藥物的雜質(zhì)檢查weiying詳解演示文稿

藥物的雜質(zhì)檢查weiying詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)（優(yōu)選）藥物的雜質(zhì)檢查weiying目前二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)基本要求

一、掌握藥物雜質(zhì)的來源、分類、雜質(zhì)限量的概念和計算，一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)檢查方法。二、熟悉特殊雜質(zhì)檢查的方法和原理。三、了解熱分析在藥物分析中的應(yīng)用。返回目前三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)第三章藥物的雜質(zhì)檢查

Testforpurity第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量第三節(jié)一般雜質(zhì)檢查第四節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第二節(jié)雜質(zhì)的檢查方法目前四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)有效性針對某些藥效進(jìn)行檢查的項目如利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度

制劑的有效性—附錄中的一些檢查項

目，崩解時限、溶出度、溶出度等。均一性含量均一性如“含量均勻度”試驗概述藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢查項目是對藥物以下四個方面的狀態(tài)進(jìn)行試驗分析：P37目前五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)安全性

進(jìn)行異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無菌等項目純度要求

對雜質(zhì)限量進(jìn)行檢查

目前六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)例：純度要求PethidineHydrochloride

鹽酸哌替啶無效異構(gòu)體I無效異構(gòu)體II目前七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量一、藥物的雜質(zhì)與純度1.純度（Purities）藥物的純凈程度1）評價：綜合考慮藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定來綜合評定藥物的純度.雜質(zhì)檢查是藥物純度評價的一項重要內(nèi)容.目前八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)藥物只有合格品與不合格品；一般化學(xué)試劑分為4個等級（基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級純或特種試劑(光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測級)、分析純、化學(xué)純）藥物的純度和化學(xué)試劑的純度在要求上不同：2.藥物純度與試劑純度化學(xué)試劑硫酸鋇：不檢查可溶性鋇鹽藥用規(guī)格硫酸鋇：檢查酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽例化學(xué)試劑不能代替藥品！目前九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)3.雜質(zhì)

(Impurities)

藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對人體健康有害的物質(zhì)。簡言之:任何影響藥品純度的物質(zhì)。1）對人體有害的如：砷鹽、重金屬、毒素2）影響藥物穩(wěn)定性如：水分（青霉素鉀鹽）3）雖對人體無害也不影響藥物穩(wěn)定性，但可用于考核生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)控制是否正?！甘拘噪s質(zhì)（信號雜質(zhì)）如：Cl-

SO42-目前十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)雜質(zhì)的來源生產(chǎn)過程儲藏過程合成過程中，原料不純或反應(yīng)不完全，中間體、副產(chǎn)物在精制中未除盡制劑過程試劑、溶劑、還原劑殘留異構(gòu)體、多晶體使用的金屬器皿、裝置、工具引入的金屬雜質(zhì)在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化二、雜質(zhì)來源與種類

sourceandsortsofimpurities目前十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)1.生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的例子

酸度：水解試劑帶入

乙醇中不溶物：水解中間體(糊精)

SO32-：產(chǎn)品用H2SO3漂白

可溶性淀粉：水解不完全生產(chǎn)過程目前十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)藥典中葡萄糖檢查項下目前十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)雙氯非那胺的合成工藝生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)例子:地塞米松磷酸鈉生產(chǎn)過程中使用大量甲醇和丙酮——?dú)埩羧軇╇s質(zhì)目前十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)2.貯藏過程中引入

例如：麻醉乙醚醛及有毒的過氧化物藥典規(guī)定:起封后24小時內(nèi)使用如：具有酯鍵、酰胺、環(huán)酰胺、鹵代烴等藥物易水解；具有Ar-OH,-SH,-NO2,-CHO,C=C-C=C等結(jié)構(gòu)的藥物在空氣中易氧化。OH--,H2O青霉噻唑酸分解青霉醛、青霉胺青霉素目前十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)卡比馬唑的合成工藝阿司匹林水解——水楊酸（雜質(zhì)）水解目前十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)四環(huán)素在酸性條件下可發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng)，生成差向四環(huán)素(毒性高、活性低)目前十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)三、雜質(zhì)的種類按毒性分類毒性雜質(zhì)和信號雜質(zhì)（如氯化物、硫酸鹽）按來源分類按理化性質(zhì)分類工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、反應(yīng)物和試劑中混入的雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑一般雜質(zhì)特殊雜質(zhì)目前十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)一般雜質(zhì)：（信號雜質(zhì)）在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯存過程中易引入的雜質(zhì)，如酸、堿、水分、Cl-、SO42-、鐵鹽、重金屬、砷鹽、殘渣等。

特殊雜質(zhì)：是指在特定的藥物生產(chǎn)和貯藏過程中引入的雜質(zhì)，也稱有關(guān)物質(zhì)。這類雜質(zhì)隨藥物不同則不同。目前十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)無效或低效雜質(zhì)1.具有立體異構(gòu)體的藥物,其生物活性有很大差異;如：腎上腺素為左旋體,其升壓作用是右旋體的12倍.2.異構(gòu)體中,其順式體與反式體的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性為最高.3.藥物的晶型不同,其理化常數(shù),溶解性穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異.

如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型.

其中C晶型的驅(qū)蟲率90%,B晶型的驅(qū)蟲率40~60%,A晶型的驅(qū)蟲率小于20%.必須重視異構(gòu)體和多晶型對藥物有效性和安全性的影響.目前二十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)雜質(zhì)的限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示(g/g)：百分之幾（%）百萬分之幾（10-6）ppm限量檢查：檢查所含雜質(zhì)是否超過雜質(zhì)限量的規(guī)定，通常不要求測定其準(zhǔn)確含量。

四、雜質(zhì)的限量（limittest）目前二十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)

雜質(zhì)限量對于不同雜質(zhì)各不相同。如As對人體毒性大，其限量規(guī)定較嚴(yán)，一般最大限量不超過百萬分之十（10ppm）；如Pb重金屬，允許存在的最大限量一般不超過百萬分之五十（50ppm）。目前二十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)1、雜質(zhì)限量檢查方法

三種檢查方法比較法靈敏度法標(biāo)準(zhǔn)對照法注意平行原則（供試溶液和對照溶液應(yīng)在完全相同的條件下反應(yīng)）目前二十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)NaCl對照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸銀1ml稀硝酸10ml硝酸銀1ml對照液濁度>供試液濁度取一定量(C·V)與被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放涑蓪φ掌啡芤?，與一定量(S)藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果（濁度或顏色），以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定。標(biāo)準(zhǔn)對照法目前二十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)靈敏度法

在供試品溶液中加入試劑,在試驗條件下反應(yīng),不得出現(xiàn)正反應(yīng).既以檢測條件下反應(yīng)靈敏度控制雜質(zhì)限量.

如：蒸餾水中氯化物的檢查5滴1mL0.2mg/50mL4μg/mL目前二十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)比較法

取一定量供試品,在規(guī)定條件下測定待檢雜質(zhì)參數(shù),與規(guī)定限量比較,判斷供試品中雜質(zhì)限量.

例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查

規(guī)定：A310nm≯0.05供試品液(2.0mg/ml)鹽酸溶液樣品

(0.05mol/L)A310nm目前二十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)220260300nmλmax310nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線目前二十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)2、雜質(zhì)限量的計算：式中：

L雜質(zhì)的限度（%）

C對照液濃度（g/ml）

V對照液的加入體積（ml)

S供試品的量(g)注意:單位統(tǒng)一

供試品是否有稀釋目前二十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)例1：對乙酰氨基酚中氯化物的檢查：樣2.0g溶于100ml水中，取25ml檢查Cl-，與標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10μg/ml)5ml對照液相比，不得更深。

C=10μg/mlV=5.0mlS=252.0100=0.5g目前二十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)谷氨酸鈉中重金屬的檢查：

取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖溶液（pH3.5)2ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（10μgPb/ml）所呈的顏色相比不得更深，已知重金屬的限量為百萬分之十，求算應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（V）多少毫升？例2：目前三十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)例3：腎上腺素上酮體的檢查：取本品0.2g,置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9-2000)溶解并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測定吸光度不得超過0.05，酮體的百分吸收系數(shù)為435，求酮體的限量V樣品=100mlC酮體=?S樣品=0.2g

目前三十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)習(xí)題一磷酸可待因中嗎啡的檢查取本品0.10g,加鹽酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亞硝酸鈉試液2ml，放置15min，加氨試液3ml，所顯顏色與嗎啡試液[取無水嗎啡2.0mg，加鹽酸溶液(9-1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的對照液比較，不得更深。問限量是多少？目前三十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)習(xí)題二苯巴比妥鈉中重金屬的檢查取本品2.0g,加水32ml，溶解后緩緩加入1mol/L鹽酸溶液8ml，充分振搖，靜置數(shù)分鐘，濾過，取濾液20ml，加酚酞指示液1滴與氨試液恰顯粉紅色，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量成25ml，依法檢查，含重金屬不得超過10ppm。試計算應(yīng)取得標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(每1ml相當(dāng)于10μgPb)的體積。目前三十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)第二節(jié)雜質(zhì)的檢查方法藥物中可能存在的雜質(zhì)

——決定雜質(zhì)檢查的項目藥物中雜質(zhì)的來源與種類

——有針對性地制訂雜質(zhì)檢查項目的方法和限度一、雜質(zhì)的研究規(guī)范質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的項目名稱——1.雜質(zhì)的化學(xué)名稱；2.某類雜質(zhì)總稱3.檢測方法目前三十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)一般有化學(xué)方法、色譜方法、光譜方法、物理方法二、雜質(zhì)常用檢查方法 A.顯色1、化學(xué)方法：目前三十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)目前三十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)鹽酸肼屈嗪中游離肼的檢查:B.生成沉淀目前三十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)C.生成氣體：鹽酸乙基嗎啡中胺鹽檢查.D.滴定法:如硫酸亞鐵中的高鐵鹽檢查目前三十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)薄層色譜TLC毛細(xì)管電泳CE高效液相色譜HPLC氣相色譜GC2.色譜方法特殊雜質(zhì)檢查首選方法目前三十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)(一)薄層色譜法(TLC)

根據(jù)藥物與雜質(zhì)對吸附劑的吸附或?qū)φ归_劑的解析能力不同(Rf值的差異),加以分離和檢查.特點(diǎn)：

本法靈敏、簡便、快速；不需特殊的設(shè)備、費(fèi)用低；分離和鑒定同步進(jìn)行.原點(diǎn)至溶劑前沿的距離原點(diǎn)至斑點(diǎn)中心的距離=fR薄層涂布：無粘合劑含粘合劑：常加入10~15%

煅石膏(CaSO4·2H2O,180℃烘4h)或0.5~0.7%羧甲基纖維素鈉水溶液目前四十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)TLC檢查雜質(zhì)的方法1)雜質(zhì)對照品法

——適用于雜質(zhì)已知并有雜質(zhì)對照品的情況.

方法根據(jù)雜質(zhì)限量,取供試品溶液和一定濃度的雜質(zhì)對照品溶液,分別點(diǎn)于同一薄層板上展開,定位后進(jìn)行檢查.2)供試品溶液自身稀釋對照法——適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無雜質(zhì)對照品的情況.方法將一定濃度供試品溶液按限量要求進(jìn)行稀釋并作為對照溶液，然后與供試品溶液在同一板上展開比較。目前四十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)

供試品10μlN-甲基哌嗪10μl

50mg/ml50μg/ml供試液中如顯與對照品相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，顏色與對照品主斑點(diǎn)比較，不得更深。枸櫞酸乙胺嗪檢查“N-甲基哌嗪”薄層：硅膠G展開劑：三氯甲烷-甲醇-氨溶液（13:5:1）顯色：I2蒸氣顯色目前四十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)規(guī)定：如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對照溶液所顯主斑點(diǎn)相比較，不得更深吡羅昔康供試液吡羅昔康供試液

20mg/ml

0.20mg/ml

吡羅昔康中檢查“有關(guān)物質(zhì)”薄層：硅膠GF254（含NaOH）展開劑：三氯甲烷-丙酮-甲醇（25:25:5）檢視：紫外燈（254nm）目前四十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)例：例：氫化可的松中“其他甾體”檢查供試液:3mg/ml對照液:60g/ml(供試液稀釋50倍)判斷:供試液的雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)≯3個,且供試液的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色≯對照液主斑點(diǎn)顏色.目前四十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)3)雜質(zhì)對照品與供試品溶液自身稀釋對照法P1074)對照藥物法P107——無雜質(zhì)對照品，或供試品雜質(zhì)斑點(diǎn)與主成分斑點(diǎn)顏色有差異，難以判斷限量。方法選用質(zhì)量符合規(guī)定的與供試品相同的藥物作為對照品.以后的常用術(shù)語，要知道操作方法目前四十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)(二)高效液相色譜法(HPLC)

根據(jù)供試品與雜質(zhì)的對照品保留時間（tR）相同測定各雜質(zhì)峰面積.特點(diǎn)：

分離效能高、專屬性強(qiáng)、檢測靈敏性好、應(yīng)用范圍廣，能準(zhǔn)確、快速、分離分析同時進(jìn)行.目前四十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)

分類柱填充劑流動相正相色譜硅膠極性小的有機(jī)溶劑極性化學(xué)鍵合硅膠正己烷,氯仿,二氧六環(huán)等反相色譜十八烷基硅烷鍵合硅膠甲醇/水乙腈/水四氫呋喃/水離子對色譜ODSRP流動相中加離子對試劑離子交換色譜離子交換填料電解質(zhì)水溶液排阻色譜

凝膠滲透有機(jī)凝膠有機(jī)溶劑

凝膠過濾玻璃微孔球水溶液高效液相色譜法

HPLC目前四十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)HPLC檢查雜質(zhì)的方法1）外標(biāo)法（雜質(zhì)對照品法）供試液、雜質(zhì)對照品液分別進(jìn)樣測定Axmx=Armrmx=mr

×AxAr例：卡托普利及其片劑中卡托普利二硫化物的檢查方法：CHP2010二部色譜柱：LunaC18(2)5μ250*4.6流動相：0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液－甲醇－乙腈（70:25:5）用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.05流速：1.0ml/min進(jìn)樣體積：20μl檢測波長：215nm目前四十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)2）加校正因子的主成分自身對照法目前四十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)例：紅霉素中紅霉素B、紅霉素C及有關(guān)物質(zhì)的檢查紅霉素A是主要活性物質(zhì)方法：取本品，用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)-甲醇(15：1)溶解并稀釋制成每lml中約含4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取5ml,置100ml量瓶中，用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)-甲醇(15：1)稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照紅霉素A組分項下的色譜條件，取對照溶液20ul注人液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%,精密量取供試品溶液與對照溶液各20ul，分別注人液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍。紅霉素B按校正后的峰面積計算(乘以校正因子0.7)和紅霉素C峰面積均不得大于對照溶液主峰面積(5.0%)。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，紅霉素烯醇醚、雜質(zhì)1按校正后的峰面積計算（分別乘以校正因子0.09,0.15)和其他單個雜質(zhì)峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.6倍(3.0%);其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(5.0%),供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.01倍的峰可忽略不計。目前五十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)3)不加校正因子的主成分自身對照法——適用于有雜質(zhì)含量少、無法得到雜質(zhì)對照品、雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與對照品相似，即響應(yīng)因子基本相同.將供試溶液稀釋成一定濃度作為對照溶液，調(diào)節(jié)檢測靈敏度（對照溶液主成分峰高約為滿量程的20%-25%）后，分別進(jìn)樣，將供試溶液中各雜質(zhì)峰面積及總和與對照溶液主成分峰面積比較。例1：甲硝唑中檢“2-甲基-5-硝基咪唑”供試液：0.1mg/ml對照溶液：0.01mg/ml規(guī)定：供試液色譜圖中各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液主成分峰面積的1%。目前五十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)方法：CHP2010二部色譜柱：RezexROA-OrganicAcid150×7.8mm（貨號：00F-0138-K0）保護(hù)柱：03B-0138-K0（保護(hù)柱套）+AJ0-4490（保護(hù)柱芯）流動相：水（用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值至2.5±0.1）流速：0.6ml/min進(jìn)樣體積：20μl檢測波長：207nm例：利巴韋林中有關(guān)物質(zhì)的檢查目前五十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)伊維菌素溶液中“有關(guān)物質(zhì)”的檢查對照溶液供試溶液稀釋10倍A主=72181A1+A2+A3=67260123目前五十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)4)面積歸一化法——適用于供試品中結(jié)構(gòu)相似、相對含量較高且限度范圍較寬的雜質(zhì)含量的粗略考察.例如：β-內(nèi)酰胺抗生素中“異構(gòu)體”的比例檢查總峰面積（除溶劑峰外）雜質(zhì)峰面積總和×100%≤規(guī)定限量目前五十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)(三)氣相色譜法(GC)——用于藥物中揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查,如藥物中殘留溶劑、農(nóng)藥殘留量等.檢查方法:除同高效液相色譜法外，還有“標(biāo)準(zhǔn)溶液加入法”計算公式如下：目前五十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)(四)毛細(xì)管電泳(CE)——適用于酶類藥物中酶類雜質(zhì)的檢查,如抑肽酶中去丙氨酸-抑肽酶的檢查.檢查方法:除同高效液相色譜法外.目前五十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)3.光譜方法(一)可見-紫外分光度法432地蒽酚（二羥基蒽醌）λ432nm地蒽酚基本無吸收二羥基蒽醌最大吸收規(guī)定：0.01%的供試溶液在432nm處的A≤0.12利用藥物與雜質(zhì)的紫外吸收差異進(jìn)行檢查.如：地蒽酚中二羥基蒽醌的檢查目前五十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)(二)紅外分光度法——適用于藥物中無效或低效晶型的檢查.如-OH：3650～3200cm-1有強(qiáng)寬峰，1400～1260cm-1弱峰；-NH：3500～3100cm-1有強(qiáng)峰，1650～1550cm-1弱峰；C=O：1700cm-1左右有強(qiáng)峰；-CH3，-CH2-在2960cm-1

，2850cm-1有強(qiáng)峰，同時在1450cm-1，1375cm-1有強(qiáng)峰等。目前五十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)甲苯咪唑無效A晶型640cm-1強(qiáng)吸收662cm-1弱吸收C晶型640cm-1弱吸收662cm-1強(qiáng)吸收因此，供試品中若含有A晶型，在此二波長處的吸收度的比值會發(fā)生改變。例：甲苯咪唑中A晶型的檢查：640cm-1662cm-1

供試品D1'D2'10%A晶型的甲苯咪唑?qū)φ掌?/p>

D1D2R=D1/D2R'=D1'/D2'

R'應(yīng)小于R，則供試品中A晶型在10%以下。目前五十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)662cm-1640cm-1甲苯咪唑A晶型C晶型662cm-1640cm-1620cm-1803cm-1目前六十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)目前六十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)(三)原子吸收分光度法——適用于藥物中金屬雜質(zhì)的檢查.采用“標(biāo)準(zhǔn)溶液加入法”，例如維生素C中鐵鹽和銅鹽的檢查

利用藥物中所含待檢元素的原子蒸氣，吸收發(fā)自光源的該元素特征共振射線，使原子中的電子被激發(fā)，原子由基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，測定基態(tài)原子對輻射能的吸收程度，即可測出供試藥物中待檢元素的含量。例：肝素鈉中檢查鉀鹽供試液供試液+標(biāo)準(zhǔn)KCl原子吸收λ

766.5nm測定ba則應(yīng)b<a-b目前六十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)4.熱分析法（Thermalanalysis）熱重分析法(ThermogravimetricAnalysis,TGA)差熱分析法(Differential

ThermalAnalysis,DTA)差示掃描量熱法(Differential

ScanningCalorimetry,DSC)測定物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度關(guān)系的儀器分析方法。目前六十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)1）熱重分析法(TGA)

應(yīng)用熱天平在程序控溫的條件下測量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的熱分析技術(shù),可計算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量的百分率.特點(diǎn)：分析樣品用量少,適用于貴重藥材或在空氣中容易氧化藥物干燥失重測定.靈敏度高,可達(dá)1g以下測定速度快可用于判斷結(jié)晶水或吸附水,并推斷結(jié)晶水含量.目前六十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時CaCO3CaO+CO2目前六十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)2）差熱分析法(DTA)在程序控制溫度下，測量供試品和惰性參比物(常用石英砂、煅制MgO)之間的溫度差與溫度(或時間)關(guān)系的熱分析技術(shù)。供試品發(fā)生放熱反應(yīng)溫度高于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生吸熱峰供試品發(fā)生吸熱反應(yīng)溫度低于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生放熱峰目前六十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)DTA用途(1)熔點(diǎn)測定熔程T△T=0目前六十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)(2)定性和純度檢定——根據(jù)峰的數(shù)目、形狀、位置對供試品進(jìn)行純度判別T供試品對照品△T=0目前六十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃目前六十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)15℃/minProgram1、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸鎂4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、單加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA掃描圖目前七十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)···樣品參比加熱爐至信號放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器差示掃描量熱分析儀主要結(jié)構(gòu)簡圖3）差示掃描量熱法(DSC)

測量保持供試品和惰性參比物的溫度相同,系統(tǒng)所需輸給供試品或參比物的能量差隨溫度(或時間)變化的熱分析技術(shù).吸熱變化，增補(bǔ)能量，峰向上放熱變化，釋放能量，峰向下目前七十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)用于待測物質(zhì)的鑒別、晶型鑒別、純度檢查以及熔點(diǎn)和水分等的測定，更適合于測量物質(zhì)在物理變化或化學(xué)變化中焓的變化。不純物質(zhì)的DSC圖t(min)△T目前七十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品目前七十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)溫度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲線mcal/sec目前七十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)溫度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲線目前七十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)應(yīng)用熱分析法檢查藥物純度的條件樣品純度在98.0%以上雜質(zhì)不與主成分反應(yīng)雜質(zhì)不與主成分形成共晶或固熔體雜質(zhì)與熔融試樣有化學(xué)相似性藥物在熔融過程中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定藥物如存在多晶現(xiàn)象則必須全部轉(zhuǎn)變成某一晶型目前七十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGA失溶劑失水分解目前七十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)5.酸堿度檢查法1）酸堿滴定法在一定指示液下,用酸或堿滴定供試品中堿性或酸性雜質(zhì),以消耗滴定液的ml數(shù)作為限度指標(biāo).如：已酸羥孕酮酸度的檢查.2）指示液法

取一定量指示液,以pH值的變色范圍作為酸堿性雜質(zhì)的限度指標(biāo).如：地蒽酚酸度的檢查.目前七十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)例：蒸餾水的酸堿度取樣品10mlpH值范圍：a→甲基紅(pH4.2-6.3,紅-黃)指示液2滴,不得顯紅色;b→溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴(pH6.0-7.6,黃-藍(lán)),不得顯藍(lán)色.3）pH測定法

用電位法測定供試品溶液的pH值.例：注射用水的pH值范圍

目前七十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)6.物理性狀檢查法臭味及揮發(fā)性差異顏色差異溶解行為差異旋光性質(zhì)的差異目前八十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)2.雜質(zhì)無揮發(fā)性利用藥物在室溫或加熱揮發(fā)后,遺留殘渣于一定溫度加熱至恒重,其重量不得超過規(guī)定.例：乙醇中不揮發(fā)物的檢查.1)嗅味及揮發(fā)性差異1.雜質(zhì)有特殊氣味：乙醇中的雜醇油（異臭）目前八十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)藥物自身無色生產(chǎn)中引入有色的有關(guān)物質(zhì)或分解產(chǎn)物.例：磺胺嘧啶原料藥顏色檢查

——磺胺苯環(huán)上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.2)顏色差異3)溶解行為的差異根據(jù)藥物與雜質(zhì)溶解度的差異例：葡萄糖中糊精的檢查

目前八十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)1.藥物有旋光度而雜質(zhì)沒有.4)旋光性質(zhì)的差異Ch.P規(guī)定黃體酮在乙醇中的比旋度為：＋186°～198°黃體酮及其中間體的比旋度（溶劑：乙醇）化合物

濃度%

溫度℃

[а]D

黃體酮1～1.4

20～25

+193°±4°

醋酸雙烯醇酮0.920-31°±2°

醋酸妊娠烯醇酮～1常溫+20°±2°2.雜質(zhì)有旋光度而藥物沒有.例:硫酸阿托品中莨菪堿的檢查,供試品水溶液50mg/mL不得過-0.4°目前八十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)化學(xué)法薄層色譜法（TLC）光譜法物理法顯色反應(yīng)檢查法沉淀反應(yīng)檢查法生成氣體檢查法滴定法高效液相色譜法（HPLC）氣相色譜法（GC）毛細(xì)管電泳法（CE）色譜法紅外分光光度法（IR）可見-紫外分光光度法原子吸收分光光度法（AAS）熱分析法酸堿度檢查法物理性狀檢查法酸堿滴定法指示液法pH測定法檢查方法總結(jié)

目前八十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)（一）氯化物（二）硫酸鹽（三）鐵鹽（四）重金屬（五）砷鹽（六）干燥失重（七）水分測定（十）殘留溶劑（八）熾灼殘渣比濁法比色法（九）易炭化物（十一）溶液顏色（十二）溶液澄清度第三節(jié)藥物中一般雜質(zhì)的檢查目前八十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)供試品稀HNO310mlH2OAgNO31ml標(biāo)準(zhǔn)溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗處放置5min(避免AgCl分解)一、氯化物（Chloride）檢查1、原理：2、檢查法：目前八十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)3、反應(yīng)條件（1）靈敏度（合適的渾濁度）：[Cl–

]以50—80ug/50ml

（相當(dāng)于NaCl標(biāo)準(zhǔn)液5—8ml）為宜，AgCl的濁度梯度明顯。（2）酸及酸度：

HNO3

加入量：10ml稀HNO3

或1ml濃HNO3/50ml

加入作用：加速AgCl渾濁的生成，又可防止形成Ag2CO3、Ag2O、Ag3PO4。目前八十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)（3）溫度：以30--40℃產(chǎn)生的渾濁最大，結(jié)果也穩(wěn)定，但供試液與對照液相同條件下處理，仍可在室溫進(jìn)行。（4）避光：暗處放置5分鐘后比較。從比色管上方向下觀察。目前八十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)1.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。2.平行操作原則。3.供試品不澄清：應(yīng)過濾，其濾紙應(yīng)用含HNO3的蒸餾水洗凈。4.若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

注意：HNO3+3Cl-+3H+Cl2+NOCl2+2H2O+NOCl目前八十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)

（1）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。（2）內(nèi)消色法：倍量法供試品有色處理方法目前九十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)SO42-+Ba2+HCl原理：二、硫酸鹽(Sulfates)的檢查BaSO4(渾濁）目前九十一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)（三）鐵鹽(Iron)的檢查ChP、USP------硫氰酸鹽法BP------巰基醋酸法1、原理：Fe3++6SCN–稀HCl2、檢查法：、檢查法：[Fe(SCN)6]3-（紅色，比色）目前九十二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)（2）酸及酸度：稀HCl，稀HCl4ml/50ml為宜。在中性或堿性液中，F(xiàn)e3+可水解生成棕色的水合羥基鐵離子或紅棕色的Fe(OH)3沉淀，故反應(yīng)應(yīng)在酸性液中進(jìn)行。由于HNO3有強(qiáng)氧化性，可能使SCN–被破壞，且HNO3中含有HNO2，能與SCN–生成紅色化合物（NOSCN），故不能選用HNO3。3、反應(yīng)條件：（1）供試品取樣量：目視比色[Fe3+]以10-50ug/50ml為宜，相當(dāng)于10ugFe3+/ml的硫酸鐵銨標(biāo)準(zhǔn)液1-5ml，色澤梯度明顯。目前九十三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)HNO3:必須加熱煮沸除去NO，因HNO2可能與SCN–生成紅色化合物（NOSCN）。（3）加入氧化劑：使Fe2+Fe3+

過硫酸銨：2Fe2++（NH4)2S2O8HCl2Fe3++（NH4)2SO4SO42-+注意:具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，需經(jīng)700～800℃熾灼破壞處理后再依法檢查目前九十四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)4、注意：若供試管與對照管色調(diào)不一致，或所呈顏色較淺不便比較時：硫氰酸鐵配離子在正丁醇等有機(jī)溶劑中溶解度大。目前九十五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)四、重金屬（HeavyMetals）的檢查重金屬：在規(guī)定條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉顯色的金屬，如Ag、Hg、Pb、Cd、Bi、As、Zn、Co、Ni、Cu、Sb、Sn等。其中以Pb最為普遍，故以Pb為代表。如第一法第四法重金屬含量低的藥物(2～5μg)第三法使用范圍微孔濾膜法硫化鈉法溶于堿性水溶液而難于溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物如磺胺類方法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的藥物熾灼后的硫代乙酰胺法含芳環(huán)、雜環(huán)以及難溶于水、稀酸、乙醇的藥物第二法ChPChP（2005年版及以前）收載如苯佐卡因、甲硝唑目前九十六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)1、第一法硫代乙酰胺法

適用對象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物

（1）原理：

Pb2++H2SpH=3.5PbS（黃色→棕黑色）H2S：原來采用FeS+HClH2S從ChP(90版)開始采用硫代乙酰胺pH=3.5H2SCH3CONH2硫代乙酰胺優(yōu)點(diǎn)：無惡臭，濃度易控制。H2O目前九十七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)（2）

方法：

甲管乙管丙管標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液供試品溶液25ml與乙管同量供試品醋酸鹽緩沖溶液（pH3.5，2ml）標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液溶劑溶解硫代乙酰胺試液2ml比較顏色丙管顏色不淺于甲管時，乙管中顏色與甲管比較，不得更深。丙管顏色淺于甲管時，取樣按第二法重新檢查。目前九十八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)目前九十九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過百萬分之五，取標(biāo)準(zhǔn)鉛（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=510-6S=4.0g

V=2.0ml

例：目前一百頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)

注意：供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

1.外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液；2.內(nèi)消色法。3.改用第四法，微孔濾膜過濾法。

目前一百零一頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)C墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)

D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)E輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭

微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置目前一百零二頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)2、第二法熾灼后的硫代乙酰胺法供試品（固體）蒸干HNO3蒸干HCl金屬氯化物水浴蒸除HCl殘渣熾灼殘渣殘渣0.5ml2ml調(diào)pH值對酚酞顯中性氨試液醋酸鹽緩沖溶液（pH3.5，2ml）蒸發(fā)至干殘渣甲管：乙管配制供試品溶液的試劑醋酸鹽緩沖溶液（pH3.5，2ml）加水稀釋成25ml微熱溶解微熱溶解水15ml標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液甲管硫代乙酰胺試液2ml比較顏色乙管顏色與甲管比較，不得更深乙管：如：苯佐卡因，甲硝唑等加水稀釋成25ml目前一百零三頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)3、第三法硫化鈉法

適合于溶于堿、不溶于稀酸的藥物如：磺胺類，巴比妥類等藥物供試品Na2SNaOH顯色5ml5滴目前一百零四頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)（1）適合的酸堿度：

硫代乙酰胺：pH3.5醋酸-醋酸鈉緩沖液

硫化鈉：堿性(2)適合的比色濃度：含Pb10~20μg/35ml，

相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)鉛液1-2ml。(3)比色方法：白色背景。注意：目前一百零五頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)五、砷鹽

(arsenic)國內(nèi)外常用方法：ChP、JP:古蔡氏法、二乙基二硫代氨基甲酸銀法

BP:古蔡氏法、次磷酸法

USP:二乙基二硫代氨基甲酸銀法

第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff目前一百零六頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)目前一百零七頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)各試劑的作用：H2：由Zn+濃HCl制備，與三價砷生成AsH3氣體。

酸性SnCl2作用：As5+As3+KI被氧化生成的I2轉(zhuǎn)變?yōu)镮-，并與Zn2+形成穩(wěn)定的配位化合物，有利于砷化氫氣體的不斷生成。在鋅粒表面形成Zn—Sn齊，使氫氣均勻發(fā)生。抑制Sb的干擾。目前一百零八頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)H2S+Pb(AC)22HAC+PbSHgS+H2SHgBr2+2HBrKI作用：As5+As3+

。被氧化生成的I2轉(zhuǎn)變?yōu)镮-，并與Zn2+形成穩(wěn)定的

配位化合物，有利于砷化氫氣體的不斷生成。抑制Sb的干擾。醋酸鉛棉花作用：除去硫化物的干擾。目前一百零九頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)AsH3發(fā)生瓶HClZn粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液8cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)生成砷斑吸收硫化氫氣體（2）裝置目前一百一十頁\總數(shù)一百二十六頁\編于二十三點(diǎn)注意事項

砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)干燥、避光、立即比較。有機(jī)結(jié)合態(tài)的砷應(yīng)破壞后檢查（加酸或堿），但溫度應(yīng)低于600C。供試品若為鐵鹽，能消耗碘化鉀和氯化亞錫，可加酸性氯化亞錫，使高鐵離子還原后檢查。供試品（硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽）若在酸性條件下生成硫化氫或二氧化硫，與溴化汞試紙作用生成黑色硫化汞和金屬汞，可先用硝酸處理，使其氧化為硫酸鹽。銻鹽含量較多時，可改用白田道夫（Bettendorff）法檢查砷目前一百一十一頁\總數(shù)一