第八章藥物合成設(shè)計原理優(yōu)選ppt資料

第八章藥物合成設(shè)計(shèjì)原理第一頁，共96頁。第一節(jié)合成設(shè)計(shèjì)概論合成設(shè)計(shèjì)的發(fā)展史合成設(shè)計(shèjì)主要任務合成設(shè)計(shèjì)的出發(fā)點合成設(shè)計(shèjì)關(guān)鍵技術(shù)合成設(shè)計(shèjì)四大步驟第二頁，共96頁。一、合成(héchéng)設(shè)計發(fā)展史1828年以前生命力學說，嚴重束縛了人類的化學(huàxué)創(chuàng)造力1828~1917年，經(jīng)典合成時期1917~1972年，合成藝術(shù)時期1972以后進入科學設(shè)計時期第三頁，共96頁。經(jīng)典合成(héchéng)時期1828年Wohler偶然使氰銨酸轉(zhuǎn)化成尿素打破了“生命力”學說開創(chuàng)了人工合成新紀元1859年Kekule建立了化學結(jié)構(gòu)(jiégòu)理論奠定了人工合成的理論基礎(chǔ)第四頁，共96頁。托品經(jīng)典合成(héchéng)法（20步反應）1902年Willstatter合成(héchéng)天然產(chǎn)物托品醇天然產(chǎn)物人工合成(héchéng)第一個里程碑第五頁，共96頁。托品醇三步合成(héchéng)法合成(héchéng)藝術(shù)時期1917年Robinson發(fā)明(fāmíng)了托品酮合成法合成反應與技術(shù)研究的突破第六頁，共96頁。1951年Robinson設(shè)計(shèjì)合成了甾體多環(huán)分子第七頁，共96頁。Woodward領(lǐng)導(lǐnɡdǎo)100多位化學家合成出維生素B12****************第八頁，共96頁?，F(xiàn)代(xiàndài)有機合成之父伍德沃德1917年4月10日生于美國(měiɡuó)馬薩諸塞的波士頓，1937年畢業(yè)于麻省理工學院，獲博士學位。1950年任哈佛大學教授，1965年獲諾貝爾化學獎，1979年病逝。RobertBurnsWoodward1917-1979第九頁，共96頁。伍德沃德的成就(chéngjiù)：1940-1942年間，通過論文形象地描述了紫外光譜與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系，證明鑒定物質(zhì)結(jié)構(gòu)，物理方法比化學方法更有利－Woodward規(guī)則1940-1942年間，測定了青霉素，土霉素、河豚毒素等許多復雜天然化合物的結(jié)構(gòu)，并取得巨大的成功；同時發(fā)現(xiàn)一種新的天然產(chǎn)物－大環(huán)內(nèi)酯抗生素1944-1975年間，合成了包括奎寧、可的松、膽固醇、利血平、葉綠素、維生素B12等20多種復雜的有機化合物在合成維生素B12的過程中，為解決實驗中出現(xiàn)的理論問題，提出了“分子軌道對稱守恒原理”參與提出第一個金屬有機化合物－二茂鐵的夾心(jiāxīn)結(jié)構(gòu)的創(chuàng)見Woodward反應、Woodward試劑第十頁，共96頁。Woodward試劑(shìjì)K2-乙基-5-苯基(běnjī)異惡唑-3'-磺酸鹽第十一頁，共96頁。1967年Corey提出(tíchū)了反合成分析法科學(kēxué)設(shè)計時期綜合運用:各類合成(héchéng)反應合成(héchéng)設(shè)計原則合成(héchéng)設(shè)計策略CAD設(shè)計技術(shù)

進行復雜反應的創(chuàng)造性合成設(shè)計第十二頁，共96頁。E.J.Corey1928年7月生于美國(měiɡuó)，1948年獲學士學士，三年后畢業(yè)于麻省理工學院，獲博士學位。EliasJamesCorey

1928-第十三頁，共96頁?？偨Y(jié)創(chuàng)造了反合成分析法，并提出合成時的五大策略編制了第一個計算機輔助有機合成路線的設(shè)計程序-LHASA在試管里合成了100多種重要天然物質(zhì)，而在此之前，這些物質(zhì)都被認為是不可能在實驗室里合成的。重要的化合物有：前列腺素、長葉烯、銀杏(yínxìng)內(nèi)酯、紅霉素的全合成其中GibberellicAcid和Ginkgolide-B的全合成是二十世紀五大經(jīng)典合成中的兩個發(fā)明了五十多種試劑和合成方法：TBS保護基、PCC/PDC、二噻烷反轉(zhuǎn)技術(shù)、CBS不對稱還原等1990年諾貝爾化學獎E.J.Corey的貢獻(gòngxiàn)：第十四頁，共96頁。Corey-Bakshi-Shibata還原(huányuán)反應硼雜噁唑烷CBS還原劑第十五頁，共96頁。有機合成化學設(shè)計(shèjì)合成天然產(chǎn)物化學分離提取(tíqǔ)鑒定物理有機化學新理論(lǐlùn)新技術(shù)180多年的發(fā)展形成了相互促進的三大領(lǐng)域第十六頁，共96頁?，F(xiàn)階段有機合成(yǒujīhéchéng)的發(fā)展趨勢高選擇性合成反應(fǎnyìng)高難度化合物合成高生物活性化合物現(xiàn)階段有機合成(yǒujīhéchéng)幾大新技術(shù)手性合成技術(shù)仿生合成技術(shù)組合化學技術(shù)CAD設(shè)計技術(shù)反向合成分析縱向合成分析第十七頁，共96頁。1987年Kishi等合成出含64個手性碳的?？?hǎikuí)毒素第十八頁，共96頁。2000年Schreiber等合成的FK1012基因(jīyīn)開關(guān)第十九頁，共96頁。二、合成設(shè)計主要(zhǔyào)任務探索合成路線設(shè)計(shèjì)的理論與策略研究合成設(shè)計的技術(shù)手段尋找化合物合成的最佳路線第二十頁，共96頁。三、合成(héchéng)設(shè)計三種出發(fā)點基于天然或生產(chǎn)的未充分利用原料廉價富足原料的應用天然產(chǎn)物的開發(fā)利用基于新發(fā)現(xiàn)或有趣的反應基于新發(fā)現(xiàn)的特殊反應基于天然產(chǎn)物生物合成原理仿生合成基于所需的特定(tèdìng)目標分子模仿文獻合成設(shè)計法(專著、綜述、CA)反合成分析設(shè)計法第二十一頁，共96頁。四、合成(héchéng)設(shè)計關(guān)鍵技術(shù)分子骨架巧妙(qiǎomiào)構(gòu)建官能團的合理配置反應選擇性的控制化學選擇性（chemoselectivity）官能團反應活性大小產(chǎn)生(chǎnshēng)的選擇性區(qū)域選擇性（regioselectivity）不對稱官能團產(chǎn)生(chǎnshēng)的周圍不同反應位點的選擇立體選擇性（stereoselectivity）同一反應位點產(chǎn)生(chǎnshēng)不同立體異構(gòu)產(chǎn)物的選擇分為：非對映選擇性（diastereoselectivity）對映選擇性（enantioselectivity）第二十二頁，共96頁。五、合成設(shè)計四大(sìdà)步驟第一步目標分子考察：結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)對稱性、重復性、穩(wěn)定性（戰(zhàn)地偵察(zhēnchá)）第二步反合成分析：設(shè)計各種路線，尋找可得原料，構(gòu)建合成樹（戰(zhàn)略設(shè)計）第三步反應選擇性控制：選擇性活化與保護、化學選擇、立體選擇、區(qū)域選擇（戰(zhàn)術(shù)方案）第四步合成路線評價：確定最佳合成路線路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、反應條件易控第二十三頁，共96頁。第二節(jié)常用(chánɡyònɡ)術(shù)語產(chǎn)物(chǎnwù)等價物(試劑)等價物(中間體)目標分子(fēnzǐ)合成子(片段)合成子(片段)第二十四頁，共96頁。目標分子(TargetMolecule):最終(zuìzhōnɡ)要合成的分子，通常用TM表示合成子(Synthons):反合成分析(fēnxī)時，目標分子切割成的片段(Piece)叫合成子等價物(Equivalent)：與合成(héchéng)子相對應的化合物轉(zhuǎn)換：由產(chǎn)物推出起始物的過程，是合成反應的逆過程第二十五頁，共96頁。離子(lízǐ)合成子：a-合成子——正離子(lízǐ)，親電性或還原性d-合成子——負離子(lízǐ)，親核性或氧化性自由基合成子:r-合成子——自由基周環(huán)反應合成子:e-合成子——分子合成(héchéng)子的分類若官能團本身所在的C原子是離子中心，則稱為a1-或d1-合成子若官能團相鄰的C原子為離子中心，則稱為a2-或d2-合成子若離子中心不是C原子，而是雜原子，則稱為a0-或d0-合成子對于沒有官能團的烴類化合物，則用Ra-或Rd-合成子來(zǐlái)表示第二十六頁，共96頁。d-合成(héchéng)子合成子等價物官能團RdMe-MeLi---d0MeS-MeSH-SHd1,

2雙鍵d1KCN-CNd2CH3CHO-CHOd3-NH2第二十七頁，共96頁。a-合成(héchéng)子合成子等價物官能團RaMe+Me3SBr---a0Me2P＋Me2PCl---a1MeCOMe羰基a2MeCOCH2Br羰基a3CH2=CHCOOR羰基第二十八頁，共96頁。

r-合成子(自由基)e-合成子(分子(fēnzǐ))合成(héchéng)子名稱合成(héchéng)子等價物第二十九頁，共96頁。極性反轉(zhuǎn)(fǎnzhuǎn)極性反轉(zhuǎn)是指通過適當?shù)幕瘜W(huàxué)方法，將原來基團的正常極性轉(zhuǎn)變?yōu)橄喾吹臉O性的過程1.交換(jiāohuàn)雜原子第三十頁，共96頁。2.引入雜原子(yuánzǐ)第三十一頁，共96頁。3.添加(tiānjiā)碳原子第三十二頁，共96頁。反合成分析(fēnxī)手段一、切斷(qiēduàn)（Disconnection，簡稱dis）通過(tōngguò)切斷化學鍵的方法將目標分子切割成不同的合成子主要依據(jù)單元反應第三十三頁，共96頁。1.一基團(jītuán)切斷2.雙基團(jītuán)切斷(異裂方式)第三十四頁，共96頁。3.雙基團切斷(qiēduàn)(均裂方式)4.電環(huán)切斷(qiēduàn)第三十五頁，共96頁。二、連接(liánjiē)(Connection，簡稱con)條件：連接鍵能夠反應(fǎnyìng)斷裂逆轉(zhuǎn)為原基團（必須條件）三、重排（Rearrangement，簡稱(jiǎnchēng)rearr）找出分子中重排反應可生成的結(jié)構(gòu)第三十六頁，共96頁。官能團互換（FGI）FunctionalGroupInterconversion官能團添加(tiānjiā)（FGA）FunctionalGroupAddition官能團去除（FGR）FunctionalGroupRemoval四、官能團轉(zhuǎn)換(zhuǎnhuàn)（FGI、FGA、FGR）官能團轉(zhuǎn)換是指在不改變目標(mùbiāo)分子骨架的前提下，變換官能團的性質(zhì)和其所處位置的方法第三十七頁，共96頁。1官能團互換(FGI)FunctionalGroupInterconversion第三十八頁，共96頁。2官能團添加(tiānjiā)(FGA)FunctionalGroupAddition第三十九頁，共96頁。3官能團去除(qùchú)(FGR)FunctionalGroupRemoval第四十頁，共96頁。甾體D環(huán)的反合成(héchéng)分析1)將目標分子轉(zhuǎn)換成更易制備(zhìbèi)的前體化合物—替代目標分子官能團轉(zhuǎn)換(zhuǎnhuàn)主要目的第四十一頁，共96頁。2)將目標分子中不適用的官能團轉(zhuǎn)換成所需形式(xíngshì)，或添加可去除的必需官能團第四十二頁，共96頁。3)添加活化基、保護基、阻斷基、或誘導(yòudǎo)基，提高反應的選擇性第四十三頁，共96頁。第三節(jié)合成(héchéng)設(shè)計的邏輯學合成(héchéng)樹（Synthesistree）第四十四頁，共96頁。一、合成路線(lùxiàn)評價合成(héchéng)路線總和6.21023合成路線評價(píngjià)意義第四十五頁，共96頁。合成(héchéng)路線評價兩大原則(標準)：高效(ɡāoxiào)、安全合成路線短：合成策略巧妙(qiǎomiào)反應效率高：分子骨架建立官能團的轉(zhuǎn)化選擇性的控制條件易控制：中試放大可行合成路線評價指標（1）第四十六頁，共96頁。合成路線(lùxiàn)評價指標（2）起始原料利用率高、價廉、易得查起始原料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、反應查起始原料的來源(láiyuán)、價格查找途徑：化工原料手冊化學試劑手冊化工原料重要中間體藥物重要中間體化學文獻資料第四十七頁，共96頁。綠色(lǜsè)化學的“原子經(jīng)濟性”是指，在化學品合成過程中，合成方法和工藝應被設(shè)計成能把反應過程中所用的所有原材料盡可能多的轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)物中理想的原子經(jīng)濟性的反應應該(yīnggāi)是原料分子中的原子百分之百地轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，不需要附加，或僅僅需要無損耗的促進劑，即催化劑，達到零排放第四十八頁，共96頁。合成路線(lùxiàn)評價指標（3）操作簡便、安全性高、三廢處理易無特殊反應條件，易實施（避免超低溫、高壓）反應副產(chǎn)物少，易精制(jīngzhì)（主產(chǎn)物要70%以上）試劑保存、轉(zhuǎn)移、反應過程安全（少用或不用有毒、易燃、易爆品）排放的污染物易防護、處理技術(shù)成熟、價廉第四十九頁，共96頁。第四節(jié)反合成(héchéng)分析法反合成分析是以合成子概念和切斷法為基礎(chǔ)，從目標化合物出發(fā)(chūfā)，通過官能團轉(zhuǎn)換或鍵的切斷，去尋找一個又一個前體分子（合成子），直至前體分子為最易得的原料為止1合成方法(fāngfǎ)和路線的選擇2通過具體實驗操作進行驗證和不斷完善實際應用中還應該包括以下兩個方面的內(nèi)容：第五十頁，共96頁。Corey的“五大(wǔdà)策略”1基于(jīyú)官能團的策略2立體化學(lìtǐhuàxué)的策略3基于結(jié)構(gòu)目標的策略根據(jù)目標分子所含有的官能團，選擇恰當?shù)暮铣陕肪€將分子拆解在拆解含立體中心的目標分子時，考慮立體的關(guān)聯(lián)性，逐個去除立體中心，并要注意立體選擇性反應，如克萊森重排和光延反應的使用從目標分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，考慮引向有效的前體及起始物?？梢员容^多條反合成路線，并從其中選出最佳；也可進行雙向探索，即從目標和已有原料同時出發(fā)推導某中間體。第五十一頁，共96頁。4基于轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)方式的策略5拓撲學的策略(cèlüè)盡管轉(zhuǎn)化方式的應用(yìngyòng)對減小“分子復雜性”十分有效，但復雜分子中有效的轉(zhuǎn)化反合成子十分少見，常需要通過附加步驟來合成它們抓住一個或多個關(guān)鍵的鍵結(jié)方式分析，確定較合適的斷鍵位置，且要特別注意任何重排反應的特征。此外還要注意以下兩點：盡量保持環(huán)結(jié)構(gòu)避免大環(huán)化合物（大于7元）的合成第五十二頁，共96頁。反合成分析(fēnxī)基本原則不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團影響反應活性或選擇性的基團先轉(zhuǎn)化C—X鍵的切割優(yōu)先于C—C鍵優(yōu)先切割分子中部(zhōnɡbù)，提高合成匯聚性優(yōu)先切割C—C鍵的多分叉點優(yōu)先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵第五十三頁，共96頁。一基團切斷合成(héchéng)設(shè)計醇的合成設(shè)計醇衍生物的合成設(shè)計烯烴(xītīng)的合成設(shè)計芳香酮的合成設(shè)計羧酸的合成設(shè)計第五十四頁，共96頁。醇的合成(héchéng)設(shè)計切斷原則(1):最佳(zuìjiā)反應機理第五十五頁，共96頁。第五十六頁，共96頁。切斷(qiēduàn)原則(2):最大步驟簡化切斷(qiēduàn)原則(3):最適反應試劑第五十七頁，共96頁。六環(huán)中有一個雙鍵(shuānɡjiàn)可采用Diels-Alder反應切斷第五十八頁，共96頁。

醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷(qiēduàn)醇衍生物的合成(héchéng)設(shè)計第五十九頁，共96頁。練習題：用反合成分析法設(shè)計下列(xiàliè)化合物合成路線第六十頁，共96頁。第六十一頁，共96頁。第六十二頁，共96頁。烯烴的合成(héchéng)設(shè)計醇脫水生成(shēnɡchénɡ)烯烴FGI醛或酮與烴代亞甲基三苯膦(Wittig試劑(shìjì))反應第六十三頁，共96頁。切斷原則（4）：多分支(fēnzhī)點添加第六十四頁，共96頁。第六十五頁，共96頁。芳香(fāngxiāng)酮的合成設(shè)計設(shè)計原理(yuánlǐ):Friedel-Crafts反應第六十六頁，共96頁。ab第六十七頁，共96頁。羧酸的合成(héchéng)設(shè)計第六十八頁，共96頁。P33第六十九頁，共96頁。羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)為羧酸再切斷第七十頁，共96頁。飽和烴轉(zhuǎn)換(zhuǎnhuàn)為烯烴或添加活化基OH再切割羥基(qiǎngjī)添加于多分支點處飽和烴的合成(héchéng)設(shè)計第七十一頁，共96頁。小結(jié)第七十二頁，共96頁。練習題第七十三頁，共96頁。第七十四頁，共96頁。第七十五頁，共96頁。第七十六頁，共96頁。第七十七頁，共96頁。二基團切斷合成(héchéng)設(shè)計-羥基(qiǎngjī)羰基化合物,-不飽和羰基化合物1,3-二羰基化合物1,5-二羰基化合物第七十八頁，共96頁。-羥基(qiǎngjī)羰基化合物第七十九頁，共96頁。ba第八十頁，共96頁。,-不飽和羰基(tānɡjī)化合物第八十一頁，共96頁。第八十二頁，共96頁。1,3-二羰基(tānɡjī)化合物切割位置的選擇(xuǎnzé)是關(guān)鍵ab第八十三頁，共96頁。羧酸酯與含-活潑(huópo)氫酮、腈、酯化合物反應Claisen反應：分子間酯縮合反應(必須一個酯的位有活潑(huóp