腎小球疾病與免疫

腎小球疾病與免疫第一頁，共57頁。免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)。自1935年第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松發(fā)現(xiàn)以來，糖皮質(zhì)激素的種類不斷增多，由于它們確切而強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。第二頁，共57頁。免疫抑制劑的發(fā)展過程1960CTX硫唑嘌呤激素1970抗T細(xì)胞抗體1980環(huán)胞素AOKT3其他單克隆抗體1990咪唑立賓他克莫司霉酚酸酯來氟米特西羅莫司抗CD25單抗利妥昔單抗。。。。。。。第三頁，共57頁。免疫抑制劑的使用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤（Aza)5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.來氟米特（愛若華）9.雷公藤制劑10.西羅莫司(SRL)11.利妥昔單抗-抗CD20單克隆抗體（美羅華）第四頁，共57頁。糖皮質(zhì)激素治療腎小球疾病基本藥物之一機(jī)理：抑制炎癥反應(yīng)免疫抑制需要糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎臟疾病急性腎損失第五頁，共57頁。激素用藥原則

初量足、減量慢、維持長第六頁，共57頁。糖皮質(zhì)激素的劑量小劑量激素≤10mg/d中劑量激素0.5~0.8mg/Kg.d誘導(dǎo)劑量激素1mg/Kg.d

大劑量沖擊500～1000mg/d第七頁，共57頁。激素沖擊治療指征重癥活動(dòng)性狼瘡（狼瘡腎炎、嚴(yán)重造血系統(tǒng)損害、狼瘡腦病）新月體腎炎重癥過敏性紫癜腎炎系統(tǒng)性血管炎新月體型IgA腎病第八頁，共57頁。激素的毒副作用誘發(fā)和加重感染庫欣樣綜合征水、電解質(zhì)紊亂糖尿病類固醇性潰瘍高血壓三大物質(zhì)代謝紊亂肌病或肌痛骨質(zhì)疏松和骨壞死促發(fā)高凝精神神經(jīng)癥狀第九頁，共57頁。腎臟疾病應(yīng)用激素注意事項(xiàng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥詳細(xì)了解病人有無禁忌癥遵循療程和方案密切觀察副作用第十頁，共57頁。CTX的作用作用特點(diǎn)：雙功能烷化劑，作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反應(yīng)，主要?dú)鸅細(xì)胞，抑制T細(xì)胞，作用緩慢持久第十一頁，共57頁。CTX的使用方法

2-3mg/kg/日分兩次口服200mg滴注隔日沖擊治療：2體表面積，每月1-2次總量6-8g(<150mg/kg)第十二頁，共57頁。CTX毒副作用胃腸反應(yīng)出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴(yán)重脫發(fā)性腺抑制致癌、致畸：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等第十三頁，共57頁。驍悉（MMF）的作用特點(diǎn)通過抑制細(xì)胞鳥嘌呤核酸的生物合成來阻斷DNA和RNA合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長

1.主要作用于活化狀態(tài)的淋巴細(xì)胞（高選擇性對(duì)增生活躍的其他細(xì)胞如肝細(xì)胞、骨髓的生長無影響）能抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體2.高效地降低細(xì)胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細(xì)胞聚集3.可抑制血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的生長，對(duì)血管炎性病變更有治療作用第十四頁，共57頁。MMF的用法和副作用用法：為1-2g/日，分2次口服，1-2個(gè)月起效，3-6個(gè)月逐漸減量（3個(gè)月無效停藥），維持6-12個(gè)月毒副作用：胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、感染、脫發(fā)、皰疹性口炎、胰腺炎等第十五頁，共57頁。硫唑嘌呤為嘌呤類似物。通過抑制DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。用于幫助激素減量或環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解后維持治療.治療方法1-2.5mg／kg／d,(50-100mg/d)副作用誘發(fā)或加重感染、肝毒性作用、卵巢早衰、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制當(dāng)與別嘌呤醇共同使用時(shí)，可能發(fā)生嚴(yán)重的可以致命的白細(xì)胞減少癥，故因避免。必須同時(shí)使用這兩種藥物時(shí)，硫唑嘌呤用量至少應(yīng)減低50％，并密切監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)。第十六頁，共57頁。環(huán)孢素A(CsA)及他克莫司（FK506）

作用機(jī)理及特點(diǎn)鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（CNIs),二者均抑制T淋巴細(xì)胞的活化及增殖。

CsA通過與胞漿內(nèi)的受體蛋白環(huán)孢親和素的結(jié)合形成復(fù)合物，后者與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白相結(jié)合并抑制其磷酸酶活性，從而阻斷一系列轉(zhuǎn)錄因子的活化，包括激活T細(xì)胞核因子（NFAT），抑制了IL2的基因轉(zhuǎn)錄。

FK506通過與胞漿內(nèi)的FKBP12相結(jié)合,從而與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白發(fā)生反應(yīng)，抑制IL2基因的表達(dá)。第十七頁，共57頁。用藥方法CsA：3~5mg／kg／d分2次服用（谷濃度80—150ug/ml）3月2mg／kg／d6-24月FK506:初始劑量:0.1mg/kg./d谷濃度:4-8ng/ml對(duì)于明確有腎功能不全/或腎活檢提示已有明顯小管間質(zhì)病變者慎用此藥第十八頁，共57頁。CsA與FK506的異同CsAFKIL-2抑制作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD4的作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)對(duì)IL10的作用-＋＋副作用:多毛、齒齦增生＋＋＋-高血壓、高脂血癥＋＋-腎毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神經(jīng)系統(tǒng)-＋＋對(duì)TGF的作用提高TGF＋-抑制TGF受體-＋第十九頁，共57頁。愛若華（來氟米特）抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化,抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2產(chǎn)生?？捎糜谳p至中度狼瘡、紫癜腎炎、IgA腎炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并腎損害的治療和環(huán)磷酰胺、驍悉誘導(dǎo)緩解后的維持治療初始劑量50-100mg/d，3天后改為20—30mg/d維持，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、皮疹、肝臟損害第二十頁，共57頁。雷公藤制劑的作用及適應(yīng)癥作用于免疫抑制的多個(gè)環(huán)節(jié)：

1.誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)亡，抑制T細(xì)胞增殖2.抑制細(xì)胞核因子KB，抑制IL-2產(chǎn)生3.抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，并改善腎小球?yàn)V過屏障通透性，改變基膜的電荷狀態(tài)適應(yīng)癥：以蛋白尿或血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的各種原發(fā)性腎小球腎炎均適宜使用

第二十一頁，共57頁。雷公藤制劑的用法和副作用常用制劑：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片用法：雷公藤多甙片劑量10-20mg，每日3次口服，（有人主張雙倍劑量可增加療效），3個(gè)月后逐步減量，療程6-12個(gè)月毒副作用：胃腸反應(yīng)、肝損害、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、性腺抑制（尤其女性月經(jīng)）等第二十二頁，共57頁。雷帕霉素(Rapamycin,RAPA)/西羅莫斯（Sirolimus,SRL）用于移植術(shù)后抗排斥治療，特別環(huán)胞素腎毒性患者，有報(bào)告引起蛋白尿，腎臟病領(lǐng)域使用經(jīng)驗(yàn)不多。雷帕霉素靶分子抑制劑第二十三頁，共57頁。利妥昔單抗-抗CD20單克隆抗體（美羅華）

是一種直接對(duì)抗B淋巴細(xì)胞上CD20抗原的單克隆抗體主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移植。近期也用于治療一些自身免疫性疾病、腎臟疾病。(LN、特發(fā)性膜性腎?。┑诙捻?，共57頁。常見腎小球疾病治療原則第二十五頁，共57頁。KDIGO指南的評(píng)定等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)：我們推薦……（多數(shù)患者應(yīng)接受推薦的治療方案）2級(jí)：我們建議……(不同的患者可有不同的選擇，個(gè)體化建議患者選擇最佳的治療方案）未分級(jí)：根據(jù)臨床普遍認(rèn)識(shí)提供相應(yīng)指導(dǎo)無適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持支持證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)分為A（高）、B（中）、C（低）、D（極低）四級(jí)。第二十六頁，共57頁。常見腎小球疾病治療原則急進(jìn)性腎炎IgA腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）膜性腎病狼瘡性腎炎血管炎第二十七頁，共57頁。急進(jìn)性腎炎第二十八頁，共57頁。急進(jìn)性腎炎（RPGN)分為三型Ⅰ型：抗基底膜型：血漿置換為首選治療Ⅱ型：免疫復(fù)合物型（LN、過敏性紫癜、IgAN等）Ⅲ型：寡免疫沉積型（血管炎）甲強(qiáng)龍沖擊療法：適于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d)3天，1-3療程，后繼口服潑尼松1mg/kg/d，4-12周后減量需聯(lián)合CTX或MMF、愛諾華等第二十九頁，共57頁。IgA腎病第三十頁，共57頁。腎功能正常IgAN治療建議尿蛋白大于3.5g/d：激素正規(guī)治療尿蛋白1-3.5g/d：ACEI/ARB（3-6月）、激素，兩月始減量，至少用半年）尿蛋白小于1g/d：ACEI為主（ACEI/ARB雙倍劑量）

以上都需結(jié)合腎臟病理第三十一頁，共57頁。腎功能不全的IgA腎病新月體型IgA腎?。河写罅啃略麦w形成者，給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊，環(huán)磷酰胺及抗凝劑積極治療。并輔以血液凈化等。Scr＜250umol/L,病理腎小球硬化＜50%以下，病理活動(dòng)性病變?yōu)橹鳎琍re+CTX（強(qiáng)的松40mg/d并在兩年內(nèi)減至10mg/d，CTX1.5mg/kg/d用3月,然后予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治療至少2年）若硬化多，只考慮ACEI/ARB（腎功許可）第三十二頁，共57頁。IgA腎病-KDIGO指南推薦意見不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)不建議GFR<30ML/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化（2C）第三十三頁，共57頁。局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS)第三十四頁，共57頁。局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS)以ACEI/ARB、降壓、降脂為基礎(chǔ)足量糖皮質(zhì)激素，較長時(shí)間用藥潑尼松1mg/kg(最大劑量為80mg）至少4周，若耐受最長16周激素抵抗性FSGS，建議CsA3-5mg/kg/d,分2次服藥，至少使用4-6個(gè)月，如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個(gè)月，之后逐漸減量。其他免疫抑制劑：普樂可復(fù)、MMF、愛諾華第三十五頁，共57頁。膜性腎病第三十六頁，共57頁。膜性腎病治療蛋白尿＜3g/d，無NS，腎功正常：ACEI/ARB尿蛋白3-6g/d，無癥狀：ACEI/ARB，監(jiān)測尿蛋白＞6g/d，6月以上或血Alb＜25g/L：激素+CTX、他克莫司/CsA不推薦激素單藥第三十七頁，共57頁。膜性腎病初始治療（KDIGO指南推薦）推薦口服/靜脈激素隔月交替并聯(lián)合口服烷化劑，6個(gè)月與苯丁酸氮介相比，建議使用CTX推薦初始方案后進(jìn)行至少6個(gè)月保守治療（除非腎功能惡化），再對(duì)患者緩解情況進(jìn)行評(píng)估不推薦激素單藥、不建議MMF、RTX、ACTH用于初始治療第三十八頁，共57頁。膜性腎病初始治療替代方案（KDIGO指南推薦）對(duì)前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個(gè)月若CNI治療6個(gè)月未緩解，建議終止其治療獲得CR或PR后，建議在4-8周內(nèi)逐漸降低CNI藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個(gè)月第三十九頁，共57頁。狼瘡性腎炎第四十頁，共57頁。狼瘡性腎炎I輕微系膜性狼瘡腎炎II系膜增生性狼瘡腎炎III局灶性狼瘡腎炎(活動(dòng)性病變和硬化性病變)IV彌漫增生性狼瘡腎炎（節(jié)段(S)與球性(G)，活動(dòng)性(A)和硬化性(C)）V膜性狼瘡腎炎VI晚期硬化性狼瘡腎炎Weeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250第四十一頁，共57頁。僅有血清學(xué)檢查異常無ＳＬＥ臨床表現(xiàn)密切追蹤暫不用藥輕癥表現(xiàn)，尿蛋白＜3g/d無大量RBC腎功正常，病理Ⅱ型者P20-40mg/d,CTX?腎病綜合癥、尿RBC多少不定腎功正常病理Ⅲ、Ⅴ型P1mg/kg/d+CTX全身活動(dòng)病變和/或腎炎綜合征、少尿Scr↑病理Ⅳ型細(xì)胞壞死血管炎、襻壞死P沖擊治療P+CTX第四十二頁，共57頁。伴血栓性血小板減少加用小劑量阿司匹林等抗血小板凝聚藥物病情呈慢性過程,腎病理改變也以慢性病變?yōu)橹鞑灰つ块L期大劑量使用激素和細(xì)胞毒藥物狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰竭①短期內(nèi)腎功能迅速惡化②影像學(xué)顯示腎臟未縮小③狼瘡腎炎病史未超過2年④狼瘡腎炎有活動(dòng)表現(xiàn)治療的指針第四十三頁，共57頁。難治性狼瘡腎炎指對(duì)規(guī)范治療無效或依賴，疾病遷延不愈或反復(fù)發(fā)作。患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮質(zhì)血癥和高血壓腎臟病理常為III型、IV型、V型或V+III型、V+IV型治療：激素+CTX沖擊激素+CsA/MMF/FKRTX加用免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附CTX大劑量化療或加干細(xì)胞移植激素+MMF+CsA激素+MMF+FK506多靶點(diǎn)治療第四十四頁，共57頁。多靶點(diǎn)治療驍悉0.5gbid（體重≤50kg的患者劑量為0.75g/d）FK5062mgbid（（體重≤50kg的患者劑量為3mg/d）使血藥濃度維持于4-7ng/ml。甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療（0.5g/d×3天）強(qiáng)的松0.6mg/kg·d×4—8周后緩慢減量維持白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3000/mm3，CD4計(jì)數(shù)<200/ul，應(yīng)減量治療白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2500/mm3，CD4計(jì)數(shù)<150/ul，應(yīng)停止治療第四十五頁，共57頁。狼瘡性腎炎KDIGO治療指南第四十六頁，共57頁。Ⅰ和Ⅱ型LN治療激素及免疫抑制劑使用取決腎外狼瘡臨床表現(xiàn)（未分級(jí)）尿蛋白大于3g，病理改變輕微或增生硬化改變LN，建議使用激素或鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI)（2D）第四十七頁，共57頁。增殖性LN治療初始誘導(dǎo)緩解：推薦聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(1A)和免疫抑制劑（如環(huán)璘酰胺(1B)或霉酚酸酯(MMF,1B)對(duì)于嚴(yán)重增生性腎炎（快速進(jìn)展腎功不全，彌漫性（≥50%）腎小球新月體形成或血管襻壞死），考慮采用足量間斷CTX沖擊治療。第四十八頁，共57頁。維持治療：推薦將小劑量糖皮質(zhì)激素（≤10mg/d潑尼松或其他等量糖皮質(zhì)激素）與MMF(1-3g/d)(1B)、硫唑嘌呤（AZA,1.5-2.5mg/(Kg.d)(1B)或CIN(當(dāng)不能耐受AZA及MMF時(shí))(2C)聯(lián)合使用第四十九頁，共57頁。Ⅴ型LN治療對(duì)于蛋白尿?qū)俜悄I病綜合征范疇且腎功正常單純Ⅴ型LN，推薦使用羥氯奎、腎臟保護(hù)及控制腎外狼瘡治療(1B)對(duì)于持續(xù)存在腎病綜合征范疇蛋白尿單純Ⅴ型LN，建議用適量糖皮質(zhì)激素及以下任意一種免疫抑制劑治療，即MMF、AZA(2D)、CTX(2C)或CNI(2C)第五十頁，共57頁。對(duì)于腎活檢確定Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅵ型的LN患者，推薦治療方案分別同Ⅲ或Ⅵ型LN患者(1C)對(duì)于LN復(fù)發(fā)患者建議使用原治療方案誘導(dǎo)緩解治療(2B)若重復(fù)使用原方案治療導(dǎo)致CTX過量，推薦使用不含CTX的初始治療方案(2B)若懷疑患者腎臟病理分型發(fā)生變化或不能確定腎臟病變