1998年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎

1998年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎

NO是體內重要的信號分子2021/10/101

1998NobelM&P獲獎人簡介弗奇哥特RobertF.Furchgott美國布魯克林南方衛(wèi)生科學中心伊格納羅LouisJ.Ignarro美國加利福尼亞大學洛杉磯分校醫(yī)學院慕拉德FeridMurad美國得克薩斯大學衛(wèi)生科學中心2021/10/102得獎者相關研究一.FeridMurad硝基及亞硝基藥物可以產生NO完成心血管擴張二.RobertF.Furchgott內皮產生化學信息分子EDRF(Endothelium-derivedRelaxingFactor)舒張血管三.LouisJ.Ignarro內皮衍生舒張因子(EDRF)就是一氧化氮(NO)

2021/10/103穆拉德研究背景

早在20世紀60年代Murad就讀于WesternReserve大學時，就對信號轉導與第二信使感興趣。他曾與1971年諾貝爾生理及醫(yī)學獎獲獎者EealSutherland合作研究過cAMP。70年代早期，Murad在弗吉尼亞大學建立起自己的實驗室獨立研究cGMP的功能。2021/10/104穆拉德的研究穆拉德其在研究cGMP過程中，設法從cGMP產物中分離出了一種與之類似的蛋白質——可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），發(fā)現(xiàn)

：

1、細胞膜中的GC與懸浮在細胞內部的GC不同。2、為檢測這種分離出來的GC，加入一些化學物質，除去某些可能影響cGMP產物的雜蛋白，發(fā)現(xiàn)有些物質能活化GC，使GC生產出更多cGMP。

3、把這些物質加入到氣管、腸等不同組織，發(fā)現(xiàn)不但能活化GC，還使這些組織的平滑肌松弛。

2021/10/105實驗結論1977年Murad發(fā)現(xiàn)硝酸甘油是經由釋放NO而使得血管平滑肌放松的。結論：NO可能是一種對血流具有調節(jié)作用的信使分子2021/10/106弗奇戈特研究背景1950年代。隨著大量神經遞質和激素如乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素等的發(fā)現(xiàn)，對這些物質生理功能和作用機制的研究成為重要方向。在華盛頓大學，弗奇戈特一方面研究不同藥物對腸平滑肌的藥理效應．另一方面研究這些藥物對血管平滑肌的效應。2021/10/107Furchgott悖論

1953年，弗奇戈特使用離體血管條（helicalstrip）實驗研究了腎上腺素、去甲腎上腺素、亞硝酸鈉和乙酰膽堿等對動脈條的生理作用。但在當時的實驗中存在一個令人困惑不解的現(xiàn)象：給整體動物靜注ACh引起血管舒張效應，而ACh對離體血管條標本產生收縮作用而不是舒張作用？

當時被稱之為“Furcthgot悖論”。2021/10/108直到1978年，還是在Furchgott的實驗室，一次偶然的事件才使這一矛盾得以澄清。該事件源于一次錯誤實驗操作：該實驗室一名叫David的技術員未按原定實驗步驟，“錯誤”地將carbachol（擬膽堿藥，ACh類似物）加到由去甲腎上腺素預收縮的血管環(huán)標本中，結果發(fā)現(xiàn)其并沒有使兔主動脈環(huán)收縮，相反卻使其舒張。2021/10/109弗奇戈特沒有放過這種反常的現(xiàn)象，他通過分析實驗條件發(fā)現(xiàn)，前后實驗所用材料存在差異，戴維森使用的是動脈環(huán)，而弗奇戈特早期應用的是動舒張脈條。2021/10/1010驗證試驗（1）正常血管及與內膜摩擦處理后的比較；（2）正常血管環(huán)與膠原酶處理（化學損傷內皮）后相比較結論：乙酰膽堿對血管的作用與血管內皮細胞是否完整有關:乙酰膽堿僅能引起內皮細胞完整的血管擴張。弗奇戈特將這種現(xiàn)象理解為“內皮依賴性血管舒張”2021/10/1011結論結合這一系列結果．弗奇戈特認為，保持內皮完整的血管表現(xiàn)舒張反應是因為內皮細胞在乙酰膽堿作用下產生了一種新的信使分子。這種信使分子再作用于平滑肌細胞使之出現(xiàn)舒張。弗奇戈特將這種內皮細胞在乙酰膽堿誘導下生成的未知信使分子命名為內皮細胞松弛因子(endothelium-derivedrelaxingfactor，EDRF)2021/10/1012伊格納羅研究背景美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）藥理系Ignarro教授主要研究亞硝基化合物的藥理作用。2021/10/1013研究過程

其與Furchgott合作，針對EDRF藥理作用及其化學本質進行了一系列實驗。

發(fā)現(xiàn)：EDRF與NO及許多亞硝基化合物一樣能激活GC，增加cGMP在細胞內的含量。

推測：EDRF是NO或NO密切相關的某種化合物。2021/10/1014EDRF(內皮細胞舒血管因子）與NO隨著一系列的證據(jù)的出現(xiàn)，EDRF和NO都能使血管松弛，且都通過活化GC來發(fā)揮作用。鑒于這一證據(jù)和其他重要證據(jù)，穆拉德在1986年提出，可以把EDRF看作一種內源性的硝酸鹽。

證明EDRF即NO的決定性實驗，由伊格納羅、弗奇戈特以及英國韋爾科姆研究室的蒙卡達（SalvadorMoncada）分頭進行。

結果，三方面發(fā)現(xiàn)NO和EDRF都在幾秒鐘內發(fā)生活性衰減，在相同條件下穩(wěn)定下來，經相同的化學刺激后失活。

另外，伊格納羅還探測到NO和EDRF都能與某種化合物進行相同的反應。對此，唯一的解釋只有：兩者根本是一回事。這樣，科學家終于在化學上把EDRF與NO統(tǒng)一了起來。2021/10/1015NO的生理學作用NO參與維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡。NOS催化合成NO,通過cGMP介導的內皮依賴性血管舒張作用,調節(jié)血管張力。血管張力的變化可以有效地調節(jié)組織的血流。在中樞神經系統(tǒng),NO作為神經遞質參與記憶的形成;在外周神經系統(tǒng),部分神經通過NO依賴的機制調節(jié)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)的血管擴張。在免疫系統(tǒng),NO通過影響白細胞的游走和聚集,間接調控炎癥反應。巨噬細胞可以產生大量NO,利用其細胞毒效應,參與人體的非特異性免疫反應。2021/10/1016總結由整個信號傳導通路來看，內皮細胞依賴性血管舒張是Ca2+細胞信號與cGMP胞內信號共同協(xié)調作用的結果。在內皮細胞內Ca2+內信號起作用，產生NO擴散到血管平滑肌細胞中；平滑肌細胞內可溶性鳥苷酸環(huán)化酶作為NO受體，被激活并產生cGMP，從而導致血管擴張。2021/10/1017由NO的發(fā)現(xiàn)研發(fā)的藥品及保健品

伊格納羅博士研發(fā)的心血管新產品夜寧新（Niteworks）已在美國康寶萊成