鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥第1頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四了解心血管系統(tǒng)離子通道的類型、結(jié)構(gòu)及其功能。了解作用于心血管系統(tǒng)離子通道藥物的分類、作用及機(jī)制。掌握鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用。第2頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、離子通道概述第3頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四離子通道

(ionchannels)

離子通道是細(xì)胞膜上的一種特殊的跨膜整合蛋白，對(duì)某些離子（K+、Na+、Ca2+等）能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。

特性：通透性（permeation）選擇性（selectivity）門控性（gating）

研究技術(shù)：膜片鉗技術(shù)和分子克隆技術(shù)第4頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第5頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、按激活方式分類

1、電壓門控性離子通道

膜電壓變化激活，開、關(guān)與膜電位、電位變化的時(shí)間有關(guān)。根據(jù)通過(guò)的離子命名。

2、化學(xué)門控性離子通道

遞質(zhì)+結(jié)合位點(diǎn)開啟根據(jù)遞質(zhì)或受體命名二、根據(jù)離子選擇性不同分類鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道

離子通道的分類第6頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鈉通道存在于心房肌、心室肌、希浦系統(tǒng)；產(chǎn)生INa,-70mV激活，產(chǎn)生動(dòng)作電位。鈣通道

根據(jù)電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分為：

L-、T-、N-、P-、Q-、R-等；心臟主要為L(zhǎng)-及T-型，以L型最重要，是影響心臟興奮-收縮耦聯(lián)及血管收縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，又稱DHPS敏感的鈣通道。第7頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鉀通道

1、Ito

（transientoutwardKchannel,KA）

瞬時(shí)外向鉀通道

Ito1非鈣依賴瞬時(shí)外向鉀通道；

Ito2鈣依賴瞬時(shí)外向鉀通道，參與復(fù)極1相。

第8頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鉀通道

2.Ik（delayedrectifierKchannel,KV）

延遲整流鉀通道

Iks（slowlyactivatingcomponent）慢激活整流鉀通道，參與復(fù)極2相

Ikr（rapidlyactivatingcomponent

）快激活整流鉀通道，參與復(fù)極3相

Ikur（ultrarapidlyactivatingcomponent）超快速延遲整流鉀通道，參與心房復(fù)極第9頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四經(jīng)典電壓門控Na+、Ca2+、K+通道拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)亞基(,,等）α亞基的四個(gè)跨膜區(qū)（D1-D4）第10頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第11頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第12頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四α亞基的四個(gè)跨膜區(qū)（D1-D4）

α亞基重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個(gè)跨膜α-螺旋片段；

S4含5-6個(gè)帶正電荷的精氨酸，對(duì)膜電位的變化及其敏感，是鈣通道的電壓傳感器；

S5、S6之間較長(zhǎng)的小袢入膜內(nèi)形成小孔，供Ca2+通過(guò)，臨近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合部位。第13頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四電壓門控離子通道的分子結(jié)構(gòu)示意圖

S1

S2

S3

S5

S6

S4

電壓感受器（voltagesensor）孔道區(qū)（poreregion）6個(gè)呈α螺旋式的跨膜片斷（transmembranesegments,S1-S6）

第14頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、作用于離子通道的藥物第15頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1、作用于Na+通道的藥物

局部麻醉藥、抗癲癇藥、抗心律失常藥2、作用于k+通道的藥物

k+通道阻滯藥、k+通道開放藥3、鈣通道阻滯藥第16頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、鈣通道阻滯藥

（CalciumchannelBlocker,CCB）

第17頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鈣通道阻滯藥的含義：鈣通道阻滯藥是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性Ca2+通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物。第18頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞過(guò)程與鈣拮抗藥的效應(yīng)組織細(xì)胞細(xì)胞過(guò)程鈣拮抗藥的效應(yīng)竇房結(jié)、房室結(jié)除極抑制竇房結(jié)起搏，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)心臟工作肌除極、收縮抑制動(dòng)作電位I相，降低收縮性動(dòng)脈（冠狀、肺、外周）收縮降低外周阻力、緩解冠脈痙攣、降低肺動(dòng)脈阻力靜脈收縮減少靜脈回流支氣管、胃腸道、泌尿道及子宮平滑肌收縮緩解哮喘、食道痙攣、膽絞痛、痛經(jīng)、緩解輸尿管、膀胱收縮胰腺、腦垂體、腎上腺髓質(zhì)分泌減少胰島素垂體己素、兒茶酚胺分泌唾液腺、淚腺、胃粘膜分泌減少唾液、淚、胃泌素的分泌肥大細(xì)胞組胺釋放抑制脫顆粒多形核白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、釋放抑制中性白細(xì)胞激活血小板聚集、收縮、胞排抑制血小板激活神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放減少遞質(zhì)釋放第19頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鈣通道阻滯藥的分類常用藥物1、選擇性作用于L型鈣通道的藥物二氯吡啶類：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平苯并噻氮卓類、地爾硫卓、克倫硫卓、二氮呋利苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米等．2、非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥物普尼拉明、氟桂利嗪第20頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制藥物與鈣通道作用方式的幾個(gè)問(wèn)題1、與鈣通道所處的功能狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)有關(guān)鈣拮抗藥與鈣通道的相互作用方式常借用“調(diào)制受體模型”來(lái)解釋，它假設(shè)電壓依賴性鈣通道存在三種狀態(tài)：第21頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鈣通道阻滯藥的作用方式靜息態(tài)激活態(tài)失活態(tài)MHMMHH維拉帕米（Ver）促使通道向失活狀態(tài)轉(zhuǎn)化去極化復(fù)極化硝苯地平（Hif）阻止失活通道向激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化，延長(zhǎng)失活后恢復(fù)所需要的時(shí)間第22頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2、頻率或使用依賴性通道開放愈頻繁，藥物阻滯作用就愈強(qiáng)

維拉帕米明顯硝苯地平弱治療頻率較高的室上性心動(dòng)過(guò)速＞頻率較低的室上性心動(dòng)過(guò)速第23頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鈣通道阻滯藥的藥理作用（一）對(duì)心臟的作用1.負(fù)性肌力作用

Ca2+內(nèi)流↓→“興奮—收縮脫耦聯(lián)”→心肌收縮力↓→耗氧量↓

注意，整體與離體的區(qū)別：整體：擴(kuò)血管→交感→收縮力（抵消負(fù)性肌力作用）

維拉帕米（++++）>地爾硫卓（++）>硝苯地平（+）第24頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

2、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用

Ca2+內(nèi)流↓→4相自發(fā)除極速率↓→竇房結(jié)自律↓→0相除極↓→房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓→心率↓維拉帕米、地爾硫卓（+++++）>硝苯地平（+）第25頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

3、對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用缺血心肌細(xì)胞受損胞外Ca2+內(nèi)流↑↓能量產(chǎn)生障礙胞內(nèi)Ca2+↑↓Na+泵與Ca2+泵功能線粒體Ca2+↑↓

磷酸鈣沉著↑↓激活脂解酶ATP分解↑↓左心室結(jié)構(gòu)與功能受損↓細(xì)胞磷脂酶分解↓能量?jī)?chǔ)備↓膜結(jié)構(gòu)受損，心臟泵功能↓異常脂肪酸代謝物↑↓，自由基↑↓

心律失常鈣通道阻滯藥（↓）阻斷Ca2+內(nèi)流，心肌收縮力↓，耗氧量↓，擴(kuò)張冠脈，增加心肌血氧供給，抗氧化作用。第26頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.抗心肌肥厚作用

AgⅡ釋放↑心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑↓

促c-fos的表達(dá)內(nèi)皮素I、兒茶酚胺釋放↑

心肌細(xì)胞及非肌細(xì)胞組織增生左室肥厚↓心室充盈↓耗氧量↓心律失常↑心泵功能↓

心衰第27頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）對(duì)平滑肌的作用1.松弛血管平滑肌特點(diǎn)：擴(kuò)張小A>V→外周阻力↓→后負(fù)荷↓對(duì)痙攣性收縮血管作用更強(qiáng)對(duì)冠脈較敏感，腦血管亦敏感

硝苯地平（+++++）>維拉帕米（++++）>地爾硫卓（+++）第28頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.松弛其他平滑肌支氣管、胃腸道、輸尿管、子宮平滑肌

三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)表效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負(fù)性心肌作用+++++++負(fù)性頻率作用+++++++++++負(fù)性傳導(dǎo)作用0+++++++++舒張血管作用++++++++++++第29頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）抗A粥樣硬化抑制Ca2+通道→胞內(nèi)Ca2+↓①減輕Ca2+超載所造成的動(dòng)脈壁損害②抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞③抑制血管平滑肌增殖和動(dòng)脈蛋白質(zhì)合成→增加血管應(yīng)性④硝苯地平增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量→提高溶酶體及膽固醇酯的水解活性→有助于動(dòng)脈壁脂蛋白代謝，而降低細(xì)胞內(nèi)的膽固醇水平第30頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（四）對(duì)細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響血小板和紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性與Ca2+有密切關(guān)系

Ca2+↑①提高紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度②抑制血小板聚集，抑制血小板的激活過(guò)程。（五）對(duì)腎功能的影響排鈉利尿第31頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四體內(nèi)過(guò)程①吸收：口服均能吸收，首過(guò)消除明顯，生物利用度較低，氨氯地平為最高60%-65%②代謝：肝臟氧化分解③排泄：腎硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓t1/2為4h；非洛地平、尼群地平t1/2長(zhǎng)。

第32頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期四臨床應(yīng)用1、高血壓輕、中、重度及高血壓危象。2、心絞痛