腦損傷氧輸送的優(yōu)化策略

腦損傷氧輸送的優(yōu)化策略一、前言對于急性腦損傷(ABI),即蛛網膜下腔出血(SAH)、顱內出血(ICH)、急性缺血性卒中(AIS)和創(chuàng)傷性腦損傷(TBI),優(yōu)化氧輸送是一項重要的優(yōu)先考慮事項。嚴重ABI激活神經元內一系列的不良進程，導致興奮性神經遞質釋放、蛋白酶激活、脂質過氧化、自由基產生，最終誘發(fā)細胞凋亡和壞死。這些級聯(lián)反應是繼發(fā)性腦損傷臨床表現(xiàn)的基礎，也是腦損傷神經系統(tǒng)預后惡化的主要驅動因素。特別是，氧失衡(即對于氧需而言，氧供過多或不足)可能通過多種機制誘發(fā)繼發(fā)性腦損傷，ABI所有相關疾病預后更差。因此，促使以氧為基礎的治療目標，納入ABI患者的治療中。傳統(tǒng)上，ABI干預重點是顱內壓(ICP),但控制ICP的策略并不總能保證最佳氧輸送，而且有時可能會加劇大腦整體或局部的氧供需失衡。因此最近的臨床算法，尋求結合目標ICP來優(yōu)化氧輸送。這是一個快速發(fā)展的研究領域，本文將專題闡述ABI患者氧輸送優(yōu)化策略，重點介紹指導臨床治療的基本生理學理論和最新證據(jù)。二、受損大腦氧輸送：為何重要，如何(在哪)監(jiān)測盡管健康大腦只占總體重的2%,但接受了大約15%的心輸出量(CO),腦組織血流速為700nli/min(或50-60ml/100g)。由于大腦能量儲存很少，神經元依靠有氧代謝持續(xù)提供氧氣來產生能量。臨床上最能突出這種高度依賴性的情形，即腦血流(CBF)完全停止10秒內，意識可能會完全喪失。在腦血流持續(xù)減少的條件下，神經元氧提取量增加，以維持穩(wěn)定的氧供；然而，這一過程在CBF低于25-30ml/100g/min時耗盡，此時神經元轉化為無氧代謝，隨之產生乳酸和氫離子。當流速為10T2ml/100g/min時，鈉-鉀泵失效，神經傳遞停止。血流量進一步減少，會導致細胞死亡。因此，氧優(yōu)化策略需要維持腦氧供需之間的動態(tài)平衡。臨床實踐中這種匹配以全身和大腦特定的氧合目標為指導。通過動脈血氣分析可以系統(tǒng)地測量氧，如氧分壓(Pa02)或動脈血氧飽和度(Sa02),這些指標反映機體整體的氧合狀態(tài)，但不是大腦氧供的直接標志。也可以通過腦組織氧分壓(Pb02)監(jiān)測儀在大腦水平進行測量，該監(jiān)測儀可以在采樣點的lmm3區(qū)域內測量游離溶解氧。各種導管可用于Pb02監(jiān)測，包括Licox和Neurovent。通過鉆孔直接插入腦實質，并且耐受性良好、準確。嚴重TBI患者PbO2V20nimHg是實施干預、改善氧合的常用閾值。指導腦氧合的其他策略包括：頸靜脈氧飽和度(SjO2),置于頸靜脈球內的探針，測算出氧輸送與氧消耗的總體比率；腦微透析，可以測量腦組織中乳酸、丙酮酸和其他代謝物，并通過乳酸與丙酮酸比值表明供氧不足；最后，近紅外光譜(NIRS)可以在前額無創(chuàng)測量距離皮膚表面約2厘米深度的腦氧飽和度。表1進一步詳細地闡述了每種方法的技術要點、優(yōu)點及其局限性。對于上述每種采樣方法，氧合指標都可用來指導氧供。表2列舉了根據(jù)PaO2、PbO2、頸靜脈球血氧測定、微透析和近紅外光譜(NIRS)監(jiān)測目標，得到的神經系統(tǒng)研究結果。ICP,顱內壓；PaO2,動脈氧分壓；PbO2,腦組織氧;SaO2/SpO2,血紅蛋白飽和百分比；TBI,創(chuàng)傷性腦損傷AIS,急性缺血性卒中；CBF,腦血流；CI,可信區(qū)間；CPP,腦血流；DRS,殘疾分級；GCS,格拉斯哥昏迷評分；GOS,格拉斯哥預后評分；GOS-E,格拉斯哥預后評分擴展；ICH,顱內出血；ICP,顱內壓；L：P,乳酸/丙酮酸比率；MRS,改良Rankin評分；NIRS,近紅外光譜；OR,優(yōu)勢比；Pa02,動脈血氧分壓；PbO2,腦組織氧含量；SAH,蛛網膜下腔出血；SJO2,頸靜脈血氧飽和度；TBI,腦外傷；TCD,經順多普勒三、急性腦損傷氧輸送優(yōu)化策略通過控制腦氧供和氧耗的每個決定因素，可以優(yōu)化氧輸送。腦氧供依賴于動脈血氧含量(Ca02)、腦灌注壓(CPP)和腦血管反應性，而氧耗主要依賴腦氧代謝率(CMRO2)。另一個需要考慮的因素是彌散性損傷，微血管塌陷、血管周圍水腫和內皮細胞腫脹,限制了神經元的氧利用，這種現(xiàn)象在創(chuàng)傷性腦損傷中發(fā)生，在心臟驟停患者中最近也有發(fā)現(xiàn)。動脈血氧含量(Ca02)與血紅蛋白水平(Hb)、血紅蛋白飽和度(Sa02)百分比有關，與動脈血氧分壓(Pa02)有較小的關系，總結如下式：CaC02(ml/100ml)=(l.34XHbXSa02)+(Pa02X0,003)同時，CPP取決于體循環(huán)平均動脈壓(MAP)和ICP,由兩個值的差值得出：CPP(mmHg)=MAP-ICP腦血管反應性依賴于動脈血二氧化碳分壓(PaC02),PaC02升高導致腦血管舒張，PaC02降低導致腦血管收縮。當PaC02在20-80mmHg范圍內時，PaC02每增加ImmHg,CBF就會增加約3%o腦血管反應性也被低氧血癥所抑制，當PaO2降至50-60mmHg以下時，腦血流顯著線性增加(PaO2處于生理水平時腦血流幾乎不變)。CMR02依賴于細胞活動，可因發(fā)燒、癲癇或擬交感等因素而增加，并可因鎮(zhèn)靜或體溫過低等因素而減少。圖1討論了與氧供和氧耗相關的每一個因素，并簡要說明了它們的重要性。隨后討論了利用上述關系優(yōu)化氧輸送的策略。3.1動脈血氧含量盡管目前還沒有強有力證據(jù)來指導特定血紅蛋白目標的選擇，但是通過提高血紅蛋白的水平、增加動脈血氧含量，理論上可以改善向受傷大腦的氧輸送。兩項針對重癥護理從業(yè)人員的國際調查發(fā)現(xiàn)，急性腦損傷輸血的血紅蛋白閾值是非常不統(tǒng)一的:在一項調查中，超過50%的從業(yè)人員認為TBI、SAH和中風患者的血紅蛋白水平高于80g/l時需要輸血。第二項調查發(fā)現(xiàn)，輸血閾值按表現(xiàn)的敏銳度計算在70-100g/l之間變化，超過50%的參與者將低Pb02、CPP和CBF列為促使決定輸血的最重要生理因素。在TBI患者中，一項隨機臨床試驗(RCT)研究了促紅細胞生成素和兩個血紅蛋白輸血閾值(70g/lVS.lOOg/1)效果，發(fā)現(xiàn)在損傷后6個月，組間神經預后沒有差異，而高閾值組的血栓栓塞并發(fā)癥增加。另一項正在進行的RCT,根據(jù)限制性(<70g/L)和自由性(GOOg/l)輸血目標，比較中重度顱腦損傷患者神經系統(tǒng)預后(NCT03260478)。另一項隨機對照試驗，即SAH患者比較輸血閾值小于80g/L與小于100g/L的研究，也正在進行(NCT03309597)o迄今為止，還沒有RCT評估過腦出血或AIS患者的輸血閾值。為了平衡現(xiàn)有證據(jù)，最近一份指南建議，在嚴重TBI患者輸血時，將血紅蛋白低于90g/L并伴腦組織缺氧(即PbO2V20mmHg)作為改善氧合的最終措施。這個建議是否應該更廣泛地應用到其他ABI人群，尚不得知，在獲得進一步證據(jù)之前，合理的臨床策略是，血紅蛋白低于70g/l時輸血，同時仔細考慮PbO2低水平時，血紅蛋白70-100g/l時的輸血獲益。動脈氧含量也可通過增加Pa02來增加，例如高壓氧。在II期臨床試驗中，與常規(guī)治療相比，重度TBI接受1.5個大氣壓高壓氧及隨后常壓高氧治療，6個月時顱內壓(ICP)更低，氧化代謝標志物改善和神經系統(tǒng)結局更好。蛛網膜下腔出血、肺原位腺癌(AIS)和臨床前模型的腦出血患者中也進行了高壓氧研究，均能看到結局獲益(可能是PaO2增加以外的因素造成的)。然而盡管有這些結果，目前高壓氧的證據(jù)仍較弱，但應該視作ABI患者的實驗性方法。3.2腦灌注壓CPP可以通過控制平均動脈壓（MAP）或顱內壓（ICP）來調節(jié)。由于MAP是心率、每搏量和全身血管阻力的產物，可以進一步控制這些因素，以優(yōu)化腦灌注壓（CPP）,進而優(yōu)化Pb02o目前，嚴重TBI指南建議將CPP維持在60-70mmHgo考慮到這一總體目標，可以通過靜脈輸液提高液體反應患者的每搏量。合理使用升壓藥物可增加全身血管阻力。請記住，更高的升壓藥劑量可能通過增加腦血管阻力來增加氧合。如果心動過緩降低MAP,則應糾正（例如，有永久性起搏器的患者使用變時劑或提高起搏頻率）。這些策略應注意既往合并癥（如心衰）或致命性急性腦損傷（如神經源性肺水腫、應激性心肌?。赡軙拗破涫褂?。對于接受機械通氣的患者，還必須注意優(yōu)化通氣方式，以盡量減少CPP、ICP和PbO2的不良影響。過高的呼氣末正壓（PEEP）可能會降低前負荷和每搏量，進而導致MAP和CPP降低。當?shù)脱萘炕颊呤褂酶逷EEP時，這些影響會放大，適當情況下可在增加PEEP之改善容量狀態(tài)。PEEP還通過Starling機制對ICP產生復雜多變的影響；一般策略是保持頭部抬高，減少PEEP對ICP的影響（將PEEP對ICP的影響降至最低），并設置PEEP低于ICP水平。為了避免上述血流動力學和顱內影響，人們可能傾向于盡量降低PEEP,但這是不可取的：PEEP改善肺泡復張和V/Q匹配，從而改善全身氧合和PbO2。起步階段，對于有ABI且不考慮ICP升高的患者，應將PEEP設定在與無ABI相同的水平。而對于急性腦損傷和ICP高的患者，仔細調整PEEP,在ICP和相關參數(shù)(如MAP,CPP,PbO2)之間進行優(yōu)化，取得平衡?？刂艻CP的策略包括保持床頭抬高30°,確保足夠頸靜脈引流，通過腦室引流排出腦脊液，以及進行滲透治療。去骨瓣減壓術是最后的選擇。對于給定MAP,通過上述措施降低ICP可以改善CPP,通常也可以改善PbO2。最近一份關于嚴重TBI患者顱內壓治療的共識指南，就這些治療的順序提出了建議。3.3腦血管反應性PaCO2介導的腦血管反應性原理，可以用來優(yōu)化腦血流量和Pb02o在接受機械通氣的患者中，認識到ICP影響的同時，可以謹慎地調整呼吸頻率和潮氣量來控制PaCO2o在BOOST-II試點試驗中，為了改善PbO2,PbO2小于20mmHg和ICP小于20mmHg的患者，允許將PaC02提高到大于45mrnHg。最近一項關于重度TBI患者PbO2和ICP管理的指南,允許PaCO2升高到45-50mmhg,作為正常ICP情況下改善PbO2的最后一項選擇。在分級較差的SAH和遲發(fā)性腦缺血患者中，短時間且可控的PaC02升高可改善CBF和Pb02o然而，PaC02指導的PbO2優(yōu)化仍然是一種實驗性策略，可能會對ICP產生顯著影響；如果沒有直接的Pb02和ICP監(jiān)測儀(沒有監(jiān)測，滴定到終點和發(fā)現(xiàn)危害可能是困難的)，一般也不應該嘗試。3.4腦栓塞腦代謝是腦耗氧量的主要決定因素。CMR02通常與腦血流緊密耦合，降低CMR02會降低腦血流和顱內壓。如果維持全身MAP,可能會改善CPP,從而改善氧輸送。臨床實踐中，減少CMR02最常見方法是鎮(zhèn)靜，常用藥物包括丙泊酚、苯二氮卓類藥物和巴比妥類藥物。CMR02也可以隨著溫度降低而降低。溫度每降低UC,CMR02和CBF就會減少7%,而在27℃時，CBF幾乎減半。在正在進行的BOOST-III試驗中，將溫度降低到35-36℃或32-35℃,將作為保守治療后ICP升高和PbO2低患者的更高級別措施(NCT03754114)o因此在臨床實踐中，當ICP也很高時，可以考慮控制性低溫來改善PbO2,但需認識到這種方法尚未得到廣泛驗證。四、優(yōu)化氧輸送，同時控制顱內壓臨床實踐中，PbO2優(yōu)化并不是一個孤立的最終目標，而是綜合監(jiān)護計劃的一部分，其他臨床目標也要同時解決，其中最重要的是目標ICP。目前三個主要的RCT正在進行，重癥TBI患者，與單純ICP指導治療相比，PbO2和ICP聯(lián)合是否改善預后(NCT03754114,NCT02754063,CTG1718-05)。然而在這些結果可用之前，一種同時優(yōu)化PbO2和ICP的實用算法已經提出。該算法針對不同水平的PbO2和ICP提供了一種逐步實施各種治療的方法。基于該算法和其他相關生理原理的實用建議匯總在圖2中，需要注意的是，這些建議僅針對TBI,可能不適用于其他急性腦損傷狀態(tài)?？梢酝ㄟ^呼吸、神經、心臟和一般危重癥干預措施優(yōu)化氧耗或氧供。ABI,急性腦損傷;CPP,腦灌注壓；ICP,顱內壓;MAP,平均動脈壓；PaC02,動脈血二氧化碳分壓；Pa02,動脈血氧分壓;PbO2,腦組織氧;PEEP,呼氣末正壓;TBI,創(chuàng)傷性腦損傷五、結論在神經危重癥護中進行氧監(jiān)測的前提很簡單：如果能密切跟蹤氧輸送，可能會減少因缺氧或高氧引起的繼發(fā)性腦損傷，然而這種方式仍有明顯局限。改善氧合的治療并非沒有風險: