肝纖維化臨床研究新進展

肝纖維化及苦參素臨床研究進展孫雪梅肝纖維化是所有慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化發(fā)生的前奏和必經(jīng)中間環(huán)節(jié)。肝纖維化是肝細胞發(fā)生壞死或炎癥刺激時，肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的病理過程，進一步發(fā)展可引起肝小葉結(jié)構(gòu)改建、假小葉及結(jié)節(jié)形成，即肝硬化。肝纖維化（hepaticfibrosis）肝星狀細胞（HSC)--------中心環(huán)節(jié)細胞因子-------TGF-、血小板衍化生長因子等基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs）肝纖維化是一個緩慢而動態(tài)的過程，涉及到細胞-細胞因子-細胞外基質(zhì)（ECM)之間一系列復(fù)雜的變化苦豆子讓我們來認識苦參素組別Ⅳ-C(ng/ml)HA(ng/ml)S-F正常對照組15.336.2298.6719.950.910.64模型組91.5025.72306.0030.8912.742.98OM30mg組71.8324.86236.3366.87

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9.83

2.10**OM60mg組24.3311.48**119.5032.34

**3.790.64***:p<0.05,**:p<0.01,治療組vs模型組*:p<0.05,**:p<0.01,60mg組vs30mg組OM為氧化苦參堿S-F為肝內(nèi)纖維組織含量(面積密度)

大鼠（n=6）血清IV型膠原、透明質(zhì)酸

及纖維組織含量變化苦參素對肝纖維化的作用陸倫根，等.肝臟2003;8(1):26-28.陸倫根，等.世界華人消化雜志2003;11(10):1488-1491.大鼠（n=6）血清ALT及TNF-含量變化組別ALT(IU/L)TNF-(ug/ml)正常對照組84.5016.570.7540.179模型組296.1743.131.7690.593OM30mg組222.5051.34

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1.5380.459OM60mg組149.3353.32**0.884

0.301***:p<0.05,**:p<0.01,治療組vs模型組*:p<0.05,**:p<0.01,60mg組vs30mg組OM為氧化苦參堿苦參素的作用機制“保肝”作用降低ALT水平，利膽退黃組織學(xué)上炎性壞死明顯減輕抑制巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子促進肝臟細胞微粒體增生，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高cAMP水平穩(wěn)定肝臟細胞膜，改善肝細胞代謝活性?？鄥⑺氐淖饔脵C制升高白細胞作用對化療、放療所致的白細胞減少有明顯治療作用，總有效率達85%以上。臨床上發(fā)現(xiàn)對部分肝功能失代償、脾功能亢進患者有輕度升高白細胞和血小板的作用，但作用機制不明，可能與促進骨髓細胞增生有關(guān)?？鄥⑺氐淖饔脵C制氧化苦參堿(苦參素)膠囊治療慢性病毒性肝炎肝纖維化的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究

上海市肝纖維化課題協(xié)作組(14家單位）上海市醫(yī)學(xué)發(fā)展基金重點研究課題項目

研究成果成為該研究小組2011年獲得的國家科技進步二等獎的重要組成部分茅益民、曾民德、陸倫根、萬謨彬、王吉耀、蔡雄、周霞秋、巫善明等入選標準年齡：18--65歲，性別不限；篩選前血清HBV和/或HCV標志物陽性并至少6個月；篩選前近6個月內(nèi)曾有兩次或兩次以上血清ALT異常；入選前一個月內(nèi)肝組織學(xué)檢查肝纖維化半定量計分系統(tǒng)（SSS）計分≥1分；血清總膽紅素≦85.5μmol/l；治療前６月內(nèi)未用過抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑及其他治療肝纖維化藥物；研究中同意不服用全身抗病毒藥、細胞毒藥、激素、免疫調(diào)節(jié)劑、降酶退黃藥物和中藥等。排除標準已知血清HIV陽性；失代償期肝病；有自身免疫性肝炎征象者（抗核抗體滴度>1：160）；骨髓抑制；血清肌酐>正常上限1.5倍；合并影響本療法的有關(guān)疾病者[如：不穩(wěn)定性糖尿病、腎功能不全、不穩(wěn)定性心絞痛、酒精性肝病、癲癇、臨床有明顯的神經(jīng)病變、吸毒、精神病、胰腺炎、吸收不良及惡性疾病等]；首劑前30天接受其它研究藥者；對苦參素過敏者；妊娠及哺乳期；有受孕可能而未采取有效避孕措施者。

試驗結(jié)果共入組144例病人，治療中脫落12例，脫落為8.3%，故共有132例病人按方案要求完成治療，其中膠囊組66例，對照組66例。所有入組病例治療前均作肝活檢。膠囊組二次肝活檢25例，對照組二次肝活檢24例。各組治療前在性別、年齡、是否飲酒、肝炎病程、肝功能異常時間及ALT、AST超過正常2倍等基本情況均相似（P值分別>0.05）。結(jié)果（1）：病理組織學(xué)比較顯著地改善SSS計分系統(tǒng)肝纖維化程度，治療后膠囊組肝纖維化SSS計分由治療前的6.76±6.67降為治療后的4.72±5.63（p<0.05），與對照組比較有顯著差異（p<0.05）。顯著改善SSS計分系統(tǒng)的肝臟炎癥程度，治療后膠囊組肝炎癥SSS計分由治療前的6.08±3.84降為治療后的4.00±2.97（p<0.05），與對照組比較有顯著差異（p<0.05）。治療后肝纖維化病理組織學(xué)療效總有效率為48.00%，顯著高于對照組4.17%（p<0.05）。治療后能顯著改善血清肝纖維化四項指標（p值分別<0.05），且與對照組比較，HA和PIIIP改善有顯著差異（p值分別<0.05）。治療后血清肝纖維化標志物改善的總有效率為68.19%，顯著高于對照組34.85%（p<0.05）。結(jié)果(2)：血清肝纖維化標志物的療效考核膠囊組肝纖維化非創(chuàng)傷指標療效的總有效率為66.67%，顯著高于