低血糖的管理

低血糖：3.0還是3.9？——2017ADA指南解讀2021/10/101

目錄2017年ADA指南關(guān)于低血糖內(nèi)容的更新來(lái)自Joslin研究提示，解讀為何ADA指南做出關(guān)于低血糖的更新從指南到臨床實(shí)踐，如何更好診治低血糖血糖管理過(guò)程中，如何選擇更好藥物以達(dá)到療效和降低低血糖雙收益2021/10/102過(guò)去ADA的低血糖界定值3.9mmol/L只是在美國(guó)承認(rèn)并使用，而在歐洲并未被采納。我國(guó)主要以PG＜2.8mmol/L作為劃分低血糖的分界點(diǎn)。在第六版內(nèi)科學(xué)將PG＜3.0mmol/L作為劃分低血糖的分界點(diǎn)。低血糖的血糖界線3.0還是3.9？或者其他標(biāo)準(zhǔn)值？低血糖的界線爭(zhēng)議由來(lái)已久，且各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)不一2021/10/103低血糖的血糖界線空腹有正常反應(yīng)時(shí)的血糖水平：

禁食過(guò)夜的空腹PG＜60mg/dl(3.3mmol/L)臨床出現(xiàn)神經(jīng)低糖癥狀時(shí)的血糖水平：

PG＜54mg/dl(3.0mmol/L)啟動(dòng)生理性拮抗調(diào)節(jié)反應(yīng)的血糖水平：

PG在76~72mg/dl(4.2~4.0mmol/L)時(shí)胰島素分泌受抑制，PG在76~65mg/dl(3.9~3.6mmol/L)時(shí)葡萄糖拮抗激素分泌目前國(guó)內(nèi)外對(duì)低血糖的界定有以下幾種方法：臨床上當(dāng)PG在45~60mg/dl(2.5~3.3mmol/L)時(shí)強(qiáng)烈提示低血糖Joslin,糖尿病學(xué)，P1192；11932021/10/1042017ADA更新要點(diǎn)——低血糖

低血糖內(nèi)容的更新，是2017年ADA標(biāo)準(zhǔn)的一大亮點(diǎn)。根據(jù)國(guó)際低血糖研究組建議，低血糖分為低血糖警戒值、臨床癥狀明顯的低血糖及嚴(yán)重低血糖。與以往糖尿病合并低血糖僅定義為血糖≤3.9mmol/L不同，2017年ADA標(biāo)準(zhǔn)指出，臨床癥狀明顯的低血糖為血糖＜3.0mmol/L，血糖≤3.9mmol/L屬于低血糖警戒值，發(fā)生嚴(yán)重認(rèn)知障礙的低血糖屬于嚴(yán)重低血糖。在2017年ADA標(biāo)準(zhǔn)里，糖尿病合并低血糖的救治流程與國(guó)內(nèi)指南相差不大，只是對(duì)于胰高血糖素的使用者，2017年ADA標(biāo)準(zhǔn)建議不限于醫(yī)護(hù)人員，還包括照護(hù)者、家庭成員等2017年ADA標(biāo)準(zhǔn)指出，臨床癥狀明顯的低血糖為<3.0mmol/L,而血糖≤3.9mmol/L屬于低血糖警戒值2017年ADA指出：臨床癥狀明顯的低血糖為血糖<3.0mmol/L2021/10/1052017ADA更新要點(diǎn)——低血糖與以往糖尿病合并低血糖僅定義為（血糖<3.9mmol/L)不同，這次低血糖研究組建議精細(xì)分三級(jí)，不再一個(gè)數(shù)值，一刀切。低血糖分為：1.低血糖警戒值為血糖<3.9mmol/L2.臨床癥狀明顯的低血糖為血糖<3.0mmol/L3.嚴(yán)重低血糖（發(fā)生嚴(yán)重認(rèn)知障礙的低血糖）2021/10/106ADA為何要在2017年將低血糖精細(xì)分級(jí)呢？2021/10/107低血糖的生理防御機(jī)制Cryer

PE.JClin

Invest.2006:116(6):1470–1473;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍傳感器血糖降低肝糖原分解增加糖異生作用增強(qiáng)胰島素減少胰島素減少胰高糖素分泌增高糖合成增多乳酸，氨基酸，甘油增高腎肌肉脂肪腎上腺素增多副交感神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺髓質(zhì)胰腺糖分解減少血糖升高攝取碳水化合物增多神經(jīng)系統(tǒng)癥狀增多交感興奮性增強(qiáng)Ach增加(多汗、饑餓)NE增多(心悸、顫抖、覺(jué)醒)肝臟T1DM缺失T1DM缺失T1DM缺失T1DM缺失ACh=乙酰膽堿NE=去甲腎上腺素2021/10/108正常人體的血糖調(diào)節(jié)肝臟糖原葡萄糖胰島素胰高血糖素胰腺升高血糖高血糖降低血糖低血糖組織細(xì)胞(肌肉、腦、脂肪等)促進(jìn)胰高血糖素釋放促進(jìn)組織從血液中攝取葡萄糖促進(jìn)糖原分解促進(jìn)糖原合成促進(jìn)胰島素釋放2021/10/10905.04.03.02.01.0血糖濃度(mmol/L)抑制內(nèi)源性胰島素分泌4.6mmol/L反饋調(diào)節(jié)性激素釋放高血糖素腎上腺素3.8mmol/L出現(xiàn)低血糖癥狀3.2-2.8mmol/L神經(jīng)生理功能障礙3.0-2.4mmol/L認(rèn)知功能障礙2.8mmol/L嚴(yán)重的神經(jīng)缺糖癥狀<1.5mmol/L健康人對(duì)低血糖反應(yīng)的保護(hù)性反饋調(diào)節(jié)閾值3.0mmol/L廣泛腦電圖改變NICOLAN.ZAMMITT,BRIANM.FRIER.HypoglycemiainType2DiabetesPathophysiology,frequency,andeffectsofdifferenttreatmentmodalities.Diabetescare,2005,28(12):2948-612021/10/1010急性低血糖癥的正常階梯反應(yīng)腎上腺素增加交感系統(tǒng)激活癥狀認(rèn)知損害腦電圖改變昏迷5.03.01.0mmol/LJoslin,糖尿病學(xué)，P6972021/10/1011糖尿病患者對(duì)低血糖的感知缺陷認(rèn)知損害昏迷5.03.01.0mmol/L腎上腺素Joslin,糖尿病學(xué)，P6982021/10/1012結(jié)論2017年ADA指南將低血糖進(jìn)行精細(xì)化分級(jí)，不再一刀切。來(lái)自Joslin研究中心的試驗(yàn)，糖尿病患者對(duì)低血糖的階梯感應(yīng)在不同階段有不同表現(xiàn)低血糖的精細(xì)化分級(jí)，對(duì)于臨床診斷低血糖，和處理低血糖事件能夠提供更科學(xué)的依據(jù)2021/10/1013低血糖如何診斷出現(xiàn)與低血漿葡萄糖濃度相符合的癥狀和（或）體征確切的低血漿葡萄糖濃度血漿葡萄糖濃度恢復(fù)后癥狀、體征迅速緩解用于診斷治療中糖尿病患者的低血糖癥Wipple三聯(lián)征ADA,DefiningandReportingHypoglycemiainDiabetes,diabetescare,2005,28(5):1245-12492021/10/1014低血糖癥狀腎上腺素能性神經(jīng)低血糖性其他震顫頭昏眼花饑餓流汗意識(shí)模糊虛弱焦慮疲倦視物模糊惡心語(yǔ)言困難—暖和注意力不集中—心悸困倦—顫抖——神經(jīng)低血糖癥狀性和自主性行為性虛弱頭痛戰(zhàn)栗好爭(zhēng)辯頭昏眼花攻擊性注意力差易激惹饑餓淘氣流汗惡心意識(shí)模糊夢(mèng)魘視物模糊/復(fù)視—說(shuō)話含糊不清—成人急性低血糖癥狀分類兒童急性低血糖癥狀分類Joslin,糖尿病學(xué)，P695-6962021/10/1015低血糖癥狀

發(fā)抖心慌乏力想睡焦慮不安饑餓

冷汗視物不清四肢無(wú)力頭疼情緒不穩(wěn)2021/10/1016急性低血糖癥的臨床分級(jí)輕度有癥狀，可自行處理，不影響生活中度有癥狀，可自行處理，明顯影響生活重度經(jīng)常（并非總是）無(wú)癥狀，但病人由于認(rèn)知受損不能自行處理（通常省去對(duì)生活影響的評(píng)估，只剩下輕度和重度）1、需要他人幫助，但不需要腸外治療2、需要腸外治療（肌注胰高血糖素或靜脈注葡萄糖）3、合并昏迷或抽搐Joslin,糖尿病學(xué)，P6942021/10/1017對(duì)早期低血糖警告癥狀的感覺(jué)-或反應(yīng)受損無(wú)感知性低血糖使重度低血糖的危險(xiǎn)增加了約十倍1DCCT實(shí)驗(yàn)中，有36%的重度低血糖發(fā)生前無(wú)任何預(yù)警癥狀2病程超過(guò)15年的患者中25%對(duì)低血糖的感知喪失1無(wú)感知性低血糖癥1、Joslin,糖尿病學(xué)，P697-6982、Epidemiologyofseverehypoglycemiainthediabetescontrolandcomplicationstrial.TheDCCTResearchGroup.AmJMed.1991Apr;90(4):450-92021/10/1018可察覺(jué)受損無(wú)察覺(jué)(Pedersen-Bjergaardetal,DiabMetabResRev2004;20:479-486)P484%患者糖尿病病程(年)糖尿病病程與低血糖的感知水平2021/10/1019發(fā)生未察覺(jué)低血糖的機(jī)制初始低血糖癥發(fā)作時(shí)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體上調(diào)1低血糖相關(guān)的葡萄糖感應(yīng)細(xì)胞凋亡2低血糖時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌增加可能是引起相關(guān)對(duì)抗低血糖反應(yīng)功能失常的主要機(jī)制31、Joslin,糖尿病學(xué)，P6992。NancyC.Tkacs,etal.PresumedApoptosisandReducedArcuateNucleusNeuropeptideYandPro-OpiomelanocortinmRNAinNon-ComaHypoglycemia.Diabetes.2000,49

:820-8263、S.N.Davis,etal.PreventionofanIncreaseinPlasmaCortisolduringHypoglycemiaPreservesSubsequentCounterregulatoryResponses.J.Clin.Invest.1997,100(2):429-4382021/10/1020糖尿?。旱脱堑姆烙鶛C(jī)制受損糖尿病患者的胰島素水平并不隨葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰島素或促泌劑）(非血糖依賴性地降低血糖）1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者喪失了低血糖時(shí)胰腺α細(xì)胞胰高血糖素分泌的能力糖尿病患者在病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生腎上腺和自主神經(jīng)系統(tǒng)的低血糖反應(yīng)缺陷

（對(duì)低血糖的感知受損或?qū)Φ脱堑母兄撝迪抡{(diào)）生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇缺陷也與低血糖發(fā)生相關(guān)潘長(zhǎng)玉主譯.Joslin糖尿病學(xué)(第14版)，P6972021/10/1021發(fā)生未察覺(jué)低血糖的機(jī)制胰島素治療嚴(yán)格控制病情強(qiáng)化治療未察覺(jué)低血糖出現(xiàn)低血糖癥狀逐步喪失低血糖反復(fù)發(fā)生高級(jí)自主神經(jīng)中樞功能低下胰升糖素反應(yīng)減弱反調(diào)節(jié)反應(yīng)受損腎上腺素反應(yīng)降低晚期許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.P421早期2021/10/1022夜間低血糖通常無(wú)癥狀，可維持?jǐn)?shù)小時(shí)而不驚醒患者，可以嚴(yán)重到引起驚厥和抽搐發(fā)作，甚至導(dǎo)致猝死DCCT研究中有55%的重度低血糖發(fā)生在夜間1夜間低血糖發(fā)生的機(jī)制可能是睡眠狀態(tài)下低血糖引起的拮抗激素反應(yīng)沒(méi)有清醒狀態(tài)下強(qiáng)2夜間低血糖1、Epidemiologyofseverehypoglycemiainthediabetescontrolandcomplicationstrial.TheDCCTResearchGroup.AmJMed.1991Apr;90(4):450-92、JonesTW,etal.Decreasedepinephrineresponsestohypoglycemiaduringsleep.NEnglJMed.1998;338:1657-16622021/10/1023低血糖癥并發(fā)癥腦部并發(fā)癥

腦部血流改變，腦組織水腫——不留永久性損害

灰質(zhì)部分細(xì)胞變性和點(diǎn)狀壞死

大片腦組織壞死軟化——腦萎縮和癡呆，去皮質(zhì)狀態(tài)，甚至死亡（多為蓄意或惡意給與過(guò)量降糖藥）

心臟并發(fā)癥心律加快或竇性心動(dòng)過(guò)速，伴冠心病者可誘發(fā)心梗其他并發(fā)癥

Somogyi現(xiàn)象胡紹文主編.實(shí)用糖尿病學(xué)(第二版).人民軍醫(yī)出版社.P2562021/10/1024黎明現(xiàn)象與Somogyi現(xiàn)象胰島素劑量不足導(dǎo)致早晨空腹高血糖胰島素劑量過(guò)大導(dǎo)致夜間低血糖，并造成早晨反應(yīng)性高血糖

10pm 12am 2am 4am 6am 8am正常血糖水平血糖水平黎明現(xiàn)象蘇木杰現(xiàn)象2021/10/1025自救立即進(jìn)食含20-30g糖類食物急性低血糖癥的治療胡紹文主編，實(shí)用糖尿病學(xué)（第二版），人民軍醫(yī)出版社.P2572021/10/1026院內(nèi)搶救肌注胰高血糖素1mg（兒童15μg/kg），約10分鐘起效。

50%葡萄糖40ml靜注,為防止低血糖再發(fā)，需繼續(xù)靜滴10%葡萄糖液維持。（氯磺苯脲或格列苯脲所導(dǎo)致的低血糖，補(bǔ)糖至少持續(xù)2-3天）急性低血糖癥的治療胡紹文主編，實(shí)用糖尿病學(xué)（第二版），人民軍醫(yī)出版社.P2572021/10/1027無(wú)意識(shí)障礙有意識(shí)障礙進(jìn)食口服葡萄糖20-30g口服蔗糖靜脈推注50%葡萄糖50-100ml胰高糖素1mg肌注或皮下注射每15-20分鐘監(jiān)測(cè)一次血糖水平，確定低血糖恢復(fù)情況低血糖未恢復(fù)低血糖已恢復(fù)了解低血糖發(fā)生的原因教育患者有關(guān)低血糖的知識(shí)避免低血糖的再次發(fā)生靜脈滴注5%或10%的葡萄糖液有必要時(shí)加用腎上腺皮質(zhì)激素急性低血糖癥的治療劉新民主編，《實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)》，人民軍醫(yī)出版社.P1528-292021/10/1028急性低血糖癥治療的注意事項(xiàng)最理想的是給與葡萄糖片或含有葡萄糖的飲料，最好不用巧克力胰升糖素不如注射葡萄糖溶液迅速；反復(fù)短期應(yīng)用可能會(huì)失效；磺脲類藥物引起的低血糖不宜用(可刺激胰島素的分泌)；對(duì)空腹過(guò)久或酒精導(dǎo)致的低血糖可能無(wú)效磺脲類藥物引起的低血糖癥應(yīng)該觀察較長(zhǎng)的時(shí)間血糖糾正后神志仍未恢復(fù)者，可能有腦水腫或腦血管病變，以及乙醇中毒許曼音主編，糖尿病學(xué)，上海科學(xué)技術(shù)出版社.P421Joslin,糖尿病學(xué)，P7032021/10/1029低血糖癥的預(yù)防重點(diǎn)在于普及糖尿病教育戒煙戒酒，保持每日基本的攝食量和活動(dòng)量外出時(shí)要隨身攜帶糖果、餅干等食品，以便自救胰島素、口服降糖藥應(yīng)從小劑量開(kāi)始對(duì)老年人應(yīng)放松血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)肝腎功能必要時(shí)監(jiān)測(cè)夜間血糖胡紹文主編，實(shí)用糖尿病學(xué)（第二版），人民軍醫(yī)出版社.P2572021/10/1030低血糖診治流程懷疑低血糖時(shí)立即測(cè)定血糖水平，以明確診斷；無(wú)法測(cè)定血糖時(shí)暫按低血糖處理血糖仍＜3.9mmol/L，再給予葡萄糖口服或靜推血糖在3.9mmol/L以上，但距離下一次就餐時(shí)間在1h以上，給予含淀粉或蛋白質(zhì)食物血糖仍≤3.0mmol/L，繼續(xù)給予50%葡萄糖60ml靜脈注射低血糖已糾正：了解發(fā)生低血糖的原因，調(diào)整用藥。伴意識(shí)障礙者，還可放松短期內(nèi)的血糖控制目標(biāo)注意低血糖誘發(fā)的心、腦血管疾病建議患者經(jīng)常進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，有條件者可進(jìn)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)對(duì)患者實(shí)施糖尿病教育，攜帶糖尿病急救卡。兒童或老年患者的家屬要進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)低血糖未糾正：靜脈注射5%或者10%的葡萄糖，或加用糖皮質(zhì)激素注意長(zhǎng)效磺脲類藥物或中、長(zhǎng)效胰島素所致低血糖不易糾正，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可能需要長(zhǎng)時(shí)間葡萄糖輸注意識(shí)恢復(fù)后至少監(jiān)測(cè)血糖24-48h意識(shí)障礙者意識(shí)清楚者口服15-20g糖類食品（葡萄糖為佳）給予50%葡萄糖液20-40ml靜推，或胰高血糖素0.5-1mg肌注每15min監(jiān)測(cè)血糖1次2021/10/1031引起低血糖癥的藥物胰島素增加胰島素敏感性增加肝糖輸出減少自身免疫機(jī)制其他胰島素(常見(jiàn))β腎上腺素阻滯劑酒精(常見(jiàn))肼苯噠嗪磺胺磺脲類(常見(jiàn))ACE抑制劑普魯卡因酰胺水楊酸鹽雙異丙吡胺雙胍類異煙肼抗凝劑奎寧PPARγ激動(dòng)劑干擾素α消炎止痛藥戊雙脒含巰基藥物抗精神病藥羥芐羥麻黃堿酮康唑異煙肼塞利吉林氯喹奧曲肽

苯妥英Joslin糖尿病學(xué)，P11952021/10/1032大型回顧性研究中的嚴(yán)重低血糖癥研究項(xiàng)目磺脲類品種嚴(yán)重低血糖發(fā)生率TennesseeMedicaid所有磺脲類1.23格列本脲1.66

格列吡嗪0.88

甲苯磺丁脲0.35VAMP研究數(shù)據(jù)庫(kù)所有磺脲類1.77（每100人年）Joslin,糖尿病學(xué)，P7172021/10/1033促泌劑中除了磺脲類有沒(méi)有更好的選擇可以避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且不影響療效？2021/10/1034口服降糖藥的分類非促胰島素分泌劑雙胍類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類（TZDs）促胰島素分泌劑磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版2021/10/1035研究目的為更全面地提供瑞格列奈相對(duì)于其他口服降糖藥物在中國(guó)T2DM患者中的相對(duì)療效及安全性紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病.2013;21(10):907-912.2021/10/1036研究方法薈萃研究：評(píng)估療效和安全性數(shù)據(jù)庫(kù)檢索*排除重復(fù)及不相關(guān)的文獻(xiàn)1014篇原文*英文數(shù)據(jù)庫(kù):PubMed，EMBASE，theCochraneControlledTrialsRegister中文數(shù)據(jù)庫(kù):中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)402篇原文入選標(biāo)準(zhǔn):1)在T2DM患者中進(jìn)行的研究；2)中國(guó)人群；3)患者年齡≥18歲；4)研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照研究；5)研究隨訪時(shí)間≥12周；6)以HbA1C或空腹血糖為療效判定標(biāo)準(zhǔn)排除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)RepavsSu49個(gè)研究RepavsAGI4個(gè)研究RepavsPLB13個(gè)研究RepavsMet7個(gè)研究RepavsNate25個(gè)研究RepavsTZD4個(gè)研究97篇原文符合入選標(biāo)準(zhǔn)Repa，瑞格列奈；Met，

二甲雙胍AGI，α-糖苷酶抑制劑；PLB，安慰劑Nate，那格列奈；TZD，噻唑烷二酮類紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病.2013;21(10):907-912.2021/10/1037研究結(jié)果：瑞格列奈降低HbA1C優(yōu)于磺脲類紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病.2013;21(10):907-912.患者數(shù)瑞格列奈磺脲類23102147瑞格列奈占優(yōu)磺脲類占優(yōu)-1-0.500.51HbA1C加權(quán)均數(shù)差值(95%可信區(qū)間)-0.23[-0.41,-0.06]

P=0.008磺脲類包括格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮2021/10/1038研究結(jié)果：瑞格列奈降低FPG優(yōu)于磺脲類紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病.2013;21(10):907-912.患者數(shù)瑞格列奈磺脲類23492211瑞格列奈占優(yōu)磺脲類占優(yōu)-1-0.500.51FPG加權(quán)均數(shù)差值(95%可信區(qū)間)-0.24[-0.46,-0.01]

P<0.05磺脲類包括格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮2021/10/1039研究結(jié)果：瑞格列奈降低PPG優(yōu)于磺脲類紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病.2013;21(10):907-912.患者數(shù)瑞格列奈磺脲類21361999瑞格列奈占優(yōu)磺脲類占優(yōu)-2-1012FPG加權(quán)均數(shù)差值(95%可信區(qū)間)-1.23[-1.54,-0.91]

P<0.05磺脲類包括格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮2021/10/1040研究結(jié)果：瑞格列奈低血糖發(fā)生率低于磺脲類紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病.2013;21(10):907-912.患者數(shù)瑞格列奈磺脲類936894瑞格列奈占優(yōu)磺脲類占優(yōu)00.511.52低血糖優(yōu)勢(shì)比(95%可信區(qū)間)0.27[0.19,0.38]

P<0.05磺脲類包括格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮2021/10/1041研究結(jié)果：瑞格列奈體重降低優(yōu)于磺脲類紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病.2013;21(10):907-912.患者數(shù)瑞格列奈磺脲類504456瑞格列奈占優(yōu)磺脲類占優(yōu)-1.5-1-0.500.511.5BMI加權(quán)均數(shù)差值(95%可信區(qū)間)-0.71[-1.2,-0.23]

P<0.05磺脲類包括格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮2021/10/1042研究結(jié)論結(jié)論：意義：是迄今為止第1篇在中國(guó)的綜合性薈萃分析紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病.2013;21(10):907-912.瑞格列奈相比磺脲類藥物改善FPG和PPG降低HbA1C水平降低體重不增加低血糖