ACS抗凝治療基礎與臨床

ACS抗凝治療基礎與臨床目前一頁\總數(shù)八十一頁\編于九點FibrinPlateletsRBCs血栓的構(gòu)成

RBCs,redbloodcells.目前二頁\總數(shù)八十一頁\編于九點

血小板與凝血系統(tǒng)在血栓形成中的作用凝血酶是血管損傷、凝血激活和血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets目前三頁\總數(shù)八十一頁\編于九點血小板的作用

目前四頁\總數(shù)八十一頁\編于九點Brass,L.F.Chest2003;124:18-25S血小板的作用

目前五頁\總數(shù)八十一頁\編于九點

血栓的形成凝血酶是血管損傷、凝血激活和血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets目前六頁\總數(shù)八十一頁\編于九點XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑XIIa目前七頁\總數(shù)八十一頁\編于九點XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

外源性凝血系統(tǒng)

凝血機制的新認識XIIa血小板激活目前八頁\總數(shù)八十一頁\編于九點目前九頁\總數(shù)八十一頁\編于九點目前十頁\總數(shù)八十一頁\編于九點XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)

（自身血栓途徑）修訂的凝血模式XIIa血小板激活目前十一頁\總數(shù)八十一頁\編于九點XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa抗凝系統(tǒng)XIIa抗凝血酶III蛋白C/蛋白S組織因子途徑抑制物目前十二頁\總數(shù)八十一頁\編于九點研發(fā)中的抗凝藥物TFPI(tifacogin)Fondaparinux

IdraparinuxRivaroxaban

Apixaban

LY517717

YM150DU-176b

PRT-054021Ximelagatran

Dabigatran口服制劑靜脈制劑DX-9065a

OtamixabanATAPCsTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005TTP889HirudinBivalirudin

ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen目前十三頁\總數(shù)八十一頁\編于九點XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝機制XIIa抗凝血酶III目前十四頁\總數(shù)八十一頁\編于九點肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa與抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)目前十五頁\總數(shù)八十一頁\編于九點肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa與抗IIa活性肝素單糖分子量抗-Xa抗-Ⅱa824001.30無1236002.58無1648001.60無

1854000.950.512472001.301.21目前十六頁\總數(shù)八十一頁\編于九點普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性目前十七頁\總數(shù)八十一頁\編于九點常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達肝素鈉

只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗IIa活性目前十八頁\總數(shù)八十一頁\編于九點XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）ACT可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血漿目前十九頁\總數(shù)八十一頁\編于九點

不同抗凝藥物

抑制接觸性血栓的能力目前二十頁\總數(shù)八十一頁\編于九點只具有抗IIa活性的水蛭素可明顯延長ACT目前二十一頁\總數(shù)八十一頁\編于九點只具有抗Xa活性的戊糖不延長ACT目前二十二頁\總數(shù)八十一頁\編于九點同時具有抗Xa與IIa活性的肝素可明顯延長ACT目前二十三頁\總數(shù)八十一頁\編于九點ACT的延長與肝素類藥物的抗IIa活性相關(guān)目前二十四頁\總數(shù)八十一頁\編于九點達肝素對ACT地影響目前二十五頁\總數(shù)八十一頁\編于九點XIaXIIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)Xa與IIa是凝血系統(tǒng)的共同途徑目前二十六頁\總數(shù)八十一頁\編于九點直接Xa抑制劑(DX-9605)可明顯延長ACT目前二十七頁\總數(shù)八十一頁\編于九點XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）抗凝血酶III不能完全阻斷XaXIIa抗凝血酶III組織因子途徑抑制物目前二十八頁\總數(shù)八十一頁\編于九點抗凝血酶III只滅活游離狀態(tài)的凝血因子目前二十九頁\總數(shù)八十一頁\編于九點Va因子保護Xa拮抗ATIII的作用目前三十頁\總數(shù)八十一頁\編于九點Va因子保護Xa拮抗ATIII的作用目前三十一頁\總數(shù)八十一頁\編于九點超劑量戊糖對ACT的影響目前三十二頁\總數(shù)八十一頁\編于九點常用抗凝藥物預防接觸性血栓的能力普通肝素：有較強的抗IIa活性抑制接觸性血栓的能力很強低分子肝素：有較弱的抗IIa活性抑制接觸性血栓的能力較弱戊糖：無抗IIa活性抑制接觸性血栓的能力極弱水蛭素類：有較強抗IIa活性抑制接觸性血栓的能力很強目前三十三頁\總數(shù)八十一頁\編于九點低分子肝素抗IIa活性差異產(chǎn)品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Dalteparin：達肝素5000100：40

Nadroparin：那屈肝素3600100：30

Enoxaparin：依諾肝素3200100：25

Fondparinux：磺達肝睽鈉1728100：0目前三十四頁\總數(shù)八十一頁\編于九點OASIS-5和OASIS-6聯(lián)合分析：PCI患者結(jié)果

終點UFH/依諾肝素

FondaparinuxHR30天的死亡/MI/卒中(%)

所有PCI患者9術(shù)中血栓形成(%)所有PCI患者8PCI前應用UFH00.3?-?306例PCI術(shù)中也使用普通肝素的患者中，僅一例發(fā)生血栓形成，且這例患者并沒有應用理想的普通肝素劑量目前三十五頁\總數(shù)八十一頁\編于九點研究者對磺達肝睽鈉在PCI術(shù)中應用的總結(jié)評價ShamirR.Mehta，MD,MSc目前三十六頁\總數(shù)八十一頁\編于九點Moderate-highriskACSACUITY試驗設計Angiographywithin72hAspirininallClopidogreldosingandtimingperlocalpracticeUFHorEnoxaparin+GPIIb/IIIaBivalirudin+GPIIb/IIIaBivalirudinAloneR**Stratifiedbypre-angiographythienopyridineuseoradministrationModerate-highriskunstableanginaorNSTEMIundergoinganinvasivestrategy(N=13,819)ACUITYDesign.StoneGWetal.AHJ2004;148:764–75MedicalmanagementPCICABG目前三十七頁\總數(shù)八十一頁\編于九點30-day時療效和安全性結(jié)果UFH/Enox+GPIIb/IIIaBivalirudin+

GPIIb/IIIaBivalirudin

aloneEndpointRateRateRR(95%CI)PValueRateRR(95%CI)PValueNetclinicaloutcome11.7%11.8%1.01(0.90-1.12)<0.001?,0.93?10.1%0.86(0.77-0.97)<0.001?,0.015?CompositeIschemia7.3%7.7%1.07(0.92-1.23)0.007?,0.39?7.8%1.08(0.93-1.24)0.01?,0.32?Non-CABGMajorBleeding5.7%5.3%0.93(0.78-1.10)<0.001?,0.38?3.0%0.53(0.43-0.65)<0.001?,0.001??non-inferiority;?superiorityStoneGWetal.NEJM2006;355:2203-16目前三十八頁\總數(shù)八十一頁\編于九點視點一：對凝血機制與抗凝治療的新認識視點二：關(guān)注LMWH的出血風險視點三：對ACS抗栓策略的反思目前三十九頁\總數(shù)八十一頁\編于九點基于出血的30天死亡事件

OASIS、OASIS-2及CURE研究(n=34146)

EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006

風險5倍

02468101214051015202530出血未出血累計事件發(fā)生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天風險患者例數(shù)未出血出血目前四十頁\總數(shù)八十一頁\編于九點目前四十一頁\總數(shù)八十一頁\編于九點非ST段抬高型MI(NSTEMI)患者大出血的多變量模型Moscucci.EurHeartJ2003;24:1815變量經(jīng)校正的比值比P值年齡(每10歲遞增)1.220.0002女性1.360.0116腎功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014用GPIIb/IIIa拮抗劑經(jīng)皮介入治療1.862.24<0.001

<0.0001目前四十二頁\總數(shù)八十一頁\編于九點OASIS-5研究:肌酐清除率與9天大出血發(fā)生率之間的關(guān)系肌酐清除率(ml/min)大出血501001502000.020.040.060.08依諾肝素磺達肝癸鈉目前四十三頁\總數(shù)八十一頁\編于九點正確評估腎功能同位素檢測腎小球濾過率(GFR)金標準價格昂貴，污染24小時尿標本測內(nèi)生肌苷清除率(Ccr)留樣復雜，誤差大適用于特殊人群（特殊身材、肌肉疾病等）Ccr按CG公式計算（CockcroftGault）男性Ccr=(140-年齡)×體重×1.2/Scr（umol/l）女性Ccr=男性Ccr×0.85目前四十四頁\總數(shù)八十一頁\編于九點公式法計算eGFR&CcrGFR按MDRD公式計算

GFR（ml/min/1.73m2）=170×（Scr）0.999×（年齡）－0.176×（白蛋白）＋0.318×（0.762女性）×（1.180黑人）

Ccr按CG公式計算（CockcroftGault）男性Ccr=(140-年齡)×體重×1.2/Scr（umol/l）女性Ccr=男性Ccr×0.85www.hdcn/

nephron/目前四十五頁\總數(shù)八十一頁\編于九點腎功能狀態(tài)eGFR（mL/min）例數(shù)（%）腎功能正?！?01339（37.4%）輕度腎功能不全60-＜901778（49.5%）中度腎功能不全30-＜60434（12.1%）重度腎功能不全＜3038（1.0%）2212例（61.6%）

}

*(4-vMDRD)eGFR=186.3x(血肌酐/88.4)-1.154x年齡-0.23x(0.72,女性)

其中血肌酐(μmol/L),年齡(歲）中國ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊研究目前四十六頁\總數(shù)八十一頁\編于九點腎功能不全患者使用LMWH需要注意蓄積效應肝素清除途徑：大分子片斷有更多的負電荷，主要通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除小分子主要通過腎臟清除LMWH主要通過腎臟清除腎功能不全時，GFR導致LMWH不易被清除，在體內(nèi)產(chǎn)生“蓄積效應”“蓄積效應”引發(fā)LMWH的安全性問題WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005出血增加腎臟受損LMWH蓄積目前四十七頁\總數(shù)八十一頁\編于九點不同LMWH的藥代學特性1,21.

PedersenPC,etal.ThrombRes1991;61:477-87.2.BarrettJS,etal.ThrombRes2001;101:243-54.腎功能受損時，LMWH分子量越小，清除率越低，蓄積效應越明顯WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005LMWHs法安明依諾肝素戊糖平均分子量5.6kD4.5kD1.7kD抗Xa/IIa比值2.1-1

2.8-1100％抗Xa峰濃度維持時間2.8-3.8小時2.7-3.5小時3小時半衰期2.8-3.8小時3.5-4.1小時17－21小時體內(nèi)檢測不到時間24小時30小時36小時目前四十八頁\總數(shù)八十一頁\編于九點達肝素在腎損害患者的應用研究目的：評估達肝素應用中患者腎功能受損與達肝素抗Xa活性的關(guān)系試驗設計：開放、前瞻性、對照研究治療藥物：達肝素100U/kg，皮下注射，每12h入選標準：Clcr<40或>80ml/min.acalculatedClcr(byusingtheC-Gmethod)研究結(jié)論：兩組抗Xa活性峰值無顯著性差異腎功能受損未透析患者應用達肝素時，并不需要通過監(jiān)測抗Xa來調(diào)整達肝素劑量AdamR.Shprecher,Pharm.D.,Pharmacotherapy2005;25(6):817–822)目前四十九頁\總數(shù)八十一頁\編于九點研究中達肝素組患者年齡偏大而且腎功能狀態(tài)差AdamR.Shprecher,Pharm.D.,Pharmacotherapy2005;25(6):817–822)入選患者基線：目前五十頁\總數(shù)八十一頁\編于九點FDA批準達肝素可安全用于老年患者包括2765名>65歲患者和897名>75歲患者的研究結(jié)果中顯示：達肝素應用于老年人的安全性與年輕人無差異因此，F(xiàn)DA2003年批準達肝素可應用于老年人，并且無須調(diào)整劑量

FDAApprovesNewLabelinformationSupportingUseofFragmininGeriatricPatients.2003目前五十一頁\總數(shù)八十一頁\編于九點達肝素ACS研究薈萃分析

主要出血發(fā)生率與安慰劑相似目前五十二頁\總數(shù)八十一頁\編于九點研究目的：評估腎功能受損時enoxaparin對抗Xa活性的影響入選患者腎功能水平：輕度(Clcr>50but2<80ml/min),中度(Clcr>30but<50ml/min),重度(Clcr<30ml/min).

治療：Enoxaparin預防劑量，qdX4d.主要結(jié)論：抗Xa因子清除隨腎功能受損程度的加重而降低.與正常對照組比較，用藥第四天時，腎功能嚴重受損患者抗Xa因子清除顯著性降低(39%)依諾肝素在腎功能不全患者中的應用SanderinkGJ,.ThrombRes2002;105:225–31目前五十三頁\總數(shù)八十一頁\編于九點不同治療組患者腎功能與療效及安全性終點的關(guān)系目前五十四頁\總數(shù)八十一頁\編于九點對腎功能不全患者使用LMWH的建議1.監(jiān)測抗Xa水平：皮下注射LMWH4小時后監(jiān)測：

LMWH一日兩次：抗Xa水平目標值為0.6-1.0IU/mLLMWH一日一次：抗Xa水平目標值為1.0-2.0IU/mL抗凝治療后第二或三天進行監(jiān)測，避免過渡抗凝。對于嚴重腎功能不全（GFR<30ml/min)患者尤為重要2.其他方法：患者入院時記錄體重并計算GFR，避免LMWH劑量不當確認患者是否具有出血危險因素（如近期胃腸道出血、活動性潰瘍，血小板減少癥），對高?；颊哌M行密切監(jiān)測避免使用影響凝血的藥物（如抗血小板藥、非甾體消炎藥）3.使用“蓄積效應”風險較低的LMWHWendyLim,etal.ThrombosisResearch2005目前五十五頁\總數(shù)八十一頁\編于九點ESC關(guān)于慢性腎臟疾病(CKD)患者的建議(1)

應該對每位NSTE-ACS住院患者計算CrCl和/或GFR(I-B)。需要特別關(guān)注老年、女性和低體重患者，因為即使接近正常的血清肌酐水平，也可能伴有低于預期的CrCl和GFR水平(I-B)。無禁忌征的情況下，CKD患者應該接受與其他患者相同的一線治療(I-B)。對于CrCl<30ml/min或GFR<30

ml/min/1.73m2的患者，建議小心使用抗凝藥物，有些藥物必須進行調(diào)整劑量，有些藥物則禁忌使用(I-C)。目前五十六頁\總數(shù)八十一頁\編于九點ESC關(guān)于慢性腎臟疾病(CKD)患者的建議(2)

CrCl<30

ml/min或GFR<30

ml/min/1.73m2

時，建議使用UFH，根據(jù)aPTT調(diào)整劑量(I-C)。腎功能衰竭患者可以使用糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑。依替巴肽和替羅非班需要調(diào)節(jié)劑量，應用阿昔單抗時建議進行出血風險的仔細評估(I-B)。CrCl<60ml/min的CKD患者發(fā)生缺血事件的風險很高，因此無論何時應該盡可能進行侵入性評估和血運重建術(shù)(IIa-B)。建議采用適當?shù)拇胧┙档驮煊皠┠I病的風險(I-B)。目前五十七頁\總數(shù)八十一頁\編于九點準確評價腎功能減少出血風險正確判斷預后合理用藥，改善預后，降低死亡率個體化地平衡抗凝與出血

eGFR:>90正常

60-90

監(jiān)測

30-60

75%＋監(jiān)測

<3050%嚴密監(jiān)測目前五十八頁\總數(shù)八十一頁\編于九點視點一：對凝血機制與抗凝治療的新認識視點二：關(guān)注LMWH的出血風險視點三：對ACS抗栓策略的反思目前五十九頁\總數(shù)八十一頁\編于九點ACS患者有著很高的死亡風險入住CCU1143ACS患者STEMI39%(GRACE研究）

non-STEMI39%UA22%

隨訪時間死亡率住院期7.5%6個月12.1%1年14.8%2年18.7%3年25.0%4年39.2%TangEW,WongCK,HerbisonP.GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents(GRACE)hospitaldischargeriskscoreaccuratelypredictslong-termmortalitypostacutecoronarysyndrome.

AmHeartJ.2007Jan;153(1):29-35.目前六十頁\總數(shù)八十一頁\編于九點Someangioscopicvariableswerenotevaluableinindividualpatients(seeTable3).1SmoothincludessmoothconcentricandsmootheccentricdefinedinTable2.距心梗發(fā)作時間<8天8-10天10-15天15-30天P值斑塊性質(zhì)(%)白色（穩(wěn)定）23222315.95黃色（不穩(wěn)定）76787785血栓比例(%)83707179.95血栓形態(tài)(%)薄層53867045.31突向管腔47143055血栓性質(zhì)(%)白血栓7291028.54紅血栓20423036混合血栓73296036

急性心肌梗死后罪犯病變的自然演變VanBelleE,LablancheJM,BautersC,etal.Coronaryangioscopicfindingsintheinfarct-relatedvesselwithin1monthofacutemyocardialinfarction:naturalhistoryandtheeffectofthrombolysis.Circulation1998;97:26–33.56例目前六十一頁\總數(shù)八十一頁\編于九點急性心肌梗死PTCA后罪犯病變血栓的演變罪犯病變血栓比例目前六十二頁\總數(shù)八十一頁\編于九點ACS患者支架植入后罪犯病變血栓的演變TakanoM,OhbaT,InamiS,etal.Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus-elutingstentsandbaremetalstentsaftera6-monthimplantation.EurHeartJ.2006Sep;27(18):2189-95.

46例擇期PCI患者入選,支架植入前及6個月后分別行血管鏡檢查

6個月后血栓仍持續(xù)存在的比例BMS29%DES86%目前六十三頁\總數(shù)八十一頁\編于九點目前六十四頁\總數(shù)八十一頁\編于九點ACS患者血液持續(xù)處于不穩(wěn)定的高凝狀態(tài)目前六十五頁\總數(shù)八十一頁\編于九點Oldgren,J.etal.ArteriosclerThrombVascBiol2001;21:1059-1064Probabilityofdeathduringlong-termfollow-up:median,29months;minimum,12months;andmaximum,50monthsinrelationtobaseline(pretreatment)levelsoftherespectivecoagulationmarker凝血指標與遠期預后的關(guān)系死亡可能性目前六十六頁\總數(shù)八十一頁\編于九點UA/NQMI患者，強化抗血小板治療并不能改變凝血活躍的狀態(tài)FortheClopidogrelinUnstableanginatopreventRecurrentEvents(CURE)StudyInvestigatorsEuropeanHeartJournal(2002)23,1771-779目前六十七頁\總數(shù)八十一頁\編于九點Aspirinpluswarfarincomparedtoaspirinaloneafteracutecoronarysyndromes:anupdatedandcomprehensivemeta-analysisof25307patientsFelicitaAndreotti,LucaTesta,GiuseppeG.L.Biondi-Zoccai,andFilippoCreaEuropeanHeartJournal(2006)27,519–526冠心病長期抗凝效果（華法令）目前六十八頁\總數(shù)八十一頁\編于九點DaysafterrandomizationCumulativerisk(%)0030609012015018048121620Cumulativeriskofdeath,MIandsevererecurrentischemiaWallentinetal.Lancet2003;362:789–97.PlaceboXimelagatranP=0.036ESTEEM

直接凝血酶抑制劑ximelagatran對近期AMI患者有效性和安全性目前六十九頁\總數(shù)八十一頁\編于九點

ACS的抗凝治療歷程STEMIUA/NSTEMIFRAMIBIOMACS2HART2ASSENTPLUSAMI-SKASSENT3FRICFRISCFRAXISFIRSC2ESSENCETIMI11BACUTE3NICE3ENTIRE/TIMI23ASSENT3PLUSTETAMICREATEExTRACT-TIMI25OASIS6INTERACTRITA3ATOZSYNERGYPROTECTACUITYOASIS5早期研究

近期研究

最近研究目前七十頁\總數(shù)八十一頁\編于九點法安明長期抗凝與凝血指標

目前七十一頁\總數(shù)八十一頁\編于九點法安明長期抗凝與凝血指標目前七十二頁\總數(shù)八十一頁\編于九點FRISCII結(jié)果：法安明>安慰劑(聯(lián)合終點)Hustedetal.Clincardiol.2001;24:492－499非介入治療的患者，聯(lián)合終點(死亡、心肌梗死和緊急血運重建)30天時,相對危險性下降24%(P=0.001)90天時,相對危險性下降13%(P=0.031)