臨床試驗的設計和評價

臨床試驗的設計和評價臨床試驗研究中心學習目的了解臨床試驗的概念了解ICH-GCP的概念了解臨床試驗方案的主要內(nèi)容了解臨床試驗的各期別概念了解臨床試驗的主要設計原則了解臨床試驗的評價內(nèi)容2021/10/102臨床試驗的定義2021/10/103臨床試驗的定義

什么是臨床試驗?臨床試驗是在人體上進行的醫(yī)學試驗可理解為嚴密的臨床觀察,屬于臨床科研的范疇。2021/10/104臨床試驗管理規(guī)范

（GoodClinicalPractice，GCP）是臨床試驗設計、實施、執(zhí)行、監(jiān)查、稽查、記錄、分析和報告的標準，它為數(shù)據(jù)和所報告結(jié)果的可信性和準確性提供了保證，并保護試驗受試者的權(quán)利、完整性和機密性。

2021/10/105GCP的歷史發(fā)展Tusekegee梅毒研究（1932-1972）磺胺酏劑(含二甘醇)事件（1937）《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》(1938）納粹集中營試驗（1939-1945）紐倫堡法案（1947）首次提出知情同意，保護受試者美國NIH第一部聯(lián)邦政策（1953）反應停事件（1960）赫爾辛基宣言（1964）指導臨床試驗的原則貝爾蒙特報告（1979）確立倫理三個基本原則美國聯(lián)邦人體研究試驗法律（1980）WHOGCP（1995）ICH-GCP（1996）2021/10/106ICH的概念TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議2021/10/107ICH成立背景許多國家在六、七十年代分別制定了各自的藥品注冊的法規(guī)、條例和指導原則。各國藥品注冊的技術(shù)要求不同，以至制藥行業(yè)要在國際市場銷售一個藥品，需要長時間和昂貴的多次重復試驗和重復申報，導致新藥研究和開發(fā)的費用逐年提高，醫(yī)療費用也逐年上升。因此，由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起ICH2021/10/108ICHICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學科4類。

---安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗）

---質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗證、雜質(zhì)、規(guī)格等）---有效性（Efficacy，包括臨床試驗中的設計、研究報告、GCP等）---綜合學科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、管理通訊等2021/10/109藥物臨床試驗/研究的定義

(ICHGCP)在人類受試者進行的任何意在發(fā)現(xiàn)或證實一種試驗用藥品的臨床、藥理學和/或其他藥效學作用；和/或確定一種試驗用藥品的任何不良反應；和/或研究一種試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。2021/10/1010臨床試驗方案2021/10/1011臨床試驗方案設計的重要性確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗的科學性試驗能否順利進行結(jié)果是否正確結(jié)論是否可靠

2021/10/1012臨床試驗方案（Protocol）詳細說明研究目的及如何進行試驗科學設計部分:背景、目的、假設、所選設計等操作部分：實驗步驟的詳細說明遵守《赫爾辛基宣言》原則，符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計學理論符合倫理道德2021/10/1013臨床試驗方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學方面的專家尤為必要。GCP規(guī)定了臨床試驗方案應包括的內(nèi)容2021/10/1014臨床試驗研究方案的內(nèi)容（I）臨床試驗的題目(首頁）方案內(nèi)容摘要研究背景試驗的目的試驗的總體設計受試者的入選標準、排除標準、退出試驗的標準2021/10/1015臨床試驗研究方案的內(nèi)容（II）治療方案臨床試驗的實施步驟臨床試驗療效評價臨床試驗安全性評價統(tǒng)計分析質(zhì)量控制和保證2021/10/1016臨床試驗研究方案的內(nèi)容（III）倫理學要求數(shù)據(jù)管理、資料的保存臨床試驗預期的進度和完成日期各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻2021/10/10171.首頁題目:簡明扼要準確地概括試驗藥物、疾病方法：隨機、對照、盲法，多中心目標：療效評價、安全性評價如：評價沙美特羅/丙酸氟替卡松復合干粉劑對照布地奈德都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性研究----一項多中心、隨機、開放、平行對照臨床試驗APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineticsofOral***TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunteers.方案號、版本號、日期PI（研究單位）、申辦者、CRO2021/10/10182.方案摘要題目試驗分期研究目的研究對象、樣本數(shù)、中心數(shù)研究設計試驗藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對照組療程2021/10/10193.背景試驗的意義疾病發(fā)生率、發(fā)病因素、對病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點該藥物的作用機理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效2021/10/10204.試驗目的試驗目的決定了：試驗設計數(shù)據(jù)收集分析方法結(jié)論、解釋所以必需十分明確2021/10/10214.試驗目的目的：評價、估計、比較…..試驗用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑疾病名稱病人類型：病情、分型總體目標：安全性、有效性如：沙美特羅/丙酸氟替卡松復合干粉劑50/100ug/泡/次，每日兩次吸入，對照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日兩次吸入，評估其治療成人輕、中度哮喘病人的臨床有效性和安全性2021/10/10225.臨床試驗設計研究終點

(主要,次要研究終點

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計原則

(A,B,C)設計類型(平行,交叉設計)假設檢驗類型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗）2021/10/10235.臨床試驗設計研究終點

(主要,次要研究終點

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計原則

(A,B,C)設計類型(平行,交叉設計)假設檢驗類型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗）2021/10/1024研究終點不同治療領(lǐng)域和疾病有不同的主要研究終點主要研究終點通常只有一個次要研究終點可以有多個2021/10/10255.臨床試驗設計研究終點

(主要,次要研究終點

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計原則

(A,B,C)設計類型(平行,交叉設計)假設檢驗類型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗）2021/10/1026藥物臨床試驗的分期新藥的臨床試驗分為I、II、III、IV期

I期:臨床藥理學毒理學研究

II期：療效的初步臨床研究

III期：全面的療效評價

IV期：上市后的監(jiān)測2021/10/1027Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期藥物臨床開發(fā)過程新藥第一次作用于人體，評價安全性對治療作用的初步評價進一步評價有效性和安全性上市后的研究藥物臨床試驗的分期2021/10/1028I期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。

2021/10/1029Ⅰ期臨床試驗研究內(nèi)容人體耐受性試驗(tolerancetrial)人體藥代動力學試驗(pharmacokineticstrial)2021/10/1030Ⅰ期臨床試驗(人體耐受性試驗)研究目的

觀察人體對新藥的耐受程度（如不良反應的發(fā)生情況，劑量與不良反應的關(guān)系，實驗室指標異常與劑量的關(guān)系），得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍，為Ⅱ期臨床試驗提供參考的給藥劑量范圍。2021/10/1031設計要點1、單次給藥耐受性試驗設計起始劑量估計；最大劑量的估計；遞增方案（爬坡試驗）最大耐受劑量終止試驗標準受試者例數(shù)2、多次給藥試驗設計

試驗預設組及劑量；療程與間隔Ⅰ期臨床試驗(人體耐受性試驗)2021/10/1032研究目的和內(nèi)容目的：考察新藥在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄特征，求算主要藥動學參數(shù)（Cmax、Tmax、t1/2、Vd、Cls、AUC等），為Ⅱ期臨床試驗提供該新藥給藥方案。內(nèi)容：單次給藥藥代動力學試驗多次給藥藥代動力學試驗Ⅰ期臨床試驗(藥代動力學試驗)2021/10/1033II期新藥臨床試驗

治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗2021/10/1034III期新藥臨床試驗

治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充份的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。2021/10/1035IV期新藥臨床試驗

新藥上市后；由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等。2021/10/10365.臨床試驗設計研究終點

(主要,次要研究終點

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計原則

(A,B,C)設計類型(平行,交叉設計)假設檢驗類型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗）2021/10/1037臨床試驗統(tǒng)計原則設計原則隨機：保證受試者情況在各組間的均衡性盲法對照：去除隨機變異和其他非研究因素的影響，凸顯研究藥物的效果2021/10/1038隨機（AllocationatRandom）Fisher在1935年首先提出隨機化概念并應用在農(nóng)業(yè)實驗中。隨機化的目的：通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，避免主觀安排帶來的偏性；隨機化是統(tǒng)計分析的基礎總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來，并有同等的機會進行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設規(guī)定的入選標準的有限總體）2021/10/1039隨機化原則隨機≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結(jié)果無效2021/10/1040設盲（Blinding）單盲（病人不知道所用的藥物是試驗藥還是對照藥）雙盲（研究者、病人都不知道所用的藥物是試驗藥還是對照藥）雙盲雙模擬2021/10/1041設盲的理由偏性的避免：醫(yī)生的偏性病人的偏性評定者的偏性2021/10/1042臨床試驗中設盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到：評定的偏性（對新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應用；護士的關(guān)心程度；暗示的程度對病人病情的影響。2021/10/1043臨床試驗中雙盲的必要性病人方面：心理作用知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到：對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答；影響病情。2021/10/1044雙盲試驗的困難由于倫理問題不能進行雙盲：不可行：

手術(shù)與保守療法的比較。腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。藥物反應對雙盲有時有影響2021/10/1045盲法實施過程盲底產(chǎn)生應急信件準備盲底保存揭盲規(guī)定盲法設計2021/10/1046開放和盲法開放（openlabel)本應當是指不設盲。國內(nèi)常用于指不設對照。不設對照常用于第四期臨床試驗。2021/10/1047對照（ControlGroups）空白對照：試驗組用新藥（療法），對照組不給任何藥物或處理，易導致心理差異安慰劑對照：試驗組用新藥（療法），對照組給安慰劑（與試驗藥性狀相同但不含有效成分）其他有效藥物對照：試驗組用新藥（療法），對照組給原有的有效藥物或療法自身對照：其它：歷史對照、文獻對照（缺乏可比性：病人來源和試驗條件）2021/10/10485.臨床試驗設計研究終點

(主要,次要研究終點

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計原則

(A,B,C)設計類型(平行,交叉設計)

假設檢驗類型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗）2021/10/1049BASubject設計類型平行設計交叉設計SubjectABBA2021/10/10505.臨床試驗設計研究終點

(主要,次要研究終點

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計原則

(A,B,C)設計類型(平行,交叉設計)假設檢驗類型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗）2021/10/1051假設檢驗類型等效檢驗非劣效檢驗優(yōu)效檢驗2021/10/1052優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性試驗的假設檢驗是

無效假設

H0:

A藥的療效-B藥的療效≤Δ

備擇假設

H1:A藥的療效-B藥的療效>Δ

結(jié)論：如P>0.025,按單側(cè)α＝0.025的檢驗水準不能拒絕H0假設，即無法判斷A藥優(yōu)于B藥；如P≤0.025，則拒絕H0假設，接受H1假設，可以認為A藥優(yōu)于B藥。

2021/10/1053假設檢驗無效假設

H0:

A藥的療效-B藥的療效≤-Δ備擇假設

H1：A藥的療效-B藥的療效>-Δ判斷結(jié)論：如P>0.025,按單側(cè)α＝0.025的檢驗水準不能拒絕H0假設，即無法判斷A藥不差于B藥

P≤0.025，則拒絕H0假設（或，接受H1假設），可以認為A藥不差于B藥非劣效性檢驗

H0：π1—π2≤—δH1：π1—π2>—δ

拒絕H0，說明試驗組非劣于對照組。不拒絕H0，說明試驗組不是非劣于對照組非劣效性檢驗2021/10/1054等效性檢驗

等效性試驗的假設檢驗是二個：（一）

無效假設

H0:

A藥的療效-B藥的療效≤-Δ，備擇假設

H1：A藥的療效-B藥的療效>-Δ

（二）無效假設

H0:

A藥的療效-B藥的療效≥Δ

備擇假設

H1：A藥的療效-B藥的療效<Δ

如P1≤0.025且P2≤0.025，則同時拒絕二個H0假設，接受二個H1假設，可以認為A藥等效于B藥。

2021/10/1055誤解無顯著性(活性對照的優(yōu)效性試驗)T非劣效性/等效性2021/10/1056三種檢驗之間的關(guān)系μs-dμsμs+d[|]Inferiority?|?Equivalence?|?SuperiorityH0:μT-μs￡-dH0:|μT-μs|3dH0:μT-μs￡dHa:μT-μs>-dHa:|μT-μs|<dHa:μT-μs>dWouldliketorejectthenullhypothesisandconcludethealternativehypothesis2021/10/10575.臨床試驗設計研究終點

(主要,次要研究終點

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計原則

(A,B,C)設計類型(平行,交叉設計)假設檢驗類型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗）2021/10/1058研究例數(shù)的估算1.按統(tǒng)計學方法計算2.我國藥物臨床研究最低要求：

I期：20~30例

II期：≥100對

III期：≥

300例IV期：>2000例2021/10/1059樣本量計算主要研究終點

假設檢驗類型(等效,非劣效,優(yōu)效)研究設計(平行,交叉設計)顯著性水平（1%or5%）功效（80%or90%）其他因素（如分層；1:1or2:1ratio等）2021/10/10606.研究對象的選擇

（受試對象的確定）入組標準排除標準退組標準2021/10/1061入排標準入選標準臨床公認的疾病適應征的診斷標準特殊診斷標準——特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標準具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應征以外的疾病對試驗藥物易產(chǎn)生毒性反應的人群2021/10/1062入選標準年齡、性別診斷分型、分期心肝腎功能簽署知情同意2021/10/1063病例入選標準（例）病理確診的初治肺癌,病理類型腺癌年齡18～75歲功能狀態(tài)（ECOG）：0～2IIIB、IV期依從性良好，可定期隨診WBC＞4.0X109/L,PLT＞100X109ALT或AST＜2.5N，總膽紅素、血肌酐＜1.5N……能理解和簽署知情同意書2021/10/1064排除標準（例）1.妊娠及哺乳期婦女(孕齡期：HCG檢查)2.伴有其它抗腫瘤治療3.伴有活動性結(jié)核、肝炎等感染性疾病4.有其他惡性腫瘤病史5.對本藥成分過敏者6.……2021/10/1065退出試驗的標準（例）疾病進展病人堅持退出試驗嚴重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認為有理由退出2021/10/10667治療方案藥物治療試驗用藥隨機編盲、分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理：手術(shù)、放療、護理治療等2021/10/10677.1試驗藥物名稱:試驗藥、對照藥對照藥選擇（應當是已在國內(nèi)上市銷售的藥品）。（1）原開發(fā)企業(yè)的品種；（2）具有明確臨床試驗數(shù)據(jù)的同品種；（3）活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種（4）作用機制相似，適應癥相同的其他品種2021/10/10687.1試驗藥物試驗藥物描述劑型規(guī)格儲存條件2021/10/10697.2隨機編盲、分配方法隨機化方法：隨機數(shù)字表隨機信封聯(lián)網(wǎng)隨機

IVRS電話隨機系統(tǒng)編盲和揭盲的規(guī)定盲底保存2021/10/1070盲底的保存

隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底,用于編盲的隨機數(shù)產(chǎn)生時間應盡量接近于藥物分配包裝的時間，編盲過程應有相應的監(jiān)督措施和詳細的編盲記錄，完成編盲后的盲底應一式二份密封，分別交臨床研究負責單位和藥物注冊申請人保存。2021/10/1071緊急破盲

為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進行搶救。應當準備好外面有病人編號，內(nèi)部有所用藥物的應急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開，這稱為緊急破盲。2021/10/1072應急信件為了提供醫(yī)生在緊急情況時能及時知道病人服用的是何種藥物，可制備“應急信件”。應急信件內(nèi)包括病人的編號及所用藥物名稱。應急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應急信件為密封信件。打開應急信件時要在信封上寫上打開應急信件的日期、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者。2021/10/10737.3治療方法劑量、給藥方法與療程劑量調(diào)整基礎治療、輔助治療的規(guī)定（禁忌藥應明確規(guī)定）2021/10/10747.3.1劑量、給藥方法與療程以藥代動力學研究作為理論基礎由I、II期試驗確定申辦者應提供科學實驗數(shù)據(jù)，并應經(jīng)過充分討論2021/10/10757.3.2劑量調(diào)整對長期用藥的試驗，要考慮不良反應、修改劑量甚至終止用藥：療效不明顯的病人應考慮調(diào)整劑量高血壓病人：根據(jù)血壓調(diào)整劑量化療試驗：根據(jù)血象、不良事件等調(diào)整劑量，包括終止用藥應預先規(guī)定標準和劑量2021/10/10767.3.3輔助治療基礎治療如果是必須的應規(guī)定：如高血壓、糖尿病治療合并用藥：在治療過程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應，有必要應用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥。可能對研究療效有干擾應事先確定哪些可以用，哪些不可用對療效有明顯影響的輔助治療應明確規(guī)定如：放療2021/10/10777.4藥物的管理發(fā)放清點回收2021/10/10788.臨床試驗的實施步驟流程圖：隨訪時間和檢查項目表每項檢查的具體內(nèi)容、觀察指標每個受試者的試驗程序提前退出病人的處理2021/10/1079制定療效的主要評定指標

應選擇反應適應征的特異性癥狀、體征的指標不應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應指標盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的療效評定標準選擇權(quán)威性機構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學會和權(quán)威性著作標準注意標準的公認、先進、可行，并注明來源9臨床試驗療效評價

2021/10/1080療效指標癥狀體征實驗室檢查影像學檢查(實體瘤RECIST標準,WHO標準）生存時間，疾病進展時間主要指標與次要指標全局指標：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效臨床試驗療效評價

（效應指標）2021/10/108110.安全性評價不良事件定義不良事件≠不良反應不良事件(AdverseＥvent，ＡＥ)：受試者在接受藥物治療或研究時所發(fā)生的，未能預見的醫(yī)療事件，但與所用藥物不一定存在因果關(guān)系。事件可以是癥狀、體征和實驗室結(jié)果異常。不良反應（AdverseDrugReaction，ADR）當一種不良事件經(jīng)評價,有理由與所研究的藥物有關(guān),則稱為藥物的不良反應。二者的區(qū)別關(guān)鍵在于是否與試驗用藥物有關(guān)

AEADR2021/10/1082《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中的評價方法

肯定很可能可能可能無關(guān)與用藥有合理的時間順序+++－該藥已知的反應類型++－－停藥或減量，反應消失或減輕++±？±？再次給藥，反應再次出現(xiàn)+？？？是否可用疾病、合用藥等解釋－－±？±？

注：＋表示肯定；－表示否定；±表示難以肯定或否定；？表示不明待評價：需要補充材料才能評價無法評價：評價的必須資料無法獲得

2021/10/1083不良事件記錄程度：輕、中、重（例如NCICTC,WHO)治療措施：無需治療、需處理、停藥相關(guān)性：肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)、無法判定起止時間：轉(zhuǎn)歸：

不良反應的處理及記錄2021/10/108411.統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集ITT（IntentionToTreat）人群：經(jīng)過隨機化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄PP（PerProtocolSet）人群：按方案完成全部隨訪觀察，無違背方案的情況的病例（有效病例）安全性人群：經(jīng)過隨機化，至少服用一次研究藥物，不論有無療效記錄統(tǒng)計分析計劃2021/10/108512.試驗質(zhì)量控制和保證監(jiān)查和稽查文件的管理和保存試驗方案的同意程序、變更程序2021/10/108613.倫理學要求倫理委員會的批準獲取知情同意書的時間、程序受試者權(quán)益保護、個人資料保密傷害賠償2021/10/108714.數(shù)據(jù)收集和管理填寫、修改和收集CRF的規(guī)定數(shù)據(jù)安全保管2021/10/1088其他臨床試驗預期的進度和完成日期各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻2021/10/1089謝謝!

2021/10/10902021/10/1091StudyDesignOpen-label,randomised,multicentreInternationalPhaseIIIstudyAllcentresinEandSEAsia1212subjects(selectedpopulation)Subjectswillberandomisedina1:1ratiotoreceiveeithergefitinibfollowedbycarboplatin/paclitaxelORcarboplatin/paclitaxelNoninferioritystudywithopportunitytodetectsuperiority,PFSprimaryendpoint,intensivemonitoringuntilPDAfterPDsubjectsthenfollowedupforsurvival2021/10/1092StudyFlow

ARMB

ARMA

SUBSEQUENTTREATMENTACCORDINGTOINVESTIGATORDISCRETION

RANDOMISATION

Gefitinib250mgperday

aCarboplatin/paclitaxeldoubletchemotherapyforamaximumof6cycles

OBJECTIVEDISEASEPROGRESSION

Discontinuationfromfirstlinestudytreatment

SCREENING

Carboplatin/paclitaxelDoubletchemotherapyforamaximumof6cycles

SURVIVALFOLLOWUP

2021/10/1093ObjectivesPrimaryProgression-freesurvivalSecondaryOverallsurvivalObjectiveResponserate(CR&PR)SafetyandtolerabilityQualityoflifeandsymptomimprovementExploratoryHealthcareresource(selectedmarkets)Biomarkeranalyses2021/10/1094InclusionCriteria(1)ProvisionofinformedconsentMaleorfemaleaged18yearsandoverHistologicallyorcytologicallyconfirmednon-smallcelllungcarcinomawithadenocarcinomahistology(includingbronchoalveolar)Note:adeno-squamoushistologyisnotallowed.Sputumcytologyaloneisnotacceptable.Cytologicalspecimensobtainedbybrushing,washing,orneedleaspirationofadefinedlesionareacceptableLocallyadvancedStageIIIBnotamenabletolocaltherapy

(egpleuraleffusion)orStageIV(metastatic)diseaseNeversmokersorlightex-smokers(definedashavingceasedsmokingatleast15yearsbeforeDay1ofstudytreatmentandhavingsmoked10pack-yearsorfewer)2021/10/1095InclusionCriteria(2)Nopriorchemotherapy,biological(includingtargetedtherapiessuchasEGFRandvascularepidermalgrowthfactor(VEGF)inhibitors)orimmunologicaltherapyPreviousadjuvantchemotherapyispermittediftreatmentwasnotplatinum-basedandwascompletedmorethan6monthsbeforeDay1ofstudytreatment.Priorsurgeryorradicalradiotherapymustbecompletedmorethan6monthsbeforeDay1Palliativeradiotherapytoametastaticsiteispermitted,butpalliativewidefieldradiotherapytothelungmustbecompletedatleast4weeksbeforeday1withnopersistenceofanyradiotherapy-relatedtoxicity2021/10/1096InclusionCriteria(3)MeasurablediseaseaccordingtoRECISTcriteriawithatleastonemeasurablelesionnotpreviouslyirradiatedWorldHealthOrganization(WHO)performancestatus(PS)of0to2PatientsmustbewillingtocompletetheFACT-Lquestionnaire2021/10/1097Pack-yearsDefinitionNever-smoker:<100cigarettesinlifetimeForsmokersofcigarettes,1packyear(py)

=20cigarettes/dayfor1yearorequivalentForsmokersofcigars,1py=4cigars/dayfor

1yearorequivalentForsmokersofpipes,1py=5pipes/dayfor1yearorequivalent BenhamouS,BenhamouE,FlamantR.Lungcancerriskassociatedwithcigarandpipesmoking.IntJCancer1986;37:825-829.2021/10/1098ExclusionCriteria(1)Knownseverehypersensitivitytogefitinib,carboplatin,topaclitaxeloranyexcipientsKnownseverehypersensitivitytopre-medicationsrequiredfortreatmentwithcarboplatin/paclitaxeldoubletchemotherapyNewlydiagnosedCentralNervousSystem(CNS)metastasesthathavenotyetbeendefinitivelytreatedwithsurgeryand/orradiation.PatientswithpreviouslydiagnosedandtreatedCNSmetastasesorspinalcordcompressionmaybeconsiderediftheyareclinicallystableandhavebeendiscontinuedfromsteroidtherapyforatleast4weekspriortofirstdoseofstudymedicationHistoryorpresenceofanyothermalignancywiththeexception

ofbasalcellcarcinomaorcervicalcancerinsituPastmedicalhistoryofinterstitiallungdisease,drug-inducedinterstitialdisease,radiationpneumonitiswhichrequiredsteroidtreatmentoranyevidenceofclinicallyactiveinterstitiallungdisease2021/10/1099ExclusionCriteria(2)Pre-existingidiopathicpulmonaryfibrosisevidencebyCTscan

atbaselineAnyunresolvedchronictoxicitygreaterthanCTCAEgrade2frompreviousanticancertherapyAbsoluteneutrophilcounts(ANC)lessthan2.0x109/L(2,000/mm3),plateletslessthan100x109/L(100,000/mm3)orhaemoglobinlessthan10g/dlSerumbilirubingreaterthan1.5timestheupperlimitofreferencerange(ULRR)Serumcreatininegreaterthan1.5timestheULRRorcreatinineclearancelessthanorequalto60ml/minAsjudgedbytheinvestigator,anyevidenceofsevereoruncontrolledsystemicdisease(eg,unstableoruncompensatedrespiratory,cardiac,hepaticorrenaldisease)2021/10/10100ExclusionCriteria(3)Evidenceofanyothersignificantclinicaldisorderorlaboratoryfindingthatmakesitundesirableforthepatient

toparticipateinthestudyAlanineaminotransferase(ALT)oraspartateaminotransferase(AST)greaterthan2.5timestheULRRifnodemonstrablelivermetastasesorgreaterthan5timestheULRRinthepresenceoflivermetastasesPregnancyorbreast-feedingInsufficientlungfunctionasdeterminedbyeitherclinicalexaminationoranarterialoxygentension(PaO2)of<70Torr2021/10/10101ExclusionCriteria(4)Unabletotoleratecarboplatin/paclitaxeldoubletchemotherapy,asjudgedbytheinvestigatorLifeexpectancyoflessthan12weeksConcomitantuseofphenytoin,carbamazepine,rifampicin,barbiturates,orStJohn’sWortTreatmentwithanon-approvedorinvestigationaldrugwithin30daysbeforeDay1ofstudytreatmentInvolvementintheplanningandconductofthestudy(appliestobothAstraZenecastafforstaff

attheinvestigationalsite)2021/10/10102PreviousenrolmentorrandomizationoftreatmentinthepresentstudyThepatientwhohadthemeasurementofatleastoneofthefollowingbiomarkerstatusTumourEFGRgenecopynumberbyFISHanalysisTumourEGFRgenemutationstatusbysequencingTumourEGFRproteinexpressionbyIHCExclusionCriteria(5)2021/10/10103CriteriaforDiscontinuationofStudyDrugPatienthasreceivedmaximumnumberofprotocoledcarboplatin/paclitaxelcyclesDosedelayorinterruptionfor>14daysSymptomaticdeteriorationasjudgedbytheinvestigatorVoluntarydiscontinuationbythepatientSafetyreasonsasjudgedbytheinvestigatorand/orAstraZenecaSeverenon-compliancetoprotocolasjudgedbytheinvestigatorand/orAstraZenecaObjectiveprogressionofdisease2021/10/10104StudyMedicationGefitinib250mgtabletorallyoncedaily,administeredcontinuouslyDoubletChemotherapyCarboplatinAUC5.0or6.0onday1every

3weeksAndPaclitaxel200mg/m2onday1every3weeks2021/10/10105Exampleofvisitschedules-211822153143DayonStudyIntervalbetweenvisits526421181151011017385101941061011151271021Equivalentdayof21daycycleEquivalentcyclenumber123456169N/A42TumourAssessment*****Pre-progressionfollowup225N/A56Post-progressionfollowupChemotherapyadministration******Gefitinibdispensing**ObjectiveProgression2021/10/10106ToxicityManagementGefitinib(1)FirstapproachmanagetoxicityDoseinterruptionsofupto14daysareallowed.Nodosereduction2021/10/10107ToxicityManagementGefitinib(2)Managetoxicity,interruptdosemax14days.NodosereductionSkin-rash oftenimproveswithtime,no standardtreatment:steroid, antihistamines,occasionallyretinoid creams.Diarrhoea grade3or4:discontinuegefitinibforup to2weeks,plusstandardmedicationLFTs Grade1/2,followup.>Grade2, discontinueupto2weeksILD Ifsuspected,investigate.Ifconfirmed, discontinuepermanently.Other anygrade3or4discontinueforupto2 weeksuntil<=1(orbaseline)then reintroduce2021/10/10108

Neutrophiland/orplatelet-baseddo