪(年數(shù))心梗復(fù)發(fā)或冠心病死亡的累計(jì)發(fā)生率0.080.060.040.020.00CRP2mg/L和LDL70mg/dLCRP2mg/L和LDL<70mg/dLCRP<2mg/LandLDL70mg/dLCRP<2mg/L和LDL<70mg/dL8765432100120240360480600在第4個(gè)月后的隨訪(天數(shù))死亡或心肌梗死的累計(jì)可能性（%）RidkerPM,etal.NEnglJMed.2005;352:20-8;MorrowDA,etal.Circulation.2006;114:281-8PROVE-ITAtoZ二級預(yù)防人群他汀治療，LDL-C和CRP“雙達(dá)標(biāo)”患者獲益更多3目前三頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)CRPReduction,LDL-CReduction,andCardiovascularEventRatesAfterInitiationofRosuvastatin:TheJUPITERTrialJUPITER“雙達(dá)標(biāo)”分析：應(yīng)用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低與心血管事件發(fā)生率的關(guān)系4目前四頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)JUPITER雙達(dá)標(biāo)分析：LDLC<70mg/dL,hsCRP<2mg/L獲益更多LDL>70mg/dL或

hsCRP>2mg/LHR0.64(0.49-0.84)LDL<70mg/dL

和hsCRP<2mg/LHR0.35(0.23-0.54)安慰劑HR1.0(referent)P<0.0001012340.000.020.040.060.08累積事件風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間（年）5目前五頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)JUPITER再次印證：動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)為脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)

Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)血漿脂蛋白代謝和細(xì)胞膽固醇代謝以及干預(yù)炎癥反應(yīng)Nature2008;451:904-9136目前六頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)流行病學(xué)研究的炎癥標(biāo)志物非蛋白標(biāo)志物蛋白標(biāo)志物研究較多研究較少白細(xì)胞ESR血漿粘度CRP血清淀粉樣物質(zhì)A纖維蛋白原白蛋白纖維蛋白溶酶原PAI-1VwfD-DimerCytokines（IL-6，8，18）CAMs酸性糖蛋白（orosomucoid）1-antitrypsin結(jié)合珠蛋白化]血漿銅藍(lán)蛋白C3、C4IgA、G、M、E硅酸CICLp（a）Lp-PLA2,Spla2-IIA7目前七頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)MakerorMarker？CRP與動(dòng)脈粥樣硬化8目前八頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)CRP是一種非特異性炎癥標(biāo)記物NakouES,etal.CurrentVascularPharmacology.2008;6:258-270多種疾病與hsCRP水平升高有關(guān)急性和慢性炎癥病毒感染、真菌感染、細(xì)菌感染慢性炎癥風(fēng)濕/類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、科恩氏病等自身免疫性疾病壞死性疾病心肌梗死、急性胰腺炎胰島素抵抗代謝綜合征、肥胖、糖尿病腫瘤淋巴瘤、肉瘤、肝癌9目前九頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)ApoE基因敲除小鼠試驗(yàn)：

未發(fā)現(xiàn)CRP有致動(dòng)脈粥樣硬化作用動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域（μm2×103）P值顯示無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義HirschfieldGM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005;102(23):8309-14.10目前十頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)NEnglJMed.2008;359(18):1897-908

遺傳學(xué)方法未發(fā)現(xiàn)CRP與AS的因果關(guān)系CRP基因型組合與缺血性血管病的危險(xiǎn)增加無關(guān)ApoE基因型組合與缺血性血管病的危險(xiǎn)增加有關(guān)CRP基因型組合ApoE基因型組合11目前十一頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)隨刊評論：CRP與AS，雞or蛋？NEnglJMed.2008;359(18):1953-5.

CRP水平升高與缺血性血管病危險(xiǎn)增高間可能并無因果關(guān)系，CRP可能僅僅是動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)12目前十二頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)NEnglJMed.2008;359(18):1897-908

結(jié)論CRP的水平由遺傳變異決定CRP不是缺血性心臟病或腦血管病的病因（不等于使CRP升高的因素如炎癥無致病作用，要注意分析同時(shí)存在的其他因素）直接干預(yù)可能無效CRP水平與發(fā)病相關(guān)，可能僅是標(biāo)志物NEnglJMed.2008;359(18):1897-908

需要用CRP抑制劑的RCT驗(yàn)證確定13目前十三頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)Markers與疾病的相關(guān)性因：Markers在疾病的發(fā)生過程中具有致病性果：Markers是疾病發(fā)生過程中的產(chǎn)物非因非果：其它因素導(dǎo)致Markers和疾病產(chǎn)生NEnglJMed.2008;359(18):1953-5.

？14目前十四頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)具有傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素的患者常合并Hs-CRP水平升高沒有危險(xiǎn)因素≥1項(xiàng)邊際性危險(xiǎn)因素≥1項(xiàng)異常危險(xiǎn)因素男性(n=7215)女性(n=8126)高h(yuǎn)s-CRP水平的發(fā)病率*(%)MillerM,etal.ArchInternMed.2005;165:2063-84.4%9.2%23.3%10.3%14.2%37.4%15目前十五頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)Schillingeretal,Circulation2005;111:2203-901234CRP水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展相關(guān)前瞻性隊(duì)列研究無癥狀的頸動(dòng)脈病患者(N=1,268)，用頸動(dòng)脈超聲中位隨訪7.5個(gè)月基線CRP水平分組（mg/L）*對年齡、性別、BMI、BP、LDL-C、家族史進(jìn)行調(diào)整調(diào)整危險(xiǎn)因素*后病變進(jìn)展的OR<0.110.11-0.210.22-0.34≥0.740.35-0.7316目前十六頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)

RidkerPetal.NEnglJMed2002;347:1557-1565CRP是心血管事件的預(yù)測因子25.020.015.010.00.00-12-45-9≥10<1.01.0-3.0>3.0Framingham10年危險(xiǎn)（％）基線CRP水平（mg/L）相對風(fēng)險(xiǎn)（％）n=27,939，健康女性，平均隨訪8年17目前十七頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%<0.160.17-0.40.41-1.00>1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2fortrend=0.002**2fortrend<0.001***CRP分組(mg/L)有研究提示：CRP與PCI術(shù)的預(yù)后有關(guān)18目前十八頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)CRP：理想的Marker？19目前十九頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)理想的臨床心血管markers測定標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果變異相對小有較好的敏感性和特異性獨(dú)立于傳統(tǒng)的RF，且可獨(dú)立預(yù)測CVD風(fēng)險(xiǎn)在觀察性或臨床試驗(yàn)中和CVD終點(diǎn)又相關(guān)性其結(jié)果在不同的人群中有共性能承擔(dān)花費(fèi)……20目前二十頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)JUPITER研究患者的入選篩查了89,890位患者隨機(jī)化了17,802位患者瑞舒伐他汀20mgn=8,901安慰劑n=8,901失訪n=44完成研究n=8,857失訪n=37完成研究n=8,864NEngJMed2008入選率19.8%男性≥50歲;女性≥60歲開始篩查時(shí)，空腹LDL-C130mg/dL(3.4mmol/L)

,CRP≥2.0mg/L并且TG

500mg/dL

(5.7mmol/L)21目前二十一頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)JUPITER：入選人群并非如此低?；€特征篩選隊(duì)列(n=89,890)隨機(jī)隊(duì)列(n=17,802)年齡(歲)女性(%)體重指數(shù)(kg/m2)血壓(mmHg)

收縮壓

舒張壓當(dāng)前吸煙者(%)代謝綜合征(%)基線血脂(mg/dL)*

總膽固醇LDL膽固醇HDL膽固醇

甘油三酯血紅蛋白A1c(%)Hs-CRP(mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3NEnglJMed2008

值得注意的是，最終入選的受試者只有篩選隊(duì)列的20%，其中入選患者的平均年齡66歲，BMI28.3kg/m2，收縮壓134mmHg，41%患者有代謝綜合征。22目前二十二頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)JUPITER：絕對風(fēng)險(xiǎn)vs.相對風(fēng)險(xiǎn)

JUPITER研究中硬心血管事件的發(fā)生率在安慰劑組為1.8%(8901名受試者157次事件)，他汀治療組為0.9%(

8901名受試者83次事件)；即，120名受試者治療1.9年方能預(yù)防1次事件!治療冠心病、卒中和糖尿病，是因?yàn)樗鼈儗戆l(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn)極高。在這方面，絕對風(fēng)險(xiǎn)比相對風(fēng)險(xiǎn)降低更有意義，我們有必要看一下JUPITER研究各亞組中絕對風(fēng)險(xiǎn)下降的比例?！狣rAndrewTonkin(MonashUniversity,Victoria,Australia)NEnglJMed200823目前二十三頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)測定CRPvs未測CRPCRPvs其他心血管疾病的Markers健康人？因研究提前終止,缺乏長期安全性證據(jù)JUPITER研究的局限性24目前二十四頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)2007年歐洲協(xié)會聯(lián)合指南(JES)：

CRP用于心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測尚未成熟JES指南強(qiáng)調(diào)“雖然在少數(shù)包含在已可獲得風(fēng)險(xiǎn)狀況評估的危險(xiǎn)因素之外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多其他危險(xiǎn)因素

(例如CRP和高半胱氨酸水平),

但他們對個(gè)體患者的絕對心血管危險(xiǎn)估測（除了更老的危險(xiǎn)因素之外）的價(jià)值普遍非常小EurHeartJ.2007TheJES指南也認(rèn)可CRP作為許多正在出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素中的一種危險(xiǎn)因素，但闡述道

“將CRP和其他正在出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素整合到日常實(shí)踐中、用于心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測尚未成熟，已經(jīng)提出了對這些因素進(jìn)行嚴(yán)格評估的標(biāo)準(zhǔn)”25目前二十五頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)應(yīng)當(dāng)繼續(xù)關(guān)注主要危險(xiǎn)因素，例如高血壓、高膽固醇、吸煙和糖尿病來評估心血管危險(xiǎn)不推薦在整個(gè)人群中進(jìn)行CRP篩查來評估心血管風(fēng)險(xiǎn)hs-CRP檢查：主要用于有中度危險(xiǎn)性（未來10年內(nèi)CHD的風(fēng)險(xiǎn)10-20%）的人群對穩(wěn)定性CHD或ACS患者可能有助于再發(fā)事件的預(yù)測hs-CRP測定應(yīng)該檢測兩次(隔開2周)結(jié)果取平均值,以mg/L方式表達(dá)禁食或非禁食，在代謝穩(wěn)定的患者中進(jìn)行如果水平>10mg/L,重復(fù)檢測，檢查患者有無感染源或炎癥Circulation.20032003年CDC/AHA

聯(lián)合聲明推薦26目前二十六頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)指南確實(shí)認(rèn)為CRP是目前較可信的炎癥marker。“ATPIII不推薦常規(guī)檢測炎癥標(biāo)志物用于一級預(yù)防調(diào)整LDL-C目標(biāo)”NCEPATPIII：LDL-C是治療的主要目標(biāo)27目前二十七頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)小結(jié)1

CRP與動(dòng)脈粥樣硬化：

maker？

marker√Markers與疾病的相關(guān)性因：Markers在疾病的發(fā)生過程中具有致病性果：Markers是疾病發(fā)生過程中的產(chǎn)物非因非果：其它因素導(dǎo)致Markers和疾病產(chǎn)生28目前二十八頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)尚缺乏普遍性敏感性和特異性有待研究和提高小結(jié)2CRP是否理想的marker尚難定論：29目前二十九頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)

CRP水平升高CRP水平下降高血壓體重指數(shù)增高中度飲酒吸煙運(yùn)動(dòng)代謝綜合癥/糖尿病減輕體重HDL-C水平降低/TG水平增高藥物

他汀類貝特類煙酸使用雌激素/孕激素慢性感染(牙齦炎、支氣管炎等)慢性炎癥（RA等）影響CRP水平的因素30目前三十頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)既往研究顯示他汀具有降低Hs-CRP的能力藥物洛伐他汀20mg依則麥布10mg/辛伐他汀80mg普伐他汀40mg瑞舒伐他汀20mg辛伐他汀20mg研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Anselletal3ANDROMEDA4Anselletal3患者一級預(yù)防一級/二級預(yù)防一級預(yù)防II型糖尿病一級預(yù)防持續(xù)時(shí)間1年6周12周16周12周基線CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1mg/L4.5mg/LCRP降低程度1.RidkerPM,etal.NEngJMed.2001;344:1959-65;2.BallantyneCM,etal.AmHeartJ.2005;149:464-73;3.AnsellBJ,etal.HeartDis.2003;5:2-7;

;4.BetteridgeDJ,etal.AmJCardiol.2007;100:1245-8.15%27%30%40%42%31目前三十一頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)阿托伐他汀在廣泛患者群中降低Hs-CRPATOMIX110-40mg*(n=50)DALI280mg(n=64)Athyrosetal320mg(n=100)ASAP480mg(n=135)ARBITER580mg(n=79)REVERSAL680mg(n=253)MIRACL780mg(n=1186)PROVE-IT880mg(n=2099)混合高脂血癥II型糖尿病代謝綜合癥雜合子家族性高脂血癥適合他汀治療§穩(wěn)定性冠心病急性冠脈綜合征急性冠脈綜合癥CRP基線值=2.5mg/L?CRP基線值=3.0mg/L?CRP基線值=4.4mg/LCRP基線值=2.1mg/L?CRP基線值=4.3mg/L?CRP基線值=2.8mg/L?CRP基線值=11.5mg/L?CRP基線值=12.3mg/L?1年30周12月2年12月18月16周2年43%(P<0.001)47%(P<0.001)65%(P<0.05)40%(P<0.001)51%(P=0.005)36%(P<0.001)83%(P<0.0001)89%(P<0.001)§46%withCVD自基線降低%;ATOMIX,Athyrosetal和ASAP研究P值是與基線比較;DALI和MIRACL研究P值是與安慰劑比較;ARBITER,REVERSAL和PROVE-IT研究P值是與普伐他汀40mg比較*平均阿托伐他汀劑量在ATOMIX研究中是23.5mg/day?平均值;?中位數(shù)值1.Gomez-GeriqueJA,etal.Atherosclerosis.2002;162:245-51;2.vandeReeMA,etal.Atherosclerosis.2003Jan;166:129-35;3.AthyrosVG,etal.Metabolism.2005;54:1065-74;4.vanWissenS,etal.Atherosclerosis.2002;165:361-6;5.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-60;6.NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-80;7.KinlaySetal.Circulation.2003;108:1560-6;8.CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-50432目前三十二頁\總數(shù)三十五頁\編于十一點(diǎn)