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文檔簡(jiǎn)介
麻醉藥品、精神藥品(第一類)
的管理和使用目前一頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)基本概念及政策法規(guī)1醫(yī)院麻、精藥品管理制度2處方開具注意事項(xiàng)4主要內(nèi)容3麻、精藥品臨床使用原則目前二頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)基本概念及政策法規(guī)目前三頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)國際禁毒公約劃分活性精神物質(zhì):麻醉藥品精神藥品易制毒藥品、試劑其他依賴性藥物基本概念目前四頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)
麻醉藥品:對(duì)中樞神經(jīng)有麻醉作用連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性能形成癮癖
基本概念目前五頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)
精神藥品:是指直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),使之興奮或抑制,連續(xù)使用能產(chǎn)生依賴性的藥品。
根據(jù)使人體產(chǎn)生的依賴性和危害人體健康的程度劃分為:第一類精神藥品第二類精神藥品
目前六頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)藥物依賴性(藥物成癮性)身體依賴主要是機(jī)體對(duì)長(zhǎng)期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài),包括耐受性和停藥后的戒斷癥狀(興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉,甚至虛脫、意識(shí)喪失等)。精神依賴是指藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所產(chǎn)生的一種特殊的精神效應(yīng),表現(xiàn)為對(duì)藥物的強(qiáng)烈渴求和強(qiáng)迫性覓藥行為。目前七頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)藥物雙重特性藥品:合理使用,臨床治療毒品:非正常需要,強(qiáng)迫性尋求目前八頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)
例:近年來,我國部分地區(qū)出現(xiàn)了個(gè)別犯罪分子利用氯胺酮制劑獲取毒品的問題。
原國家藥品監(jiān)督管理局于2001年下發(fā)了《關(guān)于氯胺酮管理問題的通知》(國藥監(jiān)安(2001)235號(hào)),文件規(guī)定:氯胺酮原料藥按第二類精神藥品管理;氯胺酮制劑按處方藥管理,在醫(yī)療機(jī)構(gòu)憑處方使用,藥品零售企業(yè)不得經(jīng)營。
K粉(氯胺酮)目前九頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)理阿片類受體占據(jù)比例與鎮(zhèn)痛、麻醉作用關(guān)系極為密切μ受體位于脊髓以上水平,廣泛分布中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ1受體---主要作用是鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和心率減慢(芬太尼)μ2受體---主要作用呼吸抑制、欣快感和生理依賴性(嗎啡)κ受體---位于脊髓水平和大腦皮質(zhì)主要作用是輕度鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用,可呼吸抑制σ受體---有輕度鎮(zhèn)痛、呼吸抑制作用目前十頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)容易產(chǎn)生精神依賴的藥物嗎啡海洛因可待因度冷丁巴比妥類藥物目前十一頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)麻醉、精神藥品管理主要政策法規(guī)《藥品管理法》《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》《麻醉藥品、精神藥品管理?xiàng)l例》《處方管理辦法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)麻醉藥品、第一類精神藥品管理規(guī)定》《麻醉藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《精神藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《麻醉藥品、第一類精神藥品購用印鑒卡管理規(guī)定》政策法規(guī)目前十二頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)醫(yī)院麻、精藥品管理制度目前十三頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)《麻醉藥品、第一類精神藥品購用印鑒卡》管理規(guī)定《印鑒卡》有效期為三年?!队¤b卡》有效期滿前三個(gè)月,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)向市級(jí)衛(wèi)生行政部門重新提出申請(qǐng)。當(dāng)《印鑒卡》中醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱、地址、醫(yī)療機(jī)構(gòu)法人代表(負(fù)責(zé)人)、醫(yī)療管理部門負(fù)責(zé)人、藥學(xué)部門負(fù)責(zé)人、采購人員等項(xiàng)目發(fā)生變更時(shí),醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在變更發(fā)生之日起3日內(nèi)到市級(jí)衛(wèi)生行政部門辦理變更手續(xù)。目前十四頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)具體實(shí)施麻醉藥品、精神藥品處方管理規(guī)定一、為加強(qiáng)麻醉藥品、精神藥品處方開具、使用、保存管理,保證正常醫(yī)療需要,防止流入非法渠道,根據(jù)《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》和《處方管理辦法(試行)》,制定本規(guī)定。目前十五頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)二、開具麻醉藥品、精神藥品使用專用處方三、具有處方權(quán)的醫(yī)師在為患者首次開具麻醉藥品、第一類精神藥品處方時(shí),應(yīng)當(dāng)親自診查患者,為其建立相應(yīng)的病例,留存患者身份證明復(fù)印件,要求其簽署《知情同意書》(附后)。病歷由醫(yī)療機(jī)構(gòu)保管目前十六頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)四、麻醉藥品注射劑僅限于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用,或者有醫(yī)療機(jī)構(gòu)派醫(yī)務(wù)人員出診至患者家中使用。五、醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)要求使用麻醉藥品非注射制劑和第一類精神藥品的患者每4個(gè)月復(fù)診或隨診一次。目前十七頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)六、麻醉藥品非注射制劑和第一類精神藥品需要帶出醫(yī)療機(jī)構(gòu)外使用,具有處方權(quán)的醫(yī)師在患者或者其代辦人出示下列材料后方可開具麻醉藥品、第一類精神藥品處方:1.二級(jí)以上醫(yī)院開具的診斷證明2.患者戶籍薄、身份證或者其他相關(guān)身份證明3.帶班人員身份證明。目前十八頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)七、麻醉藥品、精神藥品處方格式由三部分組成:前記:醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱、處方編號(hào)、患者姓名、性別、年齡、身份證明編號(hào)、門診病歷號(hào)、代辦人姓名、性別、年齡、身份證明編號(hào)、科別、開具日期等,并可添加??埔蟮捻?xiàng)目正文:病情及診斷;以Rp或者R標(biāo)示,分列藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量用法用量等后記:醫(yī)師簽章、藥品金額以及審核、調(diào)配、核對(duì)、發(fā)藥的藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員簽名目前十九頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)八、麻醉藥品和第一類精神藥品處方的印刷用紙為淡紅色,處方右上角標(biāo)注“麻”、“精一”:第二類精神藥品處方的印刷用紙為白色,處方右上角標(biāo)注“精二”九、麻醉藥品、精神藥品處方由醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照規(guī)定的樣式統(tǒng)一印刷目前二十頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)十、麻醉藥品、第一類精神藥品注射劑處方為一日常用量;其他制劑處方不得超過3日用量;控釋制劑處方不得超過7日用量十一、第二類精神藥品處方一般不得超過7日用量;對(duì)于某些特殊情況,處方用量可適當(dāng)延長(zhǎng),但醫(yī)師應(yīng)當(dāng)注明理由目前二十一頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)十二、為癌痛、慢性中、重度非癌痛患者開具的麻醉藥品、第一類精神藥品注射劑處方不得超過3日用量;其他劑型處方不得超過7日用量十三、對(duì)于需要特別加強(qiáng)管制的麻醉藥品,鹽酸二氫埃托啡處方為一次用量,藥品僅限于二級(jí)以上醫(yī)院使用;鹽酸哌替啶處方為一次用量,藥品僅限于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用十四、麻醉藥品處方至少保存3年,精神藥品處方至少保存2年目前二十二頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)處方開具注意事項(xiàng)目前二十三頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)開具處方前注意事項(xiàng)病歷中應(yīng)當(dāng)留存下列材料復(fù)印件:(一)二級(jí)以上醫(yī)院開具的診斷證明;(二)患者戶籍簿、身份證或者其他相關(guān)有效身份證明文件;(三)為患者代辦人員身份證目前二十四頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)知情同意書(p盤藥劑科文件夾)急診也必須開具處方目前二十五頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)處方書寫注意事項(xiàng)代辦人姓名,身份證號(hào)處方必須有簽名,所有內(nèi)容均需同一醫(yī)生手寫例:存在實(shí)習(xí)醫(yī)生開具精神處方,署名又為有精神藥品開具資格的醫(yī)師(這樣不符合規(guī)定)目前二十六頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)注意填寫病例時(shí)表述清楚目前二十七頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)開具處方要遵從說明書例:美施康定開成一天四次的錯(cuò)誤處方處方內(nèi)容表述清晰例:芬太尼透皮貼需表述清楚用藥部位和各部位的用量目前二十八頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)精一處方開具量第一類精神藥品注射劑每張?zhí)幏綖橐淮纬S昧靠亍⒕忈屩苿┟繌執(zhí)幏讲坏贸^7日常用量其他劑型,每張?zhí)幏讲坏贸^3日常用量哌醋甲酯用于治療兒童多動(dòng)癥時(shí),每張?zhí)幏讲坏贸^15日常用量目前二十九頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)為門(急)診癌癥疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者開具的麻醉藥品,第一類精神藥品注射劑每張?zhí)幏讲坏贸^3日常用量控、緩釋制劑,每張?zhí)幏讲坏贸^15日常用量其他劑型,每張?zhí)幏讲坏贸^7日目前三十頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)需要特別加強(qiáng)管制的麻醉藥品鹽酸二氫埃托啡處方為一次常用量,僅限于二級(jí)以上醫(yī)院使用鹽酸哌替啶處方為一次常用量,僅限于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用目前三十一頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)麻醉、精神藥品使用原則目前三十二頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)WHO癌癥疼痛三階梯治療基本原則癌癥疼痛治療五項(xiàng)基本原則: (根據(jù)WHO癌痛三階梯治療指南)(一)首選無創(chuàng)途徑給藥(二)按階梯給藥(三)按時(shí)用藥(四)個(gè)體化給藥(五)注意具體細(xì)節(jié)目前三十三頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)盡量選擇口服給藥途徑,盡可能避免創(chuàng)傷性給藥途徑尤其是對(duì)于強(qiáng)阿片類藥物(如嗎啡),正確的口服用藥極少產(chǎn)生精神依賴性(成癮性)。這是因?yàn)榘┌Y病人所要求的是鎮(zhèn)痛效果,而不是精神上的享受。同時(shí),口服嗎啡不符合吸毒者的需求和效果。目前三十四頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)癌痛治療的三階梯方法癌痛治療的三階梯方法:對(duì)癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評(píng)估后,根據(jù)病人的疼痛程度適當(dāng)?shù)剡x擇相應(yīng)的鎮(zhèn)痛劑
目前三十五頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)Adaptedfrom:WorldHealthOrganization.CancerPainRelief.1984.強(qiáng)阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助性用藥弱阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助性藥物輕度疼痛中度疼痛重度疼痛非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助性藥物目前三十六頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)按時(shí)給藥止痛藥有規(guī)律的3~6小時(shí)給藥一次控緩釋制劑12~24小時(shí)給藥一次不是“按需給藥”(只在疼痛時(shí)給藥)目前三十七頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)“需要時(shí)給藥”與“按時(shí)給藥”的差別過量
鎮(zhèn)痛
疼痛持續(xù)預(yù)防疼痛療法疼痛病人需要新的藥量
TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.時(shí)間時(shí)間疼痛發(fā)作,需要服止痛藥PRN給藥方案目前三十八頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)從小劑量開始,逐漸增加劑量直到緩解疼痛又無明顯不良反應(yīng)的用藥劑量不受所謂的“極量”限制,而是以達(dá)到有效鎮(zhèn)痛為目的個(gè)體化給藥應(yīng)遵循時(shí)間原則:確定初始劑量,一般30~60mg;增加每日劑量,一般按30→60→90→120→180→240→300→400→500mg的順序進(jìn)行(用于治療劇烈疼痛的劑量,可提高單次用量,而非增加用藥頻率)目前三十九頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)為什么世界衛(wèi)生組織(WTO)推薦嗎啡作為強(qiáng)阿片類藥物的代表,用于治療癌癥疼痛呢?目前四十頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)1、嗎啡應(yīng)用于臨床已經(jīng)有100多年的歷史,一直被認(rèn)為是最經(jīng)典的強(qiáng)阿片類藥物。WHO及各國權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)均推薦:中重度癌痛止痛的代表用藥是口服嗎啡。
目前四十一頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)2、嗎啡是有效的鎮(zhèn)痛劑,口服嗎啡控/緩釋劑的鎮(zhèn)痛療效沒有差異,不同類型的嗎啡控/緩釋劑可持續(xù)鎮(zhèn)痛12h或24h。不良反應(yīng)雖然常見,但因無法耐受不良反應(yīng)而停藥的僅占4%。因此,強(qiáng)阿片類藥物仍是中重度癌痛的主導(dǎo)用藥,最大優(yōu)點(diǎn)是鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、用藥方便、費(fèi)用相對(duì)經(jīng)濟(jì),另外臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較充足。
目前四十二頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)嗎啡(Morphine)藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用:鎮(zhèn)痛;鎮(zhèn)靜;鎮(zhèn)咳;惡心嘔吐呼吸系統(tǒng)作用:呼吸抑制(μ2受體),對(duì)CO2反應(yīng)降低對(duì)心血管的作用:一般無影響,可使BP↓HR↓消化系統(tǒng):便秘泌尿系統(tǒng):尿潴留目前四十三頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)不良反應(yīng)眩暈、嘔吐、便秘、排尿困難等耐藥性和依賴性:長(zhǎng)期用藥結(jié)果過量→昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔縮小針尖、血壓下降、體溫下降→呼吸麻痹死亡(應(yīng)立即注射0.4mg納絡(luò)酮,直至呼吸改善)戒斷癥狀→突然停藥,內(nèi)源性阿片肽來不及補(bǔ)充→出現(xiàn)一系列生理擾亂
(對(duì)于晚期癌癥病人重度疼痛,按世界衛(wèi)生組織三階梯止痛原則,口服給藥、按時(shí)、按需、劑量個(gè)體化,一般不會(huì)造成成癮)目前四十四頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)臨床應(yīng)用主要用于鎮(zhèn)痛,特別是對(duì)急性疼痛除急性疼痛外,不作為常規(guī)麻醉前用藥少用于靜脈或靜吸復(fù)合麻醉的主要用藥(麻醉深度不足、遺忘作用較差、抑制對(duì)疼痛的應(yīng)激反應(yīng)不充分→芬太尼代替可用于術(shù)后及癌性鎮(zhèn)痛,可有不良反應(yīng)及偶有嚴(yán)重呼吸抑制是治療急性肺水腫的綜合措施之一(降低呼吸中樞對(duì)肺部傳入刺激敏感性→減弱過度呼吸興奮;擴(kuò)張外周血管→減輕心臟負(fù)荷)目前四十五頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)臨床禁用支氣管哮喘、上呼吸道梗阻、顱內(nèi)病變或外傷、嚴(yán)重肝功能不全、不明確的急腹癥、待產(chǎn)婦、<1歲嬰兒目前四十六頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)臨床用法成人口服給藥:(1)對(duì)于首次用藥和無耐受性病例,常用量為5~15mg/次,15~60mg/日。極量為30mg/次,100mg/日(2)重度癌痛應(yīng)按時(shí)、按需口服,逐漸增量,個(gè)體化給藥。首次劑量范圍較大,3~6次/日肌內(nèi)注射吸收好,5~15mg/次,15~40mg/日。
15~30min起效,45~90min產(chǎn)生最大效應(yīng),持續(xù)4hr靜脈注射5~10mg/次,20min產(chǎn)生最大效應(yīng)目前四十七頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)
哌替啶藥理作用藥理作用與嗎啡相似效價(jià)為嗎啡1/10,肌注125mg≈嗎啡15mg持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間為嗎啡的1/2~3/4(2~3小時(shí))對(duì)各種疼痛均有效,對(duì)內(nèi)臟痛的效果更為顯著臨床應(yīng)用與嗎啡基本相同,但比嗎啡更常作為輔助用藥也不宜大劑量作為全麻主要用藥(已不用)不宜長(zhǎng)期用于癌性鎮(zhèn)痛(神經(jīng)、腎毒性)哌替啶目前四十八頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)哌替啶不良反應(yīng)治療劑量可引起輕度不良反應(yīng):眩暈、出汗、惡心、嘔吐,偶可導(dǎo)致血壓下降和虛脫大劑量使用(成癮者):可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮單胺氧化酶抑制藥接受者:可出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓、抽搐、呼吸抑制、大汗、長(zhǎng)時(shí)間昏迷,甚至死亡(單胺氧化酶抑制藥→抑制單胺氧化酶→5-羥色胺、去甲腎上腺素代謝不能正常進(jìn)行,體內(nèi)積聚;使哌替啶的降解過程受到抑制→毒性反應(yīng))目前四十九頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)使用方法口服給藥:鎮(zhèn)痛的常用量50~100mg/次,200~400mg/日;極量150mg/次,600mg/日皮下注射:鎮(zhèn)痛的常用量25~100mg/次,100~400mg/日;極量150mg/次,600mg/日,兩次用藥間隔不宜少于4小時(shí)肌肉注射:(1)鎮(zhèn)痛的劑量和用法同皮下注射。(2)分娩鎮(zhèn)痛25~50mg/次,每4~6小時(shí)可根據(jù)需要重復(fù)給藥;極量為50~75mg/次。(3)麻醉前給藥為術(shù)前30~60分鐘1~2mg/kg靜脈注射:鎮(zhèn)痛不超過0.3mg/kg/次哌替啶目前五十頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)芬太尼是鎮(zhèn)痛的理想藥物芬太尼鎮(zhèn)痛效價(jià)高,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng);不同劑量產(chǎn)生不同作用;起效快;阿片類藥物的副作用相對(duì)少;與其他藥物配伍靈活;適合臨床各種鎮(zhèn)痛方法;目前五十一頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)不同劑量產(chǎn)生不同作用血藥濃度4-8ng/ml用于大手術(shù)麻醉
2-5ng/ml用于小手術(shù)麻醉<2ng/ml能恢復(fù)自主呼吸
1-2ng/ml鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)組織/血分配系數(shù)大---組織攝取和貯存芬太尼快→起效快與μ1受體親和力極高---效價(jià)為嗎啡的100-180倍,哌替啶的550-1000倍與μ2等受體占據(jù)少------副作用產(chǎn)生相應(yīng)減少有特異的拮抗劑——納洛酮芬太尼目前五十二頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)藥理作用1效價(jià)是嗎啡的100-180倍,是哌替啶的550-1000倍;
2靜脈注射后,立即生效,持續(xù)時(shí)間約30min,但反復(fù)注藥可產(chǎn)生蓄積作用;
3注藥后20-90min血藥濃度可出現(xiàn)第二次較低的峰值(周邊組織→血漿(脂肪、肌肉、胃壁、肺均可儲(chǔ)存芬太尼);
4主要在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化芬太尼目前五十三頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)不良反應(yīng)胸壁僵硬→影響通氣(肌肉松弛藥或阿片受體拮抗藥)反復(fù)或大劑量注射后3-4hr出現(xiàn)遲發(fā)性呼吸抑制(高度警惕)嗆咳(短時(shí))芬太尼目前五十四頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn)臨床應(yīng)用臨床復(fù)合麻醉的組成部分,特別適合心血管手術(shù)麻醉是目前最常用的麻醉鎮(zhèn)痛藥(麻醉期中、術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌痛)芬太尼的家族成員出現(xiàn),其應(yīng)用更廣泛、應(yīng)用更靈活方便芬太尼目前五十五頁\總數(shù)六十頁\編于十六點(diǎn):芬太尼起效-血腦平衡----慢,6.6min;消除-貫連敏感半時(shí)值---長(zhǎng),>100min;器官依賴性代謝;不通過非酯酶代謝;
阿芬太尼
起效-血腦平衡----快,1min;消除-貫連敏感半時(shí)值---長(zhǎng),50-55min;器官依賴性代謝;
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