毒理學(xué)基礎(chǔ)-生物轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化

關(guān)于毒理學(xué)基礎(chǔ)-生物轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的四個(gè)基本過程：吸收（absorption）

分布（distribution）

代謝（metabolism）

排泄（excretion）

生物轉(zhuǎn)化Biotransformation生物轉(zhuǎn)運(yùn)Biotransportation消除elimination第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月3闡明其單獨(dú)作用或聯(lián)合作用所致毒效應(yīng)的機(jī)制以及物種差異存在的原因，預(yù)測(cè)人類暴露化學(xué)物后的處置及毒性作用；可通過改變外源化學(xué)物ADME過程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒。研究ADME過程的重要意義第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月4第一節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、生物膜（biomembrane）與生物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)磷脂雙分子層：決定了脂溶性物質(zhì)的易透過性。鑲嵌蛋白：可作為載體、受體、酶等，或構(gòu)成特殊通道以幫助水溶性物質(zhì)透過細(xì)胞膜。膜孔：一般為0.3-0.6nm大小，但在腎小球毛細(xì)血管中膜孔可達(dá)70nm大：有利原尿?yàn)V過和物質(zhì)交換。第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月5第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月6

隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場(chǎng)所；內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。生物膜的主要功能☆生物膜也是一些外源化學(xué)物毒作用的靶。第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月7被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport)

1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)

2.濾過（filtration）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)

1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)

2.易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)

3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

1）吞噬作用（phagocytosis）和胞飲作用（pinocytosis）

2）胞吐作用（exocytosis）（二）外源化學(xué)物通過生物膜的方式第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月81.簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。對(duì)象：脂溶性的非極性分子(CO2和O2等)。又稱為脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)外源化學(xué)物通過生物膜的方式。第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月9

膜兩側(cè)存在濃度梯度；外源化學(xué)物有脂溶性；外源化學(xué)物是非解離狀態(tài)。簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式的條件第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月102.濾過(filtration)

外源性化學(xué)物通過生物膜上親水性孔道的過程。順濃度差腎小球和毛細(xì)血管的膜孔可以允許分子量<60,000(清蛋白分子量）的物質(zhì)通過,其他細(xì)胞膜上的膜孔只允許分子量100～200以下的物質(zhì)通過。第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月111.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

需有載體參加；外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉(zhuǎn)運(yùn)過程；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性；轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限，載體可達(dá)飽和狀態(tài)；兩種外源化學(xué)物間可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月122.易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）

概念：在載體蛋白的幫助下，水溶性的小分子物質(zhì)順濃度梯度的擴(kuò)散。對(duì)象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月13經(jīng)載體易化擴(kuò)散的溶質(zhì)濃度與溶質(zhì)跨膜擴(kuò)散速率的關(guān)系曲線

特點(diǎn)：順濃度梯度移動(dòng)，飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)特異性,競(jìng)爭(zhēng)性抑制第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月141）吞噬作用（phagocytosis）和胞飲作用(pinocytosis)；吞噬作用：固體顆粒物質(zhì)例如，煙、灰塵等與細(xì)胞膜接觸后，細(xì)胞膜張力改變，外包或內(nèi)陷，將異物包裹進(jìn)入細(xì)胞，成為吞噬作用。胞飲作用:液態(tài)微滴或大分子經(jīng)此方式進(jìn)入細(xì)胞，成為胞飲作用。2）胞吐作用（exocytosis）指某些顆粒物或者大分子物質(zhì)通過上述方式從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月15胞吞（endocytosis）第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月16二、吸收（absorption）

是外源化學(xué)物通過生物膜屏障進(jìn)入血液的過程。經(jīng)胃腸道吸收；經(jīng)呼吸道吸收；經(jīng)皮膚吸收；經(jīng)其他途徑吸收。第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月17（一）經(jīng)胃腸道吸收吸收方式：多經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散吸收，部分經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)通過濾過、吞噬作用和胞飲作用。吸收部位：小腸，其次胃。

影響因素：消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸蠕動(dòng)、排空速度。此外，腸道菌叢也對(duì)外源化合物的吸收有影響。首過消除（firstpasselimination），經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)。第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月18（二）經(jīng)呼吸道吸收外源性化學(xué)物經(jīng)肺吸收速度很快，僅次于靜脈注射。氣體和蒸氣的吸收主要取決于脂溶性和濃度（方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散）。*血/氣分配系數(shù)(mg/L:mg/L)*肺通氣量和經(jīng)肺血流量

氣溶膠：霧經(jīng)肺的吸收與氣體和蒸氣相似

煙和粉塵的顆粒直徑大小與其到達(dá)呼吸道的部位有密切關(guān)系。第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月19直徑≥5微米：沉積于鼻咽部直徑在2～5微米：沉降于氣管、支氣管區(qū)域被咳出或吞咽進(jìn)胃腸道直徑在1微米以下：可達(dá)肺泡并被吸收入血第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月20（三）經(jīng)皮膚吸收分為穿透階段和吸收階段穿透：被動(dòng)擴(kuò)散透過角質(zhì)層的過程；吸收：在表皮深層和真皮層經(jīng)由靜脈或淋巴管吸收。脂溶性較好的物質(zhì)易吸收而高脂溶性或高水溶性物質(zhì)經(jīng)皮吸收困難。（四）經(jīng)其他途徑吸收第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月21三、分布(distribution)分布指外源性化學(xué)物吸收后，隨血液或淋巴液分散至全身的過程。分布與再分布(redistribution)在毒物吸收的數(shù)分鐘之內(nèi)，血液灌注最高的器官，如心、肝、腎、腎上腺、甲狀腺、肺、小腸等毒物的分布量最多，血液灌注量低的臟器的分布量較少。如皮膚，結(jié)締組織，脂肪等。隨著時(shí)間的推移，分布受到外源化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率及其與組織器官親和力的影響，發(fā)生再分布。第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月22（一）外源化學(xué)物在組織器官中的貯存蓄積（accumulation):以較高濃度富集于某些組織器官。凡是毒物蓄積的部位均可認(rèn)為是貯存庫；貯存庫中蓄積的毒物常常是慢性毒性作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。血漿蛋白、肝、腎、脂肪組織和骨骼都可作為貯存庫。例如，CO與Hb結(jié)合；DDT在脂肪組織中含量最高。（而DDT的毒作用靶不在脂肪而在神經(jīng)系統(tǒng)等組織）第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月23（二）特殊屏障

血-腦屏障：母體甲基汞和鉛可從未發(fā)育好的胎兒血腦屏障通過而影響腦部。

胎盤屏障：目前發(fā)現(xiàn)屏障作用較弱，基本上相當(dāng)于普通毛細(xì)血管。發(fā)現(xiàn)OH-PCBs比其原型（PCBs）易于透過該屏障（因其一定的水溶性對(duì)跨胎盤屏障的簡(jiǎn)單擴(kuò)散有利）。第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月24四、排泄(excretion)（一）經(jīng)腎臟排泄腎小球被動(dòng)過濾腎小管排泄。（二）經(jīng)糞便排泄經(jīng)口攝入的毒物，隨膽汁排出的毒物，由腸道排泄的毒物（被動(dòng)或主動(dòng)從血液分泌至腸腔），及腸道菌群的作用。隨尿液排出經(jīng)腎小管重吸收第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月25肝細(xì)胞表達(dá)的外源性化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)體可將一些外源性化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)入膽道系統(tǒng)，然后從腸道排出。目前發(fā)現(xiàn)的有關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organicaniontransporter,OATP)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organiccationtransporter,OCT)多藥耐受蛋白（multidrugresistance,mdr)多藥耐受相關(guān)蛋白（multidrugresistance-associateprotein,mrp)肝特異轉(zhuǎn)運(yùn)體：肝細(xì)胞膜上特異的介導(dǎo)膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。其損傷與孕婦肝內(nèi)膽汁郁積癥的發(fā)生有關(guān)。第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月26此外，決定經(jīng)肝細(xì)胞處理的外源性化學(xué)物由膽汁或尿液排出的因素尚不清。這里有物種差異及毒物種類的作用。分子量較大的物質(zhì)（>325，常常是葡萄糖醛酸或谷胱甘肽結(jié)合物），可從膽汁中排出。第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月27（三）經(jīng)肺排泄主要針對(duì)于體溫下氣態(tài)存在的物質(zhì)以及揮發(fā)性液體；經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式從肺排出，排除速度與吸收速度成反比。如乙烯的血-氣分布系數(shù)很低，排出很快，而氟烷卻排泄很緩慢。第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月28（四）經(jīng)其他途徑排泄腦脊液乳汁簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式脂溶性強(qiáng)的DDT，PCBs等鉛也可與鈣形成螯合物而從乳汁中排出汗液和唾液毛發(fā)和指甲（砷、汞、鉛、錳，生物監(jiān)測(cè)指標(biāo)）第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月29毒物動(dòng)力學(xué)用數(shù)學(xué)模型和速率論的理論來解釋外源化學(xué)物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。時(shí)-量關(guān)系為核心，求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)及與效應(yīng)的關(guān)系。

第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月30（一）經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)的基本概念

毒物在體內(nèi)的量一般以血漿濃度來代表。1.速率類型

一級(jí)速率過程（Firstorderrateprocess）：毒物的生物半減期恒定，單位時(shí)間內(nèi)毒物消除量與體存量成正比。（恒比消除）

特點(diǎn)：消除量與體內(nèi)毒物量成正比；半對(duì)數(shù)時(shí)-量曲線為一直線；T1/2恒定，與染毒劑量無關(guān)；多數(shù)毒物在體內(nèi)的過程。第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月31經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)—基本概念速率類型零級(jí)

一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度

一級(jí)濃度第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月32零級(jí)速率過程（Zeroorderrateprocess）化學(xué)毒物的數(shù)量超過機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化能力時(shí)發(fā)生的過程。單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定，與體存量無關(guān)（恒量消除）。

其算術(shù)時(shí)-量關(guān)系為一直線，而對(duì)數(shù)時(shí)-量關(guān)系為一曲線。部分需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過程符合零級(jí)速率。第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2.房室模型毒物吸收消除一房室模型（One-compartmentmodel）：毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈現(xiàn)一致的消除過程。凡是轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率相似的組織、器官和體液，均可視為同一房室。這樣可將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)彼此相連的房室系統(tǒng)。房室模型分為兩種，一房室模型與多房室模型。第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月34毒物中央室周邊室吸收消除多房室模型（Multi-compartmentmodel)：毒物入血后在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率不同，在達(dá)到平衡前需要有一個(gè)分布的過程。一個(gè)中央室，多個(gè)周邊室。第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月35房室模型：開放式，大多數(shù)化學(xué)物符合的模型；封閉式，毒物僅在各個(gè)房室間轉(zhuǎn)運(yùn)，不從機(jī)體排泄或者代謝轉(zhuǎn)化。第35頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月36(二）房室模型和時(shí)-量曲線

1.一房室模型的時(shí)-量曲線毒物吸收消除

一房室模型的指數(shù)方程式：第36頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月372.二房室模型及時(shí)-量曲線二房室模型的半對(duì)數(shù)時(shí)-量曲線為二項(xiàng)指數(shù)衰減曲線。前段曲線下降迅速，反映化學(xué)物從中央室向周邊室的分布過程，成為分布相或者快相，速率常數(shù)為，alpha;后段曲線下降較緩，反映化學(xué)物的消除過程，稱為消除相或慢相，速率常數(shù)為beta。第37頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月中央室：C1=Ae-αt+Be-βt周邊室：C2=(e-βt-e-αt)B，消除相曲線外推至縱軸的截距；得到消除項(xiàng)理論曲線。A，分布相曲線的實(shí)測(cè)值—消除相理論曲線上對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上的計(jì)算值，得到的差值，連接起來，得到消除項(xiàng)理論曲線，與縱軸的交叉點(diǎn)為A。第38頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月39（三）基本參數(shù)1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)的分布容積的重要參數(shù)。只有在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時(shí)才與其真正占有的生理容積相等，因此稱為“表觀”。經(jīng)靜脈染毒，一室模型的Vd=X0/C0(單位：L/kg)Vd越大，表示毒物在體內(nèi)分布的范圍越廣。Vd過大時(shí),提示毒物在體內(nèi)的大量蓄積。第39頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月40２．消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant,Ｋｅ）單位時(shí)間內(nèi)外源性化學(xué)物從體內(nèi)消除的量占體存量的比例。

例如，某毒物的Ke值為0.1/h，表示該毒物每小時(shí)約有體存總量的10%被消除。第40頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月41３．曲線下面積（areaundercurve,ＡＵＣ）

化學(xué)毒物從血漿中開始出現(xiàn)到完全消失這段時(shí)間內(nèi)，時(shí)-量曲線下所覆蓋的總面積。表示以某一途徑染毒后在一定時(shí)間內(nèi)吸收入血的毒物相對(duì)量.

ＡＵＣ越大，外源性化學(xué)物從機(jī)體消除越慢。

一房室模型：AUC=C0/Ke;二房室模型：AUC=A/alpha+B/betahrs

AUC

曲線下面積