藥品安全性回顧與典型案例的分析

國(guó)家執(zhí)業(yè)藥師認(rèn)證中心研修班課題藥品安全性回顧與經(jīng)典案例分析REVIEWTHESAFETYOFDRUG-USEANDANALSISOFTYPICALCASE北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院-北京積水潭醫(yī)院中國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)張石革jst_zsg@11月1日-?？?藥品安全性回顧與典型案例的分析第1頁(yè)匯報(bào)三個(gè)組成部分

一.相關(guān)藥品不良反應(yīng)和藥品不良事件若干界定二.溫故知新，國(guó)內(nèi)外經(jīng)典藥品安全性范例剖析三.近期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)2藥品安全性回顧與典型案例的分析第2頁(yè)藥品概述

凡事均含有兩面性，即“福為禍所系”，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反應(yīng)并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤(pán)根錯(cuò)節(jié)、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒(méi)無(wú)常。藥品和食品安全性已成為全球性嚴(yán)重問(wèn)題！對(duì)藥品要一分為二，既要看到有利一面，又要看到不利一面，大多數(shù)藥品都有或多或少不良反應(yīng)。因?yàn)榛颉⑿詣e、年紀(jì)、體質(zhì)、疾病不一樣，個(gè)體對(duì)藥品療效、不良反應(yīng)表現(xiàn)都不相同。所以，人們須從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和安全性，時(shí)刻保持高度警覺(jué),細(xì)微觀察，躲避和降低藥品對(duì)人類(lèi)危害。3藥品安全性回顧與典型案例的分析第3頁(yè)藥品概述藥品性損害現(xiàn)已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據(jù)報(bào)道，美國(guó)醫(yī)院患者發(fā)生藥品性損害而死亡病例每年約為10萬(wàn)例；據(jù)我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)中心匯報(bào)：我國(guó)每年發(fā)生ADR者約250萬(wàn)人次，由此而住院者100萬(wàn)多人次，其中死亡50萬(wàn)人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億元。藥品性損害現(xiàn)已對(duì)人類(lèi)健康組成威脅，成為一個(gè)全球性問(wèn)題，引發(fā)人們廣泛關(guān)注。依據(jù)聯(lián)合國(guó)公報(bào)，除正常和疾病致死外，全球人類(lèi)主要非正常死因排序?yàn)?4藥品安全性回顧與典型案例的分析第4頁(yè)全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人數(shù)——————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(shù)(萬(wàn)人次)——————————————————————————————1藥品不良反應(yīng)和不良事件201.02工傷110.03自殺101.04道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰(zhàn)爭(zhēng)50.27艾滋病31.28職業(yè)事故21.0——————————————————————————————5藥品安全性回顧與典型案例的分析第5頁(yè)另?yè)?jù)中國(guó)新華社數(shù)據(jù)顯示：全國(guó)因交通事故死亡10.7萬(wàn)人，工傷事故死亡2.97萬(wàn)人,包含礦井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由藥品不良反應(yīng)和事件所致死近50萬(wàn)人,是上述很多原因4倍

誰(shuí)是最大殺手？？？藥品安全性問(wèn)題成為首慮！6藥品安全性回顧與典型案例的分析第6頁(yè)藥品不良反應(yīng)引發(fā)法律糾紛依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：我國(guó)各級(jí)法院受理醫(yī)療訴訟案件為170萬(wàn)例，其中包括藥品糾紛63萬(wàn)例，占糾紛總數(shù)37%。7藥品安全性回顧與典型案例的分析第7頁(yè)一.藥品不良反應(yīng)和事件定義3月4日由國(guó)家衛(wèi)生部與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共同頒部《藥品不良反應(yīng)匯報(bào)和監(jiān)督管理方法》明確界定：藥品不良反應(yīng)(AdversDrugReactions，ADR)是指合格藥品,在正慣使用方法用量(適應(yīng)證、劑量、給藥路徑、療程、相互作用)下,出現(xiàn)與用藥目標(biāo)無(wú)關(guān)或意外有害反應(yīng)，即為藥品不良反應(yīng)。8藥品安全性回顧與典型案例的分析第8頁(yè)藥品不良反應(yīng)定義依據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦：分為十分常見(jiàn)、常見(jiàn)、少見(jiàn)、偶見(jiàn)等6級(jí)：發(fā)生率大于10％者為十分常見(jiàn)發(fā)生率在2％～10%％之間者為常見(jiàn)發(fā)生率在1％～2％間者為少見(jiàn)發(fā)生率在0.1％～1％間者為偶見(jiàn)發(fā)生率在0.01％～0.1％之間者為罕見(jiàn)發(fā)生率小于0.01％者為十分罕見(jiàn)9藥品安全性回顧與典型案例的分析第9頁(yè)何為藥品不良事件？

藥品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)定義與ADR不盡相同。國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)定義為患者在用藥時(shí)出現(xiàn)不利臨床事件，不一定與該藥有因果關(guān)系。FDA定義為患者在應(yīng)用任何劑量藥品、醫(yī)療器械、特殊營(yíng)養(yǎng)品時(shí)出現(xiàn)可疑不良后果。WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作中心定義是患者在用藥時(shí)所出現(xiàn)不利臨床事件。10藥品安全性回顧與典型案例的分析第10頁(yè)藥品不良反應(yīng)與事件關(guān)系表２．藥品不良反應(yīng)和不良事件主要區(qū)分——————————————————————————藥品不良事件藥品不良反應(yīng)ADEADR——————————————————————————因果關(guān)系：未必一定有必定有原因：不限定于藥品僅限定于藥品樣本量：近期、突發(fā)、群體遷延、散發(fā)、個(gè)體性質(zhì)：假劣藥、超適應(yīng)證、超劑量、療程潛在、正常影響：極大較小責(zé)任：有無(wú)可預(yù)知性可預(yù)警可防范——————————————————————————11藥品安全性回顧與典型案例的分析第11頁(yè)藥品不良反應(yīng)匯報(bào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)是藥品使用單位，是發(fā)覺(jué)和監(jiān)測(cè)ADR主要場(chǎng)所和ADR匯報(bào)主要起源，醫(yī)藥護(hù)都有責(zé)任匯報(bào)。衛(wèi)生部頒布《藥品不良反應(yīng)匯報(bào)和監(jiān)測(cè)管理方法》中重申：對(duì)ADR實(shí)施逐層、定時(shí)匯報(bào)制度，必要時(shí)可越級(jí)匯報(bào)。醫(yī)、護(hù)、藥等醫(yī)務(wù)人員一旦發(fā)覺(jué)可疑ADR或相互作用應(yīng)馬上匯報(bào)。填寫(xiě)《醫(yī)院藥品不良反應(yīng)速報(bào)表》并送醫(yī)院臨床藥學(xué)室，藥師在收到ADR速報(bào)表或電話后，在二十四小時(shí)內(nèi)前往相關(guān)病房或患者處調(diào)查、詳細(xì)統(tǒng)計(jì)、分析因果關(guān)系、填寫(xiě)“藥品不良反應(yīng)匯報(bào)表”。12藥品安全性回顧與典型案例的分析第12頁(yè)建立藥品不良反應(yīng)賠償體系

藥品不良反應(yīng)造成身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失，該由誰(shuí)來(lái)負(fù)擔(dān)責(zé)任？在當(dāng)前這是一個(gè)被忽略問(wèn)題！每一個(gè)人在生病用藥時(shí)候,一旦遭遇ADR，他們所遭受身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失,該由誰(shuí)來(lái)埋單？又該向誰(shuí)提出索賠？這是人們普遍關(guān)心問(wèn)題。當(dāng)前，尚在法規(guī)上屬于空白。藥品不良反應(yīng)與不良事件區(qū)分在哪里?先請(qǐng)看案例：

13藥品安全性回顧與典型案例的分析第13頁(yè)范例1氨基糖苷類(lèi)抗生素致耳毒性1例旅行者腹瀉兒童在由煙臺(tái)返京路途中，中途下車(chē)應(yīng)用慶大霉素8萬(wàn)IU肌內(nèi)注射，第4日出現(xiàn)蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內(nèi)膜損傷、并出現(xiàn)耳聾。我國(guó)7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股囟斐啥@者多達(dá)30萬(wàn)例，占總體聾啞兒童百分比高達(dá)30%～40%，而一些發(fā)達(dá)國(guó)家僅有0.9%。春晚，在轟動(dòng)全球著名舞蹈《千首觀音》中，21位演員中有17位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類(lèi)抗生素而致聾。14藥品安全性回顧與典型案例的分析第14頁(yè)范例2唑類(lèi)抗真菌藥引發(fā)肝損傷北京某醫(yī)院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、壞死而死，引發(fā)糾紛。當(dāng)前，已經(jīng)有46例肝損傷患者死亡，初始表現(xiàn)胃納不佳、惡心、類(lèi)傳染性肝炎癥狀。咪唑類(lèi)抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功效異常、中毒性肝炎、肝衰竭等癥狀匯報(bào)；灰黃霉素也有肝衰竭報(bào)道。15藥品安全性回顧與典型案例的分析第15頁(yè)范例3氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥誘發(fā)精神病北京郵電大學(xué)校醫(yī)院為一大三男性感冒患者，在診療有繼發(fā)感染下開(kāi)具環(huán)丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學(xué)而被索賠。當(dāng)前，已經(jīng)有數(shù)百例造成精神異常報(bào)道。西安交大第一醫(yī)院對(duì)老年糖尿病合并足感染者靜滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當(dāng)?shù)稳?0ml時(shí)，突然出現(xiàn)煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，馬上停藥、糾正心衰、反抗過(guò)敏，2小時(shí)后出現(xiàn)房顫、血壓降低、呼吸停頓而死。氟喹諾酮類(lèi)如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引發(fā)過(guò)敏、過(guò)敏性休克、精神錯(cuò)亂、抑郁等，培氟沙星可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功效失調(diào)、頭痛、失眠。16藥品安全性回顧與典型案例的分析第16頁(yè)范例4靜滴萬(wàn)古霉素出現(xiàn)“紅人綜合征”和嚴(yán)重白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院治療一肺炎伴咳嗽、少許胸腔積液患者，痰培養(yǎng)有中間葡萄球菌，給予萬(wàn)古霉素0.5g，bid，連續(xù)4日，出現(xiàn)高熱、畏寒、昏迷，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.9×109/L，緊急停藥，輸血、給予粒細(xì)胞集落刺激因子，經(jīng)3日治療后恢復(fù)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為7.09×109/L。分析與藥品直接抑制骨髓相關(guān)。另外，萬(wàn)古霉素靜注過(guò)快，可見(jiàn)心臟停搏、變態(tài)、紅人或紅頸綜合征(Redmansyndrome)，表現(xiàn)為藥品熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢，面、頸、胸、背、上身、上肢皮膚潮紅或血壓下降、針刺感、疼痛、肌痙攣、心動(dòng)過(guò)速。注射相關(guān)發(fā)紅由組胺釋放所引發(fā)。17藥品安全性回顧與典型案例的分析第17頁(yè)范例5靜滴頭孢哌酮出現(xiàn)“失血性休克和低凝血酶原血癥

河南省一人民醫(yī)院為１例63歲女性膽石癥患者在圍手術(shù)期預(yù)防感染,術(shù)中應(yīng)用頭孢哌酮2g，bid,靜滴,于術(shù)后3h出現(xiàn)牙齦出血、手術(shù)創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認(rèn)為是正常手術(shù)后出血和牙結(jié)石出血，繼續(xù)靜滴，結(jié)果于術(shù)后5h出現(xiàn)失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。頭孢菌素中頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，降低維生素K合成，造成維K依賴(lài)性凝血因子合成降低；并減弱凝血功效(低凝血酶原血癥)而致出血。18藥品安全性回顧與典型案例的分析第18頁(yè)藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無(wú)依據(jù)藥品不良反應(yīng)發(fā)生前提條件是:(1)藥品必須是合格；(2)藥品使用(適應(yīng)證、使用方法、用量、療程、聯(lián)適用藥、無(wú)禁忌證)必須正確。(3)對(duì)潛在、主要ADR有所提醒,簽署知情同意書(shū)。即是說(shuō)在ADR發(fā)生時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)、流通企業(yè)、醫(yī)院、藥店、醫(yī)師、藥師和藥品使用者各方都應(yīng)是無(wú)過(guò)失，不應(yīng)予賠償。但我國(guó)相關(guān)法規(guī)尚不健全，現(xiàn)行糾紛處理中依據(jù)公平、公正標(biāo)準(zhǔn)有些是給予索賠！19藥品安全性回顧與典型案例的分析第19頁(yè)藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無(wú)依據(jù)1.依據(jù)侵權(quán)法理論，對(duì)侵權(quán)行為歸責(zé)往往存在兩種：過(guò)失責(zé)任和無(wú)過(guò)失責(zé)任標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)過(guò)失責(zé)任標(biāo)準(zhǔn)法律適用必須以全國(guó)人大立法為前提，而ADR案件歸責(zé)標(biāo)準(zhǔn)在民法通則中找不到依據(jù)。2.我國(guó)現(xiàn)有行政規(guī)章也是不支持單純以ADR提起醫(yī)療訴訟?！端幤凡涣挤磻?yīng)匯報(bào)和監(jiān)測(cè)管理方法》中要求，ADR反匯報(bào)內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)是加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥依據(jù)，不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故依據(jù)。20藥品安全性回顧與典型案例的分析第20頁(yè)藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無(wú)依據(jù)3.ADR排除了產(chǎn)品質(zhì)量法適用。因?yàn)锳DR并非由藥品質(zhì)量不合格造成，相反，發(fā)生ADR藥品須是合格藥品，而產(chǎn)品質(zhì)量法調(diào)整是存在缺點(diǎn)藥品，就是說(shuō)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者只要無(wú)過(guò)失，就無(wú)須負(fù)擔(dān)法律責(zé)任。4.ADR也不適用醫(yī)療事故處理?xiàng)l例。醫(yī)療事故以過(guò)失為其主觀過(guò)失要件，而ADR是各方無(wú)過(guò)失，所以不屬于醫(yī)療事故。而且醫(yī)療事故處理?xiàng)l例要求，“在醫(yī)療活動(dòng)中因?yàn)榛颊卟∏楫惓；蛘呋颊唧w質(zhì)特殊而發(fā)生醫(yī)療以外”和“在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)條件下，發(fā)生無(wú)法預(yù)料或者不能防范不良后果”不是醫(yī)療事故。21藥品安全性回顧與典型案例的分析第21頁(yè)藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無(wú)依據(jù)需要強(qiáng)調(diào)是在實(shí)踐中，并非全部嚴(yán)重ADR和ADE發(fā)生都與醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員無(wú)關(guān)!我國(guó)臨床不合理用藥情況不容樂(lè)觀！如在用藥中，醫(yī)務(wù)人員出現(xiàn)過(guò)失或低級(jí)錯(cuò)誤，包含不對(duì)癥(坦洛新用于降壓)、超適應(yīng)證(二甲雙胍用于減肥)、錯(cuò)用藥(腸球菌感染應(yīng)用克林霉素)、使用過(guò)期藥、超劑量和療程用藥、使用方法錯(cuò)誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來(lái)吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務(wù)人員救治不妥或搶救不及時(shí)而致患者出現(xiàn)嚴(yán)重后果，則要負(fù)擔(dān)法律責(zé)任。這種過(guò)失行為與前面幾個(gè)情況有著本質(zhì)不一樣，則轉(zhuǎn)變?yōu)锳DE。22藥品安全性回顧與典型案例的分析第22頁(yè)范例6濫用頭孢類(lèi)抗生素致二重感染北京一著名以創(chuàng)傷、燒傷綜合醫(yī)院脊柱骨科為一老人實(shí)施腰椎間盤(pán)突出矯正術(shù)，為預(yù)防感染術(shù)前3日靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g,bid，而術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用13日(曾出現(xiàn)腹瀉先兆)，發(fā)生嚴(yán)重球、桿菌百分比失調(diào)，抗生素相關(guān)性腹瀉(antibioticassociateddiarrhea,AAD)俗稱(chēng)偽膜性腸炎或二重感染而死，分析為大量、長(zhǎng)久濫用抗生素而引發(fā)。后因?yàn)闊o(wú)法舉證預(yù)防感染應(yīng)用大量、長(zhǎng)久、超廣譜抗生素證據(jù)，而敗訴被索賠。23藥品安全性回顧與典型案例的分析第23頁(yè)范例6濫用頭孢類(lèi)抗生素致二重感染AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不一樣，普通在5%～25%發(fā)病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調(diào)，使腸道生理性細(xì)菌顯著降低，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸降低，未經(jīng)發(fā)酵多糖、有機(jī)酸、陽(yáng)離子滯留腸道引發(fā)滲透性腹瀉。(2)抗生素直接作用引發(fā)腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，或與腸內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收降低，造成吸收障礙性腹瀉。

(3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生腸毒素（毒素A）和細(xì)胞毒素（毒素B），毒素A破壞黏膜上皮細(xì)胞cAMP系統(tǒng)使水和鹽分泌增加造成分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細(xì)胞，引發(fā)炎癥、滲出性腹瀉。(4)一些抗生素如紅霉素是胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引發(fā)腸蠕動(dòng)改變，造成腹瀉、腸痙攣。氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引發(fā)腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，造成吸收不良性腹瀉。24藥品安全性回顧與典型案例的分析第24頁(yè)范例6濫用頭孢類(lèi)抗生素致二重感染

研究顯示：第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應(yīng)用抗生素級(jí)別越高，AAD出現(xiàn)時(shí)間越早為老年人選取抗生素：①依據(jù)感染，能應(yīng)用窄譜低級(jí)盡可能不用高級(jí)、超廣譜；②能不加β-內(nèi)酰胺酶不選加酶；③能單一用藥盡可能不聯(lián)適用藥；④在用藥4～5天后注意大便性狀，必要時(shí)做便球/桿百分比、大便涂片查找真菌。AAD發(fā)生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時(shí)合并尿路真菌感染者，提議靜滴治療。較長(zhǎng)程用藥或聯(lián)適用藥時(shí)，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復(fù)，確保腸道菌群平衡，延遲或降低AAD發(fā)生。

吳迪,沈可欣.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.,17(5):587.周雪艷.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志,,16(6):376-377.McfarlandLV.antibiotic-assciateddiarrheaDigdis,1998,16:292-307.

25藥品安全性回顧與典型案例的分析第25頁(yè)范例7濫用抗凝血藥而引發(fā)下肢截癱北京一著名行業(yè)醫(yī)院骨科實(shí)施膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，行腰部穿刺麻醉，術(shù)后2日發(fā)生下肢截癱，檢驗(yàn)手術(shù)、麻醉均未有問(wèn)題，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，重復(fù)分析因?yàn)樾g(shù)前1周為預(yù)防手術(shù)血栓而靜滴肝素鈉造成凝血機(jī)制異常而致。后由無(wú)法舉證術(shù)前應(yīng)用和說(shuō)明書(shū)有提醒慎重應(yīng)用，判定為醫(yī)療事故敗訴被索賠。肝素鈉尚可引發(fā)血小板降低癥(HIT)，并可由HIT發(fā)展為血栓，甚至可在停藥后數(shù)周發(fā)生。美國(guó)FDA已于12月提出警示。26藥品安全性回顧與典型案例的分析第26頁(yè)范例8濫用坦洛新引發(fā)糾紛

北京一著名三甲醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)師，為降壓而應(yīng)用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結(jié)果引發(fā)糾紛，說(shuō)明書(shū)提醒其適應(yīng)證為良性前列腺增生。女性患者無(wú)前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無(wú)法舉證而敗訴。坦洛新為選擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C受體，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上α1A受體，改進(jìn)尿頻、殘尿和排尿困難等癥狀，而非降低血壓。醫(yī)生單憑經(jīng)驗(yàn)開(kāi)藥而出現(xiàn)失誤。27藥品安全性回顧與典型案例的分析第27頁(yè)案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)章丘市一醫(yī)院在治療肺炎中應(yīng)用頭孢哌酮靜滴，出現(xiàn)嚴(yán)重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應(yīng)，經(jīng)搶救幸免致死。檢驗(yàn)原因發(fā)覺(jué)在治療同時(shí)給予氫化可松，分析因?yàn)闅浠伤勺⑸湟褐泻幸掖?，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)經(jīng)腎氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續(xù)氧化分解，造成乙醛在體內(nèi)蓄積而致“雙硫侖樣”反應(yīng)。醫(yī)生對(duì)有害相互作用不知曉。

28藥品安全性回顧與典型案例的分析第28頁(yè)案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)進(jìn)入體內(nèi)酒精需被代謝而排出，90%～98%乙醇在肝臟被氧化代謝，其過(guò)程約分為3步：(1)接收由腎臟輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續(xù)氧化為乙酸；(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，造成中毒。在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)眩暈、嗜睡、幻覺(jué)、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱(chēng)為“戒酒硫樣反應(yīng)”或“雙硫侖樣反應(yīng)”，多在酒后1小時(shí)出現(xiàn)癥狀29藥品安全性回顧與典型案例的分析第29頁(yè)案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)

屬于乙醛脫氫酶抑制劑藥品有許多：包含胰島素、華法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸異山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌藥品有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黃霉素、及含有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢孟多、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素，為防止雙硫侖樣反應(yīng)，宜告戒患者在應(yīng)用上述藥品時(shí)及停藥5日內(nèi)禁酒。同時(shí)對(duì)含乙醇注射劑如氫化可松、氯霉素等也禁忌應(yīng)用。30藥品安全性回顧與典型案例的分析第30頁(yè)案例10濫用脂肪乳造成死亡6月，四川省樂(lè)山醫(yī)院為一急性胰腺炎伴腫瘤患者為改進(jìn)營(yíng)養(yǎng)和提供熱量，靜滴脂肪乳，一次250ml(25g)，連續(xù)5日。造成脂肪代謝嚴(yán)重紊亂，而死亡。藥品說(shuō)明書(shū)明確提醒：對(duì)嚴(yán)重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質(zhì)腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。

而醫(yī)師忽略提醒：胰腺炎發(fā)病與膽管阻塞、感染、高脂血癥相關(guān)，禁忌脂肪；其次，在說(shuō)明書(shū)有禁忌證指標(biāo)下應(yīng)用，造成患者于術(shù)前死亡，被起訴。31藥品安全性回顧與典型案例的分析第31頁(yè)在法治社會(huì)里，國(guó)家和社會(huì)怎樣對(duì)無(wú)辜受害者提供救助賠償？

我國(guó)應(yīng)立法建立藥品不良反應(yīng)賠償救助制度，為降低ADR給當(dāng)事人帶來(lái)經(jīng)濟(jì)損失或風(fēng)險(xiǎn)，我國(guó)亟待建立ADR研發(fā)與救助機(jī)制。設(shè)置“中國(guó)藥品不良反應(yīng)研發(fā)和救助基金會(huì)”，由政府、制藥企業(yè)、福利單位合理交納一定百分比，且經(jīng)過(guò)人大立法來(lái)確立我國(guó)ADR賠償救助制度才是治本之策。ADR賠償救助制度在快速賠償損害，降低各方無(wú)過(guò)失當(dāng)事人經(jīng)濟(jì)損失和風(fēng)險(xiǎn)。32藥品安全性回顧與典型案例的分析第32頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)？1.在上市前臨床研究中病例太少因?yàn)闀r(shí)間、經(jīng)費(fèi)或試驗(yàn)樣本要求，上市前臨床研究(1～3期)樣本量?jī)H為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶見(jiàn)低至1％以下，罕見(jiàn)甚至低至0.01％以下，不良反應(yīng)在小量人群中不會(huì)被發(fā)覺(jué)。2.入選病例太輕，有些人為條件,用藥時(shí)間又短。3.合并用藥少，合并用藥后相互作用又變幻莫測(cè)-酶代謝。西伐他汀+吉非羅齊，出現(xiàn)肌無(wú)力致死性橫紋肌溶解不良反應(yīng)。美國(guó)已經(jīng)有31例患者在服用后死亡，其中有12例匯報(bào)中聯(lián)合使用了吉非羅齊。8月8日德國(guó)拜耳企業(yè)企業(yè)緊急通知在全球范圍內(nèi)暫停銷(xiāo)售全部劑量產(chǎn)品。4.研究不規(guī)范，報(bào)喜不報(bào)憂(yōu)！如美國(guó)抗抑郁藥毒性33藥品安全性回顧與典型案例的分析第33頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)？表３．欲發(fā)覺(jué)1～3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)——————————————————————百分率1例2例3例——————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/60009600130001/10000300004800065000——————————————————————34藥品安全性回顧與典型案例的分析第34頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)？35藥品安全性回顧與典型案例的分析第35頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－有致死聯(lián)適用藥1.伊曲康唑+特非那定+紅霉素17.地高辛+依曲康唑2.卡馬西平+地爾硫卓18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麥角胺19.布洛芬+鋰鹽4.環(huán)磷酰胺+吲哚美辛20.甲氨蝶呤+復(fù)方磺胺甲惡唑5.依那普利+別嘌醇21.美托洛爾+氟西汀6.洛伐他丁+吉非貝齊22.硝苯地平+鎂鹽7.甲氨喋呤+萘普生23.諾氟沙星+茶堿8.對(duì)乙酰氨基酚+華法林鈉24.苯妥英鈉+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛25.苯妥英鈉+氯霉素10.卡馬西平+紅霉素26.普萘洛爾+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮27.羅紅霉素+地高辛12.環(huán)丙沙星+茶堿28.索他洛爾+地爾硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)29.苯妥英鈉+西咪替丁14.環(huán)孢素+地爾硫卓30.鏈霉素+泮庫(kù)溴銨15.地高辛+阿普唑侖31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+紅霉素32.咪噠唑侖+舒芬太尼36藥品安全性回顧與典型案例的分析第36頁(yè)發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)需要時(shí)間！需要代價(jià)！藥品有遲發(fā)反應(yīng)，遲發(fā)反應(yīng)常發(fā)生于用藥數(shù)月、多年乃至數(shù)十年后！甚至隔代。如藥品致畸、致癌、致基因突變作用。在上市后大量人群和長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用(幾十年)后，才會(huì)被報(bào)道或發(fā)覺(jué)副作用和不良反應(yīng)，這種時(shí)滯現(xiàn)象是不足為奇！非那西丁于1887年上市，至1959年才證實(shí)其有嚴(yán)重血液毒性，對(duì)其實(shí)施管制已在1974年，前后間隔87年之久；已烯雌酚可致女性陰道癌危險(xiǎn)性也經(jīng)歷60年；苯丙醇胺(PPA)復(fù)方制劑(康泰克)于1961年上市，時(shí)至由美國(guó)耶魯大學(xué)進(jìn)行一項(xiàng)歷時(shí)5年有2千多例人群大樣本、對(duì)照研究發(fā)覺(jué)，其可使感冒者發(fā)生中風(fēng)幾率增加50％；對(duì)用來(lái)減肥者可患中風(fēng)危險(xiǎn)幾率增加了316倍。37藥品安全性回顧與典型案例的分析第37頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－基因多態(tài)

基因組學(xué)為碩士物基因組和怎樣利用基因一門(mén)科學(xué)，能夠處理醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和工業(yè)等領(lǐng)域重大問(wèn)題。其中，遺傳原因、酶學(xué)、人類(lèi)種族和個(gè)體差異對(duì)用藥有著重大影響。近期研究表明,人類(lèi)基因組中大約平均每300個(gè)堿基對(duì)中就有1個(gè)發(fā)生變異。人類(lèi)基因組中30億堿基對(duì)存在著大量變異體,這些變異體與藥品作用、療效和不良反應(yīng)親密相關(guān)!38藥品安全性回顧與典型案例的分析第38頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－基因多態(tài)39藥品安全性回顧與典型案例的分析第39頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－基因多態(tài)40藥品安全性回顧與典型案例的分析第40頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－基因多態(tài)

肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)基因(遺傳)多態(tài)性(Geneticpolymorphisms)使藥品代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 當(dāng)前分為四種表型：正常代謝型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)超速代謝型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中間代謝型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間)。人群中有>1%人群發(fā)生基因變異即可稱(chēng)為基因多態(tài)性,<1%人群發(fā)生基因變異即為自然變異。41藥品安全性回顧與典型案例的分析第41頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－基因多態(tài)42藥品安全性回顧與典型案例的分析第42頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－基因多態(tài)1.缺乏乙?；D(zhuǎn)移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不一樣,既可能無(wú)效也可能致嚴(yán)重出血。5.阿司匹林在歐美國(guó)家兒童服用可出現(xiàn)雷椰綜合征(瑞氏綜合征)，表現(xiàn)為腦水腫，伴隨多器官脂肪沉積，常在有感冒前軀癥狀2～10日后，突發(fā)頻繁嘔吐、頭痛、肝功效受損、意識(shí)障礙、甚至死亡。但國(guó)內(nèi)兒童大量服用卻少見(jiàn)，仍作為退熱一線用藥，有顯著種族差異。6.中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因須有CYP2D6參加，將其代謝成嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而5％～10％高加索種白人缺乏此酶，所以，口服可待因?qū)ζ錈o(wú)鎮(zhèn)痛作用。43藥品安全性回顧與典型案例的分析第43頁(yè)為何總是在上市很久才發(fā)覺(jué)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－基因多態(tài)44藥品安全性回顧與典型案例的分析第44頁(yè)二.重大藥品不良事件歷史回顧國(guó)外部分：美國(guó)磺胺-二甘醇制劑1937年美國(guó)田納西洲企業(yè)一私人藥廠應(yīng)用帶有甜味二甘醇替換糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當(dāng)年就有大量腎功效衰竭患者出現(xiàn)。二甘醇在體內(nèi)氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個(gè)羧基直接相連，其酸性比其它二元酸都強(qiáng),含有強(qiáng)腎毒性，造成草酸鈣結(jié)石、腎損傷和腎衰竭，造成358人發(fā)生腎功效衰竭，其中107例死亡。結(jié)果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱(chēng)“磺胺酏”事件。45藥品安全性回顧與典型案例的分析第45頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧沙利度胺1963年1957年德國(guó)梅瑞企業(yè)購(gòu)置格郁能藥廠研制專(zhuān)利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠早期惡心、嘔吐等，以商品名稱(chēng)“反應(yīng)?！?Kevodon)作為非處方藥銷(xiāo)售，先后有20多個(gè)國(guó)家應(yīng)用。但以后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒，在使用“反應(yīng)?！鼻埃聡?guó)“海豹胎”出生幾率為1/10萬(wàn)，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計(jì)有10016例，而致出生前死亡約有7000例。史稱(chēng)“反應(yīng)?！笔录?。梅瑞企業(yè)在上市7個(gè)月后在美國(guó)FDA申請(qǐng)注冊(cè)，負(fù)責(zé)審評(píng)教授是凱爾西醫(yī)生，她認(rèn)為人為證據(jù)多于試驗(yàn)研究，要求提供對(duì)妊娠婦女無(wú)害證據(jù)(3代生殖毒性)。但企業(yè)未做動(dòng)物試驗(yàn)而未獲同意。如在美國(guó)上市，據(jù)教授保守預(yù)計(jì)還會(huì)有10000多例“海豹胎”出現(xiàn)！46藥品安全性回顧與典型案例的分析第46頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧己烯雌酚1969年1938年，英國(guó)Dodds企業(yè)合成了第一個(gè)非動(dòng)物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應(yīng)用，僅在美國(guó)即有近1000萬(wàn)例妊娠期婦女服用。1966年美國(guó)波士頓市婦科醫(yī)院在短時(shí)間內(nèi)診療8例患陰道癌14～21歲少女，比同世紀(jì)以來(lái)報(bào)道總數(shù)還多，其它醫(yī)院陸續(xù)也在5年間報(bào)道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過(guò)己烯雌酚，研究發(fā)覺(jué)己烯雌酚可致子代女性陰道癌危險(xiǎn)比空白組增加132倍，時(shí)間經(jīng)歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女取得索賠270萬(wàn)歐元。47藥品安全性回顧與典型案例的分析第47頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧

小柴胡湯1972年

70年代初，日本津村天堂企業(yè)制成“津村小柴胡”顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷(xiāo)藥，在短短幾年內(nèi)津村天堂企業(yè)成為世界矚目標(biāo)制藥企業(yè)，財(cái)富積累走向顛峰，約占漢方藥銷(xiāo)售總額25％。在1990～1994年,日本厚生省對(duì)小柴胡湯改進(jìn)肝功效障礙作用給予認(rèn)可，并納入國(guó)家藥局方，出現(xiàn)百萬(wàn)患者爭(zhēng)先應(yīng)用盛況！但以后陸續(xù)有引發(fā)肺炎報(bào)道，自1994年1月至1999年12月,總計(jì)匯報(bào)發(fā)生188例間質(zhì)性肺炎，其中22例死亡，1997年企業(yè)破產(chǎn)，社長(zhǎng)津村昭被判處有期徒刑３年。

48藥品安全性回顧與典型案例的分析第48頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧青霉素/苯甲醇1984年

鑒于為減緩青霉素鉀鹽肌內(nèi)注射所致劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國(guó)發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬(wàn)例，無(wú)法恢復(fù)。與四環(huán)素族抗生素造成牙齒黃染一樣成為一帶人群標(biāo)識(shí)。49藥品安全性回顧與典型案例的分析第49頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧左旋咪唑/四咪唑1986年20世紀(jì)70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國(guó)報(bào)道0多例，預(yù)計(jì)受害人數(shù)超出上百萬(wàn)例，成為神經(jīng)內(nèi)科主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經(jīng)十余年系列流行病學(xué)研究，確定致病原因?yàn)樽笮溥?四咪唑。50藥品安全性回顧與典型案例的分析第50頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧乙雙嗎啉可造成骨髓造血細(xì)胞抑制，潛伏期長(zhǎng)，普通為3個(gè)月至，我國(guó)自1984年～1992年有相關(guān)性白血病140例。患者以20～50歲最多。其早在1985年被WHO禁用，1月才被列為國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心第一期通報(bào)名單，被停用。51藥品安全性回顧與典型案例的分析第51頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧關(guān)木通龍膽瀉肝丸中關(guān)木通含有馬兜鈴酸,北京大學(xué)第一醫(yī)院、中日醫(yī)院搜集治療國(guó)內(nèi)第1例造成腎損傷者，其后陸續(xù)有100多例腎損傷患者入院治療。3月新華網(wǎng)公布“龍膽瀉肝丸有造成尿毒癥”信息。4月SFDA取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)，以木通替換；8月又取消廣防己、青木香藥用標(biāo)準(zhǔn)。其實(shí)最早報(bào)道為1964年；1993年比利時(shí)發(fā)覺(jué)首例腎損傷，部分婦女服用含廣防己減肥藥“苗條丸”后出現(xiàn)腎功衰竭，稱(chēng)為“中草藥腎病”，但未引發(fā)相關(guān)部門(mén)重視。1999年、6月，英美相繼停頓含馬兜鈴酸原料和成品，有70各種中藥被列入名單。52藥品安全性回顧與典型案例的分析第52頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧

亮菌甲素

齊二藥企業(yè)在68年后重蹈美國(guó)人所犯錯(cuò)誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替換丙二醇(14200元/噸)作助劑生產(chǎn)亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財(cái)害命，重蹈美國(guó)磺胺-二甘醇事件后轍。造成廣州中山醫(yī)院感染科病人14例死亡，多人腎功效衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員被拘留，其中6位主要責(zé)任人被判處4～7年有期徒刑。53藥品安全性回顧與典型案例的分析第53頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧54藥品安全性回顧與典型案例的分析第54頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧克林霉素磷酸酯安徽華源制藥企業(yè)未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證私自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，造成染菌。造成生產(chǎn)出不合格產(chǎn)品所致全國(guó)16個(gè)省市93例嚴(yán)重反應(yīng)和11例死亡藥品不良事件;結(jié)果企業(yè)倒閉，400多人圍聚大院?！靶栏ナ录卑ㄈ珖?guó)16個(gè)省市，10月31日夜，因事件被免職企業(yè)法人前總經(jīng)理裘祖貽在企業(yè)大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗”而去！55藥品安全性回顧與典型案例的分析第55頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧人免疫白蛋白廣東佰易企業(yè)利用有問(wèn)題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法搜集40噸有染丙種肝炎病毒血漿。吉林省18家醫(yī)院使用冒充為北京天壇生物制品有限企業(yè)和德國(guó)貝林格海姆企業(yè)生產(chǎn)人血白蛋白，在36次抽樣檢驗(yàn)中，7個(gè)批次出問(wèn)題，經(jīng)判定7個(gè)贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相同。56藥品安全性回顧與典型案例的分析第56頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧甲氨蝶呤6月5月7日以來(lái)，對(duì)急性白血病和干細(xì)胞移植者應(yīng)用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進(jìn)行排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓,在北京、廣東、上海、河北人民、協(xié)和、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)2９3例患者，已證實(shí)生產(chǎn)線污染了長(zhǎng)春新堿，懷疑為生產(chǎn)線未徹底沖洗？后者主要毒性在神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腰痛、四肢麻木、跟腱反應(yīng)消失、腦神經(jīng)麻痹等。且不能鞘內(nèi)注射！??！上海十二藥廠已被吊銷(xiāo)生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬(wàn)元，索賠總計(jì)大約2億元人民幣。57藥品安全性回顧與典型案例的分析第57頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧肝素鈉注射劑3月

2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局接到美國(guó)FDA通報(bào)，稱(chēng)美國(guó)百特企業(yè)生產(chǎn)“肝素鈉”引發(fā)過(guò)敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化有限企業(yè)。據(jù)查此企業(yè)系由美國(guó)SPL企業(yè)和常州天普企業(yè)于1999年組建外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產(chǎn)企業(yè)不受SFDA監(jiān)管，法人為美國(guó)人。常州凱普企業(yè)肝素鈉生產(chǎn)工藝源于美國(guó)SPL企業(yè)，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)藥典及美國(guó)百特企業(yè)要求執(zhí)行。肝素鈉原料直供美國(guó)SPL企業(yè)，并由SPL企業(yè)提供給美國(guó)百特企業(yè)，用于生產(chǎn)肝素鈉注射液。美國(guó)FDA于8月確認(rèn)常州凱普企業(yè)為美國(guó)SPL企業(yè)肝素鈉原料生產(chǎn)廠，為美國(guó)百特企業(yè)生產(chǎn)肝素鈉注射液供給原料。但當(dāng)前查出原料混有多硫酸軟骨素(類(lèi)肝素)！58藥品安全性回顧與典型案例的分析第58頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧

據(jù)美國(guó)FDA統(tǒng)計(jì),自12月至2月,發(fā)生近期群體高發(fā)過(guò)敏事件785例匯報(bào),91例死亡(60%為過(guò)敏性休克)，其中與肝素相關(guān)死亡46例,直接相關(guān)死亡19例。FDA同時(shí)發(fā)覺(jué)，自2月25日召回“肝素鈉”后，全國(guó)因應(yīng)用肝素鈉而致死病例又降至水平。美國(guó)檢測(cè)多硫酸軟骨素含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產(chǎn)物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統(tǒng)，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、面部水腫、低血壓、超敏反應(yīng)。59藥品安全性回顧與典型案例的分析第59頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧人免疫球蛋白注射劑6月

6月1日，江西南昌大學(xué)第二從屬醫(yī)院匯報(bào)：稱(chēng)江西博雅生物制藥有限企業(yè)(屬?lài)?guó)泰君安集團(tuán))生產(chǎn)5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產(chǎn)批號(hào)0514，每支2.5g)，于5月22～27日在就診患者靜脈注射應(yīng)用后發(fā)生６例死亡，多數(shù)未患有嚴(yán)重和危重疾病。經(jīng)查此批號(hào)總計(jì)有9575支，使用3192支，封存6383支。引發(fā)國(guó)家藥監(jiān)局高度重視，當(dāng)前，原因在調(diào)查中，發(fā)覺(jué)樣品異常,公安部正介入調(diào)查。60藥品安全性回顧與典型案例的分析第60頁(yè)重大藥品不良事件歷史回顧

刺五加注射劑10月

10月6日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局匯報(bào)，云南省紅河州6例患者使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)兩批刺五加注射液(批號(hào)：122721、121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)出緊急通知，暫停銷(xiāo)售使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠(黑龍江省完達(dá)山藥業(yè)股份有限企業(yè))生產(chǎn)刺五加注射液。

茵梔黃注射液封存。61藥品安全性回顧與典型案例的分析第61頁(yè)

治病藥品怎么了？近來(lái)藥源性事件不停,引發(fā)公眾、新聞媒體極大關(guān)注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉(zhuǎn)型心律失常 苯丙醇胺(PPA)事件-中風(fēng) 西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡馬兜鈴酸(關(guān)木通等)事件-腎毒性 羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))事件-心血管事件 雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤 加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡 魚(yú)腥草素(鈉)注射液事件-過(guò)敏反應(yīng) 克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌 鹽酸曲馬多事件-藥品依賴(lài)性62藥品安全性回顧與典型案例的分析第62頁(yè)

治病藥品怎么了？甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經(jīng)以下癱瘓培高利特(協(xié)良行)召回事件－心臟瓣膜病替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風(fēng))含釓造影劑(馬格維顯)問(wèn)題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 美國(guó)14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過(guò)敏胸腺肽注射液事件—過(guò)敏美國(guó)百特企業(yè)肝素鈉注射劑召回事件—過(guò)敏性休克和死亡江西人免疫球蛋白事件—６例死亡海南刺五加注射液事件—3例死亡福建發(fā)生浙江巨能葡萄糖注射液—12例兒童發(fā)燒寒戰(zhàn)

還有N個(gè)未知ADE在威脅！63藥品安全性回顧與典型案例的分析第63頁(yè)治病藥品怎么了？主管部門(mén)不作為，藥品上市后再評(píng)價(jià)工作微弱,迄今沒(méi)有ADE預(yù)警機(jī)制，大規(guī)模、多中心臨床評(píng)價(jià)太少;新藥在我國(guó)上市晚;仿制多，使用少;種族差異醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥品不良反應(yīng)觀察不認(rèn)真,尤其是新藥;生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)及使用單位,對(duì)不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足;一些單位還存在著壓制不報(bào)現(xiàn)象,尤對(duì)重大事件; 迄今,在國(guó)家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中,缺乏新或嚴(yán)重事例,故難以提出全球性警示。64藥品安全性回顧與典型案例的分析第64頁(yè)當(dāng)代藥品不良反應(yīng)事件特點(diǎn)

發(fā)生率越來(lái)越多, 受害人越來(lái)越廣, 淘汰率越來(lái)越高, 機(jī)制越來(lái)越復(fù)雜, 損失越來(lái)越嚴(yán)重。65藥品安全性回顧與典型案例的分析第65頁(yè)三.近期藥品不良事件通報(bào)羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險(xiǎn)相關(guān)

美國(guó)FDA和葛蘭素史克企業(yè)(GSK)通報(bào)了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行分組臨床研究(ADOPT)結(jié)果。研究納入4360例近期診療為2型糖尿病者,這些患者接收4～6年隨訪,主要終點(diǎn)是比較羅格列酮相對(duì)二甲雙胍及格列本脲血糖控制效果。研究結(jié)果表明羅格列酮有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接收羅格列酮治療女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組每100患者/年發(fā)生率分別為0.23、0、0例)、手(發(fā)生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發(fā)生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折發(fā)生率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。66藥品安全性回顧與典型案例的分析第66頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)羅格列酮安全性受到警告5月21日NEnglJMed在線發(fā)表了美國(guó)ClevelandClinicNissen教授等“羅格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡危險(xiǎn)性”Meta分析主要文章;共納入42個(gè)RCT15560例平均年紀(jì)56歲、隨訪最少24周口服羅格列酮MD患者;對(duì)照組12283例服用撫慰劑或其它口服降糖藥;結(jié)果用藥組發(fā)生心梗86例,心源性死亡39例;對(duì)照組分別為72例和22例,心梗OR比為1.43;心源性死亡OR比為1.64。67藥品安全性回顧與典型案例的分析第67頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)

第三代口服避孕藥致血栓危險(xiǎn)

美國(guó)消費(fèi)者協(xié)會(huì)呼吁美國(guó)FDA馬上禁止含孕激素第3代口服避孕藥使用,這些藥品使用者每10萬(wàn)/年中發(fā)生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬(wàn)人/年中發(fā)生15例,增加了1倍(另一統(tǒng)計(jì)為1.5～2.4倍),全部第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國(guó)僅,11～,10,就有750萬(wàn)張?zhí)幏?;消費(fèi)者協(xié)會(huì)另一警告性匯報(bào)指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發(fā)生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發(fā)生肺栓塞死亡危險(xiǎn)性之比為14.9:1;另外,含炔雌醇與屈螺酮口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓危險(xiǎn),故也列入消協(xié)禁用名單。

68藥品安全性回顧與典型案例的分析第68頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)

米非司酮引發(fā)生殖器官破裂

據(jù)美國(guó)FDA和《TheAmmalsofPharmacothrapy》()匯報(bào)，對(duì)搜集4年607例應(yīng)用米非司酮所致不良反應(yīng)進(jìn)行分析：包含出血、菌血癥、膿毒癥、敗血癥引發(fā)死亡，其它有嚴(yán)重出血、感染、流產(chǎn)失敗、流產(chǎn)失敗后出生胎兒畸形等。

國(guó)內(nèi)《中國(guó)婦幼保健》()匯報(bào)185例ADR中，排序前3位是出血(141例，76.2%)、子宮損傷(輸卵管妊娠破裂、子宮損傷、后穹窿破裂、子宮不全破裂、子宮粘連等19例，10.2%)、過(guò)敏(14例，7.5%)。其它不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性腎小球腎炎、輸卵管膿腫、高熱、手足麻木、尿失禁等。69藥品安全性回顧與典型案例的分析第69頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)米非司酮引發(fā)生殖器官破裂其中出血最長(zhǎng)時(shí)間為52日，與改變性壞死和絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞或腦黏膜組織存在相關(guān)。另外，米非司酮經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質(zhì)激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯(lián)合應(yīng)用。最新匯報(bào)指出，使用米非司酮進(jìn)行藥品流產(chǎn)后有膿血癥和血液感染風(fēng)險(xiǎn)。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關(guān)，這是一個(gè)在分娩或藥品流產(chǎn)后極為罕見(jiàn)可產(chǎn)生致命毒素細(xì)菌。70藥品安全性回顧與典型案例的分析第70頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)加替沙星造成血糖異常而被撤出市場(chǎng)

最近加拿大衛(wèi)生部門(mén)也向糖尿病患者提出忠言：防止使用加替沙星。迄今為止，已經(jīng)有最少388例血糖失去控制報(bào)道，其中159例所以而住院，20例死亡。5月，美國(guó)BMS企業(yè)宣告停頓生產(chǎn)，并從美國(guó)和加拿大撤市。一項(xiàng)研究在6年來(lái)，共搜集到環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥相關(guān)血糖異常匯報(bào)568例，其中80％與使用加替沙星相關(guān)，而加替沙星處方量?jī)H為6.6％，即每1000萬(wàn)張加替沙星處方中有477例發(fā)生血糖異常，而其它三種氟喹諾酮類(lèi)藥品每1000萬(wàn)張?zhí)幏街胁庞?例。研究人員發(fā)覺(jué)，這些發(fā)生低血糖患者大多為服用口服降糖藥老年糖尿病患者，而發(fā)生高血糖患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

71藥品安全性回顧與典型案例的分析第71頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)加替沙星造成血糖異常而被撤出市場(chǎng)

第2個(gè)匯報(bào)共470例,平均77歲,服用加替沙星和其它抗菌藥品,療程30天,結(jié)果加替沙星組發(fā)生高血糖調(diào)整后相對(duì)危險(xiǎn)性RR為16.7(95%CI為10.4～26.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素13～17倍。72藥品安全性回顧與典型案例的分析第72頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)

氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥品造成跟腱斷裂

部分喹諾酮類(lèi)藥等可致跟腱炎癥和跟腱斷裂，約半數(shù)為雙側(cè)，如聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素更為危險(xiǎn)原因，嚴(yán)重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱膠原組織缺乏和缺血性壞死相關(guān)。止于1998年，法國(guó)藥品監(jiān)察局已報(bào)道了近千例氟喹諾酮類(lèi)藥所致跟腱炎。73藥品安全性回顧與典型案例的分析第73頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥品造成跟腱斷裂

最近英國(guó)VanderLinden等以人群為基礎(chǔ)病例對(duì)照方法研究1988～

1998年最少有18個(gè)月病史、首次跟腱斷裂患者,隨機(jī)對(duì)照5000例,結(jié)果,確定為跟腱斷裂者1367例,修正后危險(xiǎn)性以下:

用藥時(shí)間:最近應(yīng)用者(0～1月)OR為4.3(CI2.4～7.8);較近期用者(2～6月)OR為2.4(CI1.5～3.7);曾經(jīng)用過(guò)者OR為1.4(CI0.9～2.1);

年紀(jì):患者組60～79歲OR為6.4(CI3.0～13.7);≥80歲OR為20.4(CI6～

90.1);<60歲OR為1.8(CI為1.0～3.5);

并用藥品:與同服皮質(zhì)激素并用者OR為17.5～18.4;結(jié)論:60～79歲人群危險(xiǎn)性為2.2%;≥80歲人群危險(xiǎn)性為6.3%ArchinternMed;163:1801~180774藥品安全性回顧與典型案例的分析第74頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)

抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病

3月29日美國(guó)FDA發(fā)表公告：同意將美國(guó)禮萊企業(yè)代理商Valant申請(qǐng)將培高利特撤市。截止于12月31日，全球總計(jì)發(fā)生心臟瓣膜病(VHD)272例。另依據(jù)澳大利亞藥品不良反應(yīng)公報(bào)第4期匯報(bào)，應(yīng)用培高利特(Pergolide,協(xié)良行)治療可引發(fā)VHD。

培高利特是一個(gè)多巴胺D2受體激動(dòng)劑和麥角衍生物，作為帕金森病輔助藥。最近，臨床證據(jù)顯示，在應(yīng)用培高利特治療78例帕金森病者中，26例(33％)發(fā)生VHD，而未接收此藥治療18例病人中無(wú)１例發(fā)生。培高利特組病人平均累積用藥量為3000g，平均用藥時(shí)間為18個(gè)月。75藥品安全性回顧與典型案例的分析第75頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病趨勢(shì)分析發(fā)覺(jué)：最常受累瓣膜為二尖瓣，主動(dòng)脈瓣和三尖瓣較少受累。瓣膜受累程度與累積用量相關(guān)。培高利特組病人平均收縮期肺動(dòng)脈壓亦顯著高于對(duì)照組(P=0.02)。相關(guān)性VHD主要表現(xiàn)為心臟瓣膜纖維－限制性損害，致瓣膜反流。其實(shí)，早在1999年，比利時(shí)就曾有過(guò)VHD報(bào)道。相關(guān)性心瓣膜病和麥角衍生物(包含培高利特)相關(guān)性VHD，均歸因于５-羥色胺水平增高。澳大利亞藥品不良反應(yīng)委員會(huì)(ADRAC)認(rèn)為，在應(yīng)用培高利特前應(yīng)通知病人存在致VHD危險(xiǎn)，對(duì)病人進(jìn)行包含病史在內(nèi)臨床心血管檢驗(yàn)。在用藥過(guò)程中，應(yīng)定時(shí)隨訪病人，若在心前區(qū)聞及雜音，應(yīng)行超聲心動(dòng)。當(dāng)前，世界各國(guó)對(duì)此反應(yīng)不一，我國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)、以色列、巴林已經(jīng)撤市；加拿大、澳大利亞正修改說(shuō)明書(shū)；英國(guó)、歐盟審議中。76藥品安全性回顧與典型案例的分析第76頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)促紅素致純紅再障

人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血治療中起主要作用。但由其引發(fā)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)報(bào)道有所增加。需長(zhǎng)久輸血維持。所以要警覺(jué)促紅素發(fā)生純紅再障可能。

1993年報(bào)道首例促紅素引發(fā)純紅再障后，促紅素引發(fā)純紅再障病例報(bào)道逐步增加，2月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》、路透社都對(duì)促紅素引發(fā)純紅再障情況進(jìn)行報(bào)道。從發(fā)生地域來(lái)看，促紅素引發(fā)純紅再障多數(shù)發(fā)生在歐洲，在美國(guó)出現(xiàn)較少。從純紅再障事件發(fā)生時(shí)間上來(lái)看，1998年前僅4例，1998年后至5月已增至108例,FDA已報(bào)道506例。77藥品安全性回顧與典型案例的分析第77頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)

造成PRCA原因，可能與不一樣廠家生產(chǎn)配方不一樣相關(guān)。不一樣配方和儲(chǔ)存條件改變可能會(huì)改變促紅素二級(jí)結(jié)構(gòu)，造成先前隱藏抗原決定簇暴露或產(chǎn)生含有免疫原性結(jié)構(gòu)，而使促紅素含有抗原性，使得一些促紅素制劑比較易刺激人體產(chǎn)生抗體，而出現(xiàn)PRCA。(1)盡可能靜注。(2)以冷處儲(chǔ)存。(3)切勿震動(dòng)。(4)適當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑，可降低83%發(fā)病率?？勾偌t素抗體對(duì)不一樣促紅素有交叉免疫反應(yīng)性。如一個(gè)促紅素引發(fā)PRCA，那么病人會(huì)對(duì)其它種類(lèi)捉紅素也產(chǎn)生抵抗。所以，由促紅素引發(fā)PRCA病人應(yīng)停用各種促紅素，而不應(yīng)只更換品種。78藥品安全性回顧與典型案例的分析第78頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能造成畸胎6月8日,NEnglJMed雜志發(fā)表一篇研究結(jié)果顯示,與那些母親在妊娠初始3個(gè)月未暴露于血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)嬰兒相比,母親在妊娠頭3個(gè)月使用ACEI嬰兒,發(fā)生主要先天性畸形危險(xiǎn)增加。依據(jù)FDA同意標(biāo)簽,ACEI被標(biāo)識(shí)為在妊娠頭3個(gè)月中作為妊娠期藥品安全性分類(lèi)C類(lèi)藥使用,盡管ACEI被同意在妊娠第2和第3個(gè)月。依據(jù)FDA同意標(biāo)簽,ACEI被標(biāo)識(shí)為在妊娠頭3個(gè)月中作為妊娠期藥品安全性分類(lèi)C類(lèi)藥使用,盡管ACEI被同意在妊娠第2和第3個(gè)3個(gè)月中作為妊娠期D類(lèi)藥使用,但如病人出現(xiàn)妊娠,盡可能停用ACEI。79藥品安全性回顧與典型案例的分析第79頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能造成畸胎

日前，美國(guó)FDA公布了關(guān)于ACEI公共衛(wèi)生忠言:與那些母體未曾使用過(guò)任何抗高血壓藥嬰兒相比，在母體妊娠頭3個(gè)月暴露于ACEI下嬰兒，有出生缺點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高。早期研究已發(fā)覺(jué)，ACEI在妊娠后6個(gè)月可能影響胎兒發(fā)育。全部ACEI類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)都強(qiáng)調(diào)懷孕婦女在妊娠后6個(gè)月應(yīng)盡可能防止胎兒暴露于ACEI下，不然可能造成胎兒發(fā)育異常，尤其是腎及相關(guān)組織結(jié)構(gòu)發(fā)育異常。所以，現(xiàn)有ACEI類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)在開(kāi)頭部分都包含了一個(gè)黑框警告，警告可能對(duì)妊娠后6個(gè)月胎兒造成傷害。在妊娠用藥分級(jí)目錄中，后6個(gè)月使用ACEI被列入目錄D，頭3個(gè)月使用ACEI被列C。80藥品安全性回顧與典型案例的分析第80頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)替加色羅致心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)

3月30日美國(guó)FDA宣告，因?yàn)榛颊咴谑褂锰婕由_(tegaserod，zelnorm)時(shí)，可能存在嚴(yán)重心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)(心絞痛、心臟病、中風(fēng))，諾華制藥將暫停在美銷(xiāo)售。7月替加色羅作為女性腸易激綜合征(便秘型)短期治療處方藥獲FDA同意。后在8月，F(xiàn)DA又同意用于治療65歲以下男/女慢性便秘，當(dāng)前行銷(xiāo)全球55個(gè)國(guó)家。在過(guò)去幾個(gè)月內(nèi)，諾華企業(yè)向FDA提交了29份短期(1～3月)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)匯報(bào)。匯報(bào)分析了其對(duì)各種腸胃病療效，其中有13例出現(xiàn)危及生命心血管毒性。FDA依據(jù)這些數(shù)據(jù)，對(duì)大部分患者而言，用藥風(fēng)險(xiǎn)已超出益處。81藥品安全性回顧與典型案例的分析第81頁(yè)近期藥品不良事件通報(bào)

美國(guó)FDA提醒抗感冒和