研一上課分子細(xì)胞學(xué)匯報(bào)mmps

類型、功能、抑制劑等MMPs研究進(jìn)展匯報(bào)人：邱燕英學(xué)號(hào)：1621090708

2023/5/111四.MMPs抑制劑三.MMPs的調(diào)節(jié)二.MMPs與腫瘤一.MMPS基本介紹目錄目錄2023/5/112第一部分第一部分第一部分

一.MMPS基本介紹2023/5/113第一部分第一部分第一部分1.定義：基質(zhì)金屬蛋白酶家族是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，主要的生理作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)。2.產(chǎn)生部位：巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞(SMCs)、內(nèi)皮細(xì)胞等。除巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞外，MMPs是不儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)的，當(dāng)有外來(lái)特定信號(hào)刺激這些細(xì)胞時(shí)，MMPs合成增加并立即分泌到ECM中去.3.命名：已命名至MMP-28，其中在人類中發(fā)現(xiàn)有23種2023/5/114第一部分第一部分第一部分（1）N-末端前肽結(jié)構(gòu)域:主要作用是保持酶原的穩(wěn)定。當(dāng)該區(qū)域被外源性酶切斷后，MMPs酶原被激活;（2）催化結(jié)構(gòu)域，有鋅離子結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)酶催化作用的發(fā)揮至關(guān)重要;（3）富含脯氨酸的鉸鏈區(qū);（4）C-末端血凝乳酶樣的結(jié)構(gòu)域，與酶的底物特異性有關(guān)。（5）C-末端的疏水信號(hào)肽序列;4.結(jié)構(gòu)2023/5/115第一部分第一部分第一部分

5.分類(1)膠原酶:MMP-1、MMP-8、MMP-13(2)明膠酶:明膠酶A(MMP-2)、明膠酶B(MMP-9)(3)間質(zhì)溶解素:MMP-3、MMP-7、MMP-10(4)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT-MMPs):MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25(5)基質(zhì)溶解酶:基質(zhì)溶解因子1(MMP-7)、基質(zhì)溶解因子2(MMP-26)(6)其余的MMPs2023/5/116第一部分第一部分第一部分6.功能

在生理狀態(tài)下參與胚胎形成、新生血管的形成及傷口的愈合,在病理狀態(tài)下參與組織重構(gòu)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)和急性冠脈綜合征(ACS)的病理進(jìn)程2023/5/1172023/5/118二.MMPs與腫瘤的關(guān)系第二部分第二部分基質(zhì)細(xì)胞腫瘤細(xì)胞2.1MMPs促進(jìn)生長(zhǎng)因子分泌MMPs腫瘤細(xì)胞分泌分泌促進(jìn)分泌

生長(zhǎng)因子

EGF、FGF、

IGFs促進(jìn)腫瘤細(xì)胞有絲分裂2023/5/119第二部分2.2MMPs誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡耐受單核細(xì)胞趨化因子3(MCP-3)免疫細(xì)胞表面受體結(jié)合

鈣離子內(nèi)流免疫細(xì)胞向病灶游走促進(jìn)清除腫瘤細(xì)胞MMP-2裂解102023/5/11第一部分第一部分第二部分2.3MMPs促進(jìn)腫瘤血管生成MMP-1、MMP-3、MMP-7MMP-9、MMP-13CTGFVEGF受體結(jié)合間接釋放VEGF促進(jìn)血管形成2023/5/1111第一部分第一部分第二部分2.4MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

細(xì)胞外基質(zhì)是阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的第一道屏障MMPs能降解幾乎所有的ECM成份如MMP-1能降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型膠原,明膠,蛋白聚糖,纖維蛋白,層黏連蛋白,等MMP-2能降解Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型膠原及蛋白聚糖,纖維蛋白,層黏連蛋白,等;MMP-9能降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅺ型膠原,蛋白多糖,明膠,彈力蛋白,層黏連蛋白,蛋白聚糖等2023/5/11121.MMPs的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)第三部分3.TIMPs對(duì)MMPs活性的調(diào)節(jié)2.MMPs的激活三.MMPs的調(diào)節(jié)2023/5/1113第一部分第一部分第三部分1MMPs的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)激素、生長(zhǎng)因子、癌基因和細(xì)胞周期素均可影響MMPs的轉(zhuǎn)錄。IL-1、IL-12、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGFα)、腫瘤壞死因子α(TNFα)均能上調(diào)MMPs的表達(dá)。PKC、ras和src作為MMPs生長(zhǎng)調(diào)控因子的介質(zhì),也能調(diào)節(jié)MMPs的產(chǎn)生。除上述各種因素外,MMPs自身的某些成分亦可調(diào)節(jié)MMPs的合成。2023/5/1114第一部分第一部分第三部分

2MMPs的激活可溶性的MMPs,包括膠原酶、明膠酶和基質(zhì)溶解素都是以無(wú)活性的酶原形式分泌,然后在細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)N-端結(jié)構(gòu)域除去后才被激活具有蛋白水解酶活性。MMPs可相互作用或與其它蛋白酶如纖維蛋白溶酶作用,發(fā)生激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)。其中關(guān)鍵酶是MT1-MMP和MMP-2。2023/5/1115第一部分第一部分第三部分3組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)對(duì)MMPs活性的調(diào)節(jié)TIMPs家族:TIMPs是一類重要的調(diào)節(jié)MMPs活性的酶家族，它可抑制MMPs活性，使ECM降解減少而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。TIMPs家族目前已發(fā)現(xiàn)4個(gè)成員，TIMP-1、2、3、4.(1).TIMP-1廣泛存在于體液和組織中，可抑制大多數(shù)的MMPs，能結(jié)合除MMP-14、MMP-19以外的所有MMP而使其活性減弱.(2).TIMP-2可特異性抑制MMP-2，通過(guò)高親和力與MMP-2、MMP-14結(jié)合來(lái)抑制其活性表達(dá)。(3).TIMP-3是唯一存在于ECM中的TIMPs家族成員，它能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞凋亡。(4).TIMP-4在心臟呈高表達(dá)，其他器官呈低表達(dá)。2023/5/1116第一部分第一部分第四部分四.MMPs抑制劑MMPs抑制劑主要分為兩類：天然抑制劑合成抑制劑2023/5/1117第一部分第一部分第四部分1天然的MMPs抑制劑包括金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）和α-巨球蛋白，TIMP作為MMPs內(nèi)源性特異性抑制劑，可在多個(gè)環(huán)節(jié)抑制MMPs的作用，如阻礙ECM降解等；抑制MMPs介導(dǎo)的ECM中促血管生成因子的釋放，進(jìn)而抑制血管生成等，從而影響腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移.盡管TIMP對(duì)MMPs有很好的抑制作用，但是由于TIMP存在產(chǎn)量低、易降解和口服吸收不良等問(wèn)題臨床應(yīng)用受到了很大限制2023/5/1118第一部分第一部分第四部分2合成的MMPs抑制劑人工合成的MMPs抑制劑因其有批量生產(chǎn)、具有良好的抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，而受到抗癌藥物研究的關(guān)注。(1)第一代合成的MMPS抑制劑它們多數(shù)都屬于多肽或其衍生物類抑制劑,其中都包含一個(gè)能與鋅離子螯合的基團(tuán),如羥胺、羧基、巰基等。這些多肽類抑制劑主要是通過(guò)以羥胺為主的基團(tuán)與鋅離子螯合(ZBG),同時(shí)通過(guò)多肽類底物類似物與MMPs的活性中心結(jié)合,從而發(fā)揮抑制作用。代表藥物有巴馬司他（Batimastat，BB－94）和馬馬司他（Marimastat）。都屬于廣譜MMPs抑制劑。但可溶性差，惡心、嘔吐等副作用大，使其進(jìn)一步臨床研究被迫中止。2023/5/1119第一部分第一部分第四部分(2)第二代合成的MMPs抑制劑這類藥物主要是經(jīng)過(guò)高通量篩選,得到先導(dǎo)化合物,再在SAR指導(dǎo)下改造,得到抑制效果更好的新藥。這類藥物結(jié)構(gòu)上同樣包含著一個(gè)與鋅離子螯合的基團(tuán),同時(shí)還含有一個(gè)能與MMPs蛋白S1′結(jié)合的基團(tuán).代表藥物有坦諾司他（Tanomastat）、普馬司他（Prinomastat）和但是其發(fā)展同樣在臨床上受到了阻礙:或者副作用過(guò)大或者在人體中沒(méi)有發(fā)揮出應(yīng)有的效果。唯一曾用于臨床的MMPI是一種叫作periostat的治療牙周炎的藥物。也于2002年停止使用。2023/5/1120第一部分第一部分第四部分3.其他正在研究的藥物(1)Doxycyclinehydrate(C22H24N2O8.H2O)多西環(huán)素水合物

MMP-9抑制劑，preclinical，Nov11,2016 Antibiotics Antimalarials Antiinfectives(NotSpecified) BreastCancerTherapy FemaleReproductiveSystemCancerTherapy CardiovascularDiseases(NotSpecified) AcneTherapy2023/5/1121第一部分第一部分第四部分(2)Ilomastat(C20H28N4O4)MatrixMetalloproteinaseInhibitorsAngiogenesisInhibitorsPreclinicalSep30,2016AntineurotoxicAgentsChronicObstructivePulmonaryDiseases(COPD),TreatmentofCornealWoundHealingAgents,AsthmaTherapyInflammatoryBowelDiseaseAgentsforRestenosisTreatmentofEardisorders3.其他正在研究的藥物2023/5/1122第一部分第一部分第四部分(3)ONO-4817(C22H28N2O6)PhaseIApr27,2016ONO-4817isamatrixmetalloproteinase(MMP)inhibitorinphaseIdevelopmentbyOnofortheoraltreatmentofosteoarthritisandinflammatoryboweldisease(IBD).3.其他正在研究的藥物2023/5/1123第一部分