抗充血性心力衰竭

關(guān)于抗充血性心力衰竭南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第1頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述充血性心力衰竭

chronic(congestive)heartfailure，CHF

——心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血第2頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟排出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體組織代謝需要的一種臨床綜合征。

超負(fù)荷心肌病基本病因：心肌收縮力減弱

第3頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化(早期代償,后期惡化)1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

交感神經(jīng)興奮

血中NA

心收縮力、心率，血管收縮心肌耗氧量，后負(fù)荷增加。

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

腎素活性、血管緊張素Ⅱ促NA釋放強(qiáng)烈收縮血管后負(fù)荷。第4頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

醛固酮水腫

3.血中精氨酸加壓素分泌增加

精氨酸加壓素(垂體釋放）促進(jìn)外周血管收縮血壓升高，惡化病情。

4.心肌細(xì)胞β受體密度下降。第5頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月5.體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)調(diào)節(jié)

心房排鈉因子（ANF）：排鈉利尿，擴(kuò)張血管，拮抗RAAS活性。

PGE2、PGI2：內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)內(nèi)皮依賴性松弛因子（EDRF）NO：有擴(kuò)血管作用。這些內(nèi)源性物質(zhì)在CHF患者血中含量升高。屬代償性調(diào)節(jié)。第6頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）

后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率①收縮功能障礙（心肌收縮性）②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量，左、右室舒張末壓、右房壓）.第7頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月順應(yīng)性

一般系指心臟血管的順應(yīng)性,或稱容積擴(kuò)張性=容積的增加(ΔV)/壓力的升高(ΔP)。例如,主動(dòng)脈的順應(yīng)性=每搏輸出量/脈壓,當(dāng)主動(dòng)脈順應(yīng)性不變時(shí),左室每搏輸出量可從脈壓進(jìn)行推算,若主動(dòng)脈順應(yīng)性降低時(shí),為了維持每搏輸出量,必然會(huì)產(chǎn)生脈壓的增寬。第8頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

動(dòng)脈順應(yīng)性是血管壁的內(nèi)在彈性特性

,可受多種因素的影響,如遺傳、疾病、年齡和藥物等。順應(yīng)性的降低反應(yīng)了血管壁的功能損害

,并可作為預(yù)測(cè)血管壁功能損害的早期標(biāo)志。藥物治療,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣拮抗劑等可改善動(dòng)脈順應(yīng)性。

許多研究表明,高收縮壓及高脈壓是重要的心血管疾病危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng),血管僵硬度增加,順應(yīng)性降低,脈壓增加,動(dòng)脈脈搏波形的異常能反應(yīng)出心血管結(jié)構(gòu)及功能的變化。藥物治療可通過改善動(dòng)脈順應(yīng)性,使已受損的心血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)。第9頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2、結(jié)構(gòu)變化

①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量）②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致心室形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變，最終出現(xiàn)心力衰竭）第10頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月心肌重構(gòu)（remodeling）

是指在CHF發(fā)展過程中，心肌長(zhǎng)期處在超負(fù)荷狀態(tài)，在神經(jīng)體液因素及其他促生長(zhǎng)物質(zhì)的影響下，出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)增加，心肌組織纖維化等形態(tài)學(xué)改變，心室形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的同時(shí)伴有功能減退。重構(gòu)的心肌纖維化，心室壁僵硬，順應(yīng)性降低，心肌功能嚴(yán)重受損。AngⅡ是誘發(fā)心肌重構(gòu)的重要因素。AngⅡ可刺激心肌細(xì)胞RNA及蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增殖及蛋白質(zhì)的合成，因而使心肌細(xì)胞體積增大，心肌間質(zhì)中膠原沉積，形成心肌細(xì)胞重構(gòu)。第11頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月正常肥厚衰竭第12頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第13頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：

倦怠、乏力

紫紺、血壓下降

肺充血

呼吸困難

肝淤血

上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血

食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血

蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血第14頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月影響心功能的因素心肌收縮性能、心臟的前后負(fù)荷、心肌耗氧量、心率CHF時(shí)：心收縮力減弱、心率加快、前后負(fù)荷增加、耗氧量增加。第15頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

精氨酸加壓素增多：收縮血管

內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)

腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用

血管內(nèi)皮舒張因子（NO）減少其它：第16頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月CHF病理變化心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量血管收縮神經(jīng)激素心肌β受體下調(diào)水鈉潴留血容量靜脈淤血外周阻力順應(yīng)性后負(fù)荷血管肥厚變形心縮力順應(yīng)性心肌肥大變形前負(fù)荷(RAANA)①②第17頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月心肌原發(fā)性疾病收縮功能心排血量左心室功能舒張功能RAAS激活④精氨酸加壓素內(nèi)皮素NO/EDRF交感神經(jīng)系統(tǒng)激活壓力感受器鈍化副交感系統(tǒng)鈍化水鈉潴留②前負(fù)荷③室壁張力血管收縮③④阻抗、順應(yīng)性后負(fù)荷③心肌β受體下調(diào)⑤原癌基因表達(dá)④心肌細(xì)胞肥大心臟、血管重構(gòu)心率CHF氧耗能貯①第18頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

原癌基因（oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異（表達(dá)異常），基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。

第19頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

CHF病理與抗CHF藥物作用點(diǎn)β1-R↑（B藥）CHF心收力↓（A藥）心輸出量↓BP↓交感↑NA↑β1-R數(shù)量↓腎素↑

Ang原

Ang?

AngⅡAT1

↑（D藥）血管舒張抗心肌重構(gòu)緩激肽水解肽ACE（C藥）緩激肽B2受體↑PGI2↑NO↑糜酶

水鈉↑（E）←醛固酮血管收縮（F）心肌重構(gòu)心臟對(duì)內(nèi)源性β1-R激動(dòng)劑敏感性↓血容量↑射血阻力↑順應(yīng)性↓（＋）第20頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月抗CHF藥物A藥—正性肌力藥（強(qiáng)心苷、PDE抑制劑）B藥—β受體阻斷劑C藥—ACEID藥—AT1受體阻斷劑（氯沙坦）E藥—利尿藥F藥—擴(kuò)血管藥第21頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代后）

現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量第22頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

治療CHF藥物的分類

1、強(qiáng)心苷類：地高辛等

2、利尿藥

：氫氯噻嗪、呋塞米

3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

5、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

7、鈣拮抗劑：氨氯地平等

8、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二酯酶抑制藥）。β受體激動(dòng)藥第23頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月治療CHF藥物按功能分類

1.增加心肌收縮力

①正性肌力藥強(qiáng)心苷：地高辛非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)

擬交感神經(jīng)藥（β受體激動(dòng)）：多巴胺、多巴酚丁胺

后2類在強(qiáng)心苷效果不好時(shí)用。第24頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.減輕心臟前后負(fù)荷

②利尿藥：氫氯塞嗪、呋塞米（降低前負(fù)荷）

③血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸甘油、肼屈嗪等（擴(kuò)張V，降低前負(fù)荷；擴(kuò)張A、V，降低前后負(fù)荷。）

3.調(diào)節(jié)神經(jīng)-體液系統(tǒng)功能

④ACEI抑制藥、AT1拮抗藥

⑤β受體阻斷藥

(改善心肌β受體的向下調(diào)節(jié))第25頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月強(qiáng)心苷cardiacglycosides來源于植物和動(dòng)物一級(jí)心苷：天然植物中提取，西地蘭二級(jí)心苷：一級(jí)心苷經(jīng)化學(xué)處理后得到的水解產(chǎn)物，地高辛。強(qiáng)心苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相似，作用相似。

地高辛最為常用。第26頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)結(jié)構(gòu)

強(qiáng)心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)葡萄糖、稀有糖第27頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系

1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效②C14位β–羥基（強(qiáng)心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，失效）④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（OH多極性高）

毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”）慢效、長(zhǎng)效

數(shù)目

作用加強(qiáng)

稀有糖

維持久

2.糖第28頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月四種強(qiáng)心苷比較表第29頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)過程吸收、分布、代謝、

排泄與藥物極性有關(guān)。脂溶性和半衰期：洋地黃毒苷>地高辛>毒毛花苷Ｋ地高辛口服1．吸收

口服生物利用度約60%～80%2．分布全身,腎>心>胰>肝>骨骼肌>腦3.代謝轉(zhuǎn)化

4．排泄

60%～90%經(jīng)腎排出,t1/236h(長(zhǎng))

，腎功能不全者易中毒。第30頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月強(qiáng)心苷

【藥代動(dòng)力學(xué)】1.吸收2.分布3.生物轉(zhuǎn)化4.排泄強(qiáng)心苷與血漿蛋白結(jié)合的程度不同。在心、肝、腎及骨骼肌中分布較多。此藥易通過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強(qiáng)心苷也可分布到乳汁中。洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性。地高辛在體內(nèi)代謝較少，可與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在體內(nèi)代謝最少。各種強(qiáng)心苷從胃腸道吸收的程度有顯著的差異。洋地黃毒苷吸收好，毛花苷和毒毛花苷K由腸道吸收甚少，需靜脈給藥。地高辛的口服生物利用度個(gè)體差異大。洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出體外，原形排出少，肝腸循環(huán)明顯，T1/2長(zhǎng)。地高辛主要以原形從尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。第31頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥理作用：一正二負(fù)(掌握)1).正性肌力作用：直接作用于心臟

在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞收縮加強(qiáng)、敏捷A.加強(qiáng)心肌收縮性：提高心肌收縮力，收縮期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)（回心血和冠狀血管灌注均增加）。有利于供血供氧和增加心輸出量。第32頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第33頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)

加強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)并不增加心肌氧耗量，甚至可使心肌氧耗量下降。加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷，從而使舒張期相對(duì)延長(zhǎng)。有利于靜脈回血及左室充盈。也有利于冠脈供血。第34頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月B.降低衰竭心臟耗氧量：心排完全，室壁肌張力降低，心率減慢，使耗氧量降低，功效率提高。（注意：和腎上腺素的區(qū)別）C.增加心輸出量，交感N張力降低，迷走N張力增加，血管擴(kuò)張，外周阻力降低，后負(fù)荷減輕。第35頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果：

（1）衰心心輸出量衰心

心收縮力

CO

交感張力

外阻

惡性循環(huán)，CO進(jìn)一步減少強(qiáng)心苷第36頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第37頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）衰心工作效率作功

耗氧量

腎上腺素？第39頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)正常心臟、CHF心臟作用之不同CHF心臟加強(qiáng)心肌收縮性-----張力、縮短速率提高增加患者的心搏出量不增加甚至減少衰竭心臟的耗氧量正常心臟加強(qiáng)心肌收縮性-----張力、縮短速率提高增加患者的心搏出量增加心臟的耗氧量

第40頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】

強(qiáng)心苷對(duì)正常與CHF心臟作用比較作用CHF心臟正常心臟收縮力（正性肌力）增加增加傳導(dǎo)速度（負(fù)性頻率）減慢影響不明顯心率（負(fù)性傳導(dǎo)）減慢影響不明顯心耗氧下降增加第41頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月CHF心臟耗氧量的變化CHF心收力↓心輸出量↓BP↓交感↑NA↑心耗氧↓心室內(nèi)壓↑心耗氧↑↑反射性β1-R↑心率↑心耗氧↑傳導(dǎo)↑心耗氧量增加第42頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月強(qiáng)心苷對(duì)CHF心臟的作用CHF心收力↑心輸出量↑BP↑交感↓NA↓心耗氧↑心室內(nèi)壓↓心耗氧↓↓反射性β1-R↓心率↓心耗氧↓傳導(dǎo)↓心耗氧量減少強(qiáng)心苷第43頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）（

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細(xì)胞內(nèi)失K+

最大復(fù)極電位

（少負(fù)）細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)（治療量）（過量）接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制第44頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第45頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月強(qiáng)心苷的作用機(jī)制NKANCEAP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i[Na+]i[Ca2+]iNAK=Na+-K+-ATP酶AP=動(dòng)作電位NCE=鈉鈣雙向交換第46頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制肌節(jié)收縮、舒張，取決于胞漿中Ca2+濃度

1.受體：Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）

α亞單位催化H1~Ｈ8疏水性跨膜α螺旋段

β亞單位穩(wěn)定性Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制胞內(nèi)Ca2+收縮Na+外流Ca2+內(nèi)流Na+內(nèi)流Ca2+外流2.Na+-K+-ATP酶

+強(qiáng)心苷胞內(nèi)Na+K+α構(gòu)象變化

酶活性下降

2相Ca2+內(nèi)流以Ca2+釋Ca2+第47頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2).負(fù)性頻率：減慢心率

CHF時(shí)：心肌收縮無力心排血不完全竇弓反射交感神經(jīng)心率加快。治療量：直接增敏竇房結(jié)對(duì)迷走N或Ach的反應(yīng)性（敏化感受器）

心收縮力竇弓壓力感受恢復(fù)交感神經(jīng)，迷走神經(jīng)心率治療室上性心律失常

心率減慢又有利于心搏出量的增加。貯能

第48頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

3）抑制房室傳導(dǎo)（負(fù)性傳導(dǎo)）--房室結(jié)Ca2+內(nèi)流，傳導(dǎo)減慢。

沖動(dòng)：竇房結(jié)房室結(jié)浦肯野纖維（心房）（心室）

不同劑量心苷對(duì)傳導(dǎo)影響不同。

傳導(dǎo)的快慢主要受0期除極的最大速率、靜息膜電位（或MDP）和閾電位水平的影響。在一定范圍內(nèi)，膜電位負(fù)值越大，0期除極的速率越快，興奮的傳導(dǎo)越快；反之則慢。

強(qiáng)心苷劑量過大，可致心律失常。第49頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第50頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第51頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月心肌動(dòng)作電位

當(dāng)心肌細(xì)胞興奮時(shí)，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動(dòng)作電位。分為5期。

0期（除極期）：Na+快速內(nèi)流，膜電位由-90mv上升至+30mv1期（快速復(fù)極初期）：

K+外流和Cl-內(nèi)流。2期（緩慢復(fù)極期）：主要是Ca2+內(nèi)流，伴有少量其他離子的流入和流出，平臺(tái)期。3期（快速復(fù)極末期）：

K+快速外流，膜電位恢復(fù)到靜息電位水平。第52頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月4期（靜息期）：細(xì)胞膜恢復(fù)到內(nèi)負(fù)外正的極化狀態(tài)。動(dòng)作電位時(shí)程（APD）：0期—3期末有效不應(yīng)期（ERP）：心肌細(xì)胞從除極開始到負(fù)極膜電位恢復(fù)到-60mv的一段時(shí)程內(nèi)，刺激不能引起動(dòng)作電位。第53頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第54頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第55頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第56頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第57頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結(jié)心

房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低降低增高迷走迷走失K+傳導(dǎo)性減慢減慢迷走Ca2+ERP縮短

延長(zhǎng)

縮短

K+外流迷走抑制Na+-K+-ATP第58頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)心肌電生理的影響機(jī)制①心室以上：迷走↑→竇房結(jié)動(dòng)作電位3期K+外流↑→MDP負(fù)值↑（負(fù)多）→竇房結(jié)的自律性↓心房肌3期K+外流↑→心房肌ERP↓房室結(jié)0期Ca2+內(nèi)流↓→房室傳導(dǎo)↓②心室浦肯野纖維Na+，K+-ATP酶↓→細(xì)胞內(nèi)缺鉀→MDP負(fù)值↓（負(fù)少）→MDP上移→ERP↓→室性心律失常。

MDP與閾電位的距離縮短→自律性↑→室性心律失常。第59頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)心肌電生理作用的后果●竇房結(jié)自律性↓→竇性心動(dòng)過緩（≥60次／min停藥）●心房ERP↓→使房撲轉(zhuǎn)為房顫●房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓→房室傳導(dǎo)阻滯●浦氏纖維自律性↑和ERP↓→室性心律失常。第60頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

1）心輸出量增加，反射性興奮迷走神經(jīng)

降低竇房結(jié)自律性----心率減慢縮短心房不應(yīng)期減慢房室傳導(dǎo)作用機(jī)制

第61頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

2）.異位自律性提高

大劑量下明顯抑制細(xì)胞膜Na+－K+－ATP酶，造成心肌細(xì)胞內(nèi)缺鉀，從而減小靜息膜電位及最大舒張電位（負(fù)值減少），與閾電位較近，4相除極達(dá)到閾電位時(shí)間縮短，導(dǎo)致自律性增高(誘發(fā)心律失常)。第62頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月P波—心房波，T波—心室波。第63頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月心律：注意圖中的異常波型，間歇及規(guī)則否。

a.在每個(gè)QRS波前尋找P波

b.在每個(gè)P波后尋找QRS波；

c.測(cè)量P－R間期

d.測(cè)量QRS波群。

4、肥大：檢查Ⅴ1－－P波決定心房肥大；

R波決定心室肥厚；

S波決定左室肥厚；

S波＋RV5決定左室肥厚

5、梗塞：注意所有導(dǎo)聯(lián)上的

a.異常Q

b.T波倒置

c.ST段抬高

6、其它：心肌缺血、心包炎、藥物、電解質(zhì)的影響等.第64頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀第65頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

對(duì)心電圖的影響：

P波—心房波，Q波—心室波。S-T段降低呈魚鉤狀：心室肌異常。T波低平甚至倒置，心室舒張異常，心肌缺血、缺氧、損害。P-R間期延長(zhǎng):房室傳導(dǎo)減慢Q-T間期縮短:浦肯野纖維和心室肌ERP（不應(yīng)期）縮短（心室收縮期縮短），自律性升高。P-P間期延長(zhǎng)（竇性頻率減慢）中毒量強(qiáng)心苷可引起各種心律失常。心電圖可出現(xiàn)：室性早搏、二聯(lián)律、心動(dòng)過速、傳導(dǎo)阻滯甚至心室顫動(dòng)。

第66頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第67頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第68頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月藥理作用：對(duì)其他系統(tǒng)的影響

1)．對(duì)腎臟的作用利尿

正性肌力作用，腎血流增多。

抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，排Na+

。第69頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2).對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響治療量：興奮迷走神經(jīng)中樞，敏化竇弓壓力感受器；中毒量：興奮CTZ，嘔吐；增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性，快速型心律失常。嚴(yán)重中毒：興奮、精神失常。第70頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

3).抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使血漿腎素活性降低，減少血管緊張素Ⅱ的生成及醛固酮的分泌，減輕心臟前后負(fù)荷,對(duì)心臟有保護(hù)作用。第71頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

臨床應(yīng)用

1．CHF

最佳適應(yīng)癥：伴房顫、房撲或心室率快的CHF

良好：瓣膜病、風(fēng)心病、高血壓、先心病、冠心?。ǖ洼敵隽啃虲HF）效差：甲亢及嚴(yán)重貧血、肺心?。芰慨a(chǎn)生障礙，心苷不能改善）或伴機(jī)械阻塞的CHF（如：縮窄性心包炎，嚴(yán)重二尖瓣狹窄）

CHF基礎(chǔ)用藥：地高辛+利尿藥

第72頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2.某些心律失常①房顫：減慢房室結(jié)傳導(dǎo),增加隱匿性傳導(dǎo)房顫----心房各部位發(fā)生的大量雜亂無章的細(xì)弱的纖顫；400-600次分。使過多沖動(dòng)傳到心室，心室率加快100-200次分。隱匿性傳導(dǎo)---心房的沖動(dòng)傳入房室結(jié)后，所形成的動(dòng)作電位幅度低，在傳導(dǎo)時(shí)隱沒在房室結(jié)中，不能到達(dá)心室，留下不應(yīng)期，阻礙后繼沖動(dòng)的傳遞。強(qiáng)心苷----房室結(jié)傳導(dǎo)---隱匿性傳導(dǎo)-----心室率第73頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月②房撲：縮短心房ERP，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，再治療房顫。房撲----心房快速而規(guī)則的異位節(jié)律。危險(xiǎn)更大，沖動(dòng)頻率低于房顫（250-350次分），但傳遞能力強(qiáng)，易傳入心室，使心室率增加且難控制（大于130次分）。

③陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：興奮迷走N---心率減慢。房顫、房撲首選強(qiáng)心苷。第74頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第75頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第76頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床使用注意（掌握）

1.禁用Ca劑．用強(qiáng)心苷時(shí)，禁用Ca劑（二者有協(xié)同作用），避免中毒（強(qiáng)心苷的治療量與中毒量很接近）

２.補(bǔ)鉀原因：①中毒時(shí)，心肌細(xì)胞缺Ｋ，補(bǔ)Ｋ既可對(duì)抗心苷的毒性，還可抗心律失常．②細(xì)胞外Ｋ升高可抑制心苷與ＮＫＡ的結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。③臨床治療ＣＨＦ病人時(shí)，常配合利尿藥，也使血Ｋ濃度降低。第77頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3.臨床為何不用Ca劑治療CHF？

強(qiáng)心苷對(duì)心臟有選擇性作用，而Ca沒有選擇性。（廣泛作用，如Ca對(duì)血管有收縮作用，不利因素）第78頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

不良反應(yīng)：安全范圍小，治療量接近中毒量60%。多種因素可誘發(fā)其中毒。胃腸道反應(yīng):興奮CTZ神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄、黃視癥、綠視癥，視物模糊（特征性中毒表現(xiàn)，掌握）。第79頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月心臟毒性：

各種心律失常都可能出現(xiàn)。竇性心動(dòng)過緩、房室阻滯，快速型室性心律失常如室早、室顫第80頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月中毒預(yù)防（掌握）警惕中毒先兆和心電圖變化：如心律失常、視物模糊，及時(shí)停藥（包括排鉀利尿藥）。檢測(cè)血藥濃度及時(shí)糾正誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒的因素：低血鉀、低血鎂、缺氧以及傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺氣腫、急性心肌梗死第81頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月中毒救治（掌握）靜脈滴注、口服鉀鹽：快速性心律失常者；苯妥英鈉、利多卡因：室早、室速和嚴(yán)重室顫；靜滴地高辛抗體：有效救治強(qiáng)心苷嚴(yán)重中毒；阿托品：用于緩慢型心律失常如竇性心動(dòng)過緩或房室傳導(dǎo)阻滯。第82頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

用法

全效量“洋地黃化”,用藥先給獲足夠效應(yīng)的藥量，后逐日給維持量補(bǔ)充每日消除的藥量?，F(xiàn)少用，不安全。

每日維持量法

逐日給恒定劑量的藥物，經(jīng)4～5個(gè)t1/2后在血中達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，取得穩(wěn)定療效，明顯降低中毒發(fā)生率

腎功能減退者、老人減量第83頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月用藥注意1.用量個(gè)體化。血藥濃度個(gè)體變化大，調(diào)整劑量（包括換產(chǎn)品或批號(hào)）。地高辛2.注意合并用藥的影響(掌握)

奎尼丁、排鉀利尿藥、鈣拮抗藥、擬腎上腺素藥均可提高地高辛血藥濃度。強(qiáng)心苷與β受體阻滯藥和利血平合用可致房室傳導(dǎo)阻滯。第84頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（Vesnarinone）

藥理作用抑制磷酸二酯酶（PDE-III）（cAMP降解酶）1.增加胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；擴(kuò)張動(dòng)、靜脈（刺激肌漿網(wǎng)攝鈣）。2.維司力農(nóng)激活Na+通道，抑制K+通道，延長(zhǎng)APD，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，增加心肌對(duì)Ca2+敏感性。臨床應(yīng)用米力農(nóng)：僅用于嚴(yán)重CHF者短期靜脈滴注磷酸二酯酶（PDE）抑制藥第85頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)西拉普利(cilazapril)貝那普利(benazapril)培哚普利(perindopril)雷米普利(ramipril)福辛普利(captopril)

第86頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月ACEI治療CHF的機(jī)制收縮血管升高血壓ACE局部及循環(huán)血管內(nèi)皮B2受體PGI2NO緩激肽失活肽AngIAngIIACEIACE局部及循環(huán)血管舒張血壓下降A(chǔ)ngII減少第87頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月ACEI治療CHF機(jī)理（掌握）1.抑制ＡngⅠ轉(zhuǎn)化