苯并惡嗪酮系列的合成畢業(yè)論文

苯并惡嗪酮系列的合成SynthesisofBenzoxazineKetonesPAGEII目錄中文摘要TOC\o"1-3"\h\u9813 I19268Abstract11807 II3897引言 120440第1章概述 380341.1苯并惡嗪酮類化合物的研究進(jìn)展 312781.2苯并惡嗪酮類化合物的生物活性和生態(tài)功能 4323011.2.1苯并惡嗪酮類化合物的抗蟲活性 4247141.2.2苯并惡嗪酮類化合物對植物的毒性 4112401.2.3苯并惡嗪酮類化合物的抗真菌、病毒活性 576481.2.4苯并惡嗪酮類化合物的化感作用 624141.32-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮及其衍生物在農(nóng)藥中的研究進(jìn)展 62388第2章實(shí)驗(yàn)部分 7279362.1合成路線的確定 7219412.2實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備及試劑 8257852.2.1實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備 839242.2.2實(shí)驗(yàn)裝置圖 8129962.4實(shí)驗(yàn)步驟 982242.4.1化合物2-（2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯及其衍生物的合成 9196422.4.2化合物2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮及其衍生物的合成 13總結(jié)13775 178754致謝 1818119參考文獻(xiàn) 1920249附圖 22苯并惡嗪酮系列的合成摘要：氮的雜環(huán)化合物的合成是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，特別是苯并惡嗪酮系列，他們是很多藥物的中間體，有著廣泛的應(yīng)用，包括抗生素，植物的抗病抗菌和抗病蟲害,羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，鉀通道調(diào)制器，抗風(fēng)濕藥和降壓藥和一些酶的抑制劑等，是目前藥物合成研究的熱點(diǎn)，本文特別介紹了在它們在農(nóng)藥中的應(yīng)用。本文概述了苯并惡嗪酮類化合物在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用，并且合成了2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮，6-甲氧基-2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮，6-氯-2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮，2,6-二甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮。在實(shí)驗(yàn)的過程中，也運(yùn)用了不同檢測反應(yīng)的手段，包括TLC點(diǎn)板，LCMS，NMR等，保證反應(yīng)的合理性，正確性，可靠性。關(guān)鍵字：苯并惡嗪酮合成表征

SynthesisofBenzoxazineKetonesAbstract：Nitrogenheterocycliccompoundsareimportantresearcharea,especiallybenzoxazineketones,whichareintermediatesofdrugs,andhaveawiderangeofapplications,includingantibiotics,plantdiseaseresistancetoanti-bacterialandanti-pestsanddiseases,serotonin(5-HT3)receptorantagonists,potassiumchannelmodulators,anti-rheumaticdrugsandantihypertensivedrugs,andsomeenzymeinhibitorsandsoon,itispopularinthefieldsofdrugsynthesis,thisarticlespecificallyintroducestheirapplicationsonpesticide.

Thisarticlereviewstheapplicationsofbenzoxazinketonesinvariousfields,andisynthesisfourdrugs，2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one，6-methoxy-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one,6-chloro-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one,2,6-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-oneincluded.Intheexperimentalprocess,theuseofdifferentdetectionreactionsmeans,includingTLC,LC-MS,NMR,toensuretheirreasonability,accuracy,andreliability.Keywords：benzoxazineketone;synthesis;characterizationPAGE32引言我國是一個(gè)擁有十三億人口的農(nóng)業(yè)大國，糧食安全問題歷來具有十分重要的戰(zhàn)略意義。隨著人口的增長、城市建設(shè)和工業(yè)用地的增加，耕地面積在不斷減少，糧食需求的增長與可耕地面積減少之間的矛盾日趨突出。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年有10億噸左右的糧食毀于病蟲害，由于病、蟲、草、鼠害等造成的農(nóng)作物減產(chǎn)幅度達(dá)20-30%，如果一旦停止用藥或嚴(yán)重的用藥不當(dāng)，一年后將減少收成25-40%(與正常用藥相比)，兩年后將減少40-60%以至絕產(chǎn)。農(nóng)藥工業(yè)是重要的支農(nóng)產(chǎn)業(yè)，它對控制病蟲草害，調(diào)節(jié)植物生長，保證農(nóng)業(yè)豐收起著十分重要的作用，同時(shí)農(nóng)藥對林業(yè)及公共衛(wèi)生事業(yè)的貢獻(xiàn)也是舉世公認(rèn)，使用農(nóng)藥可以挽回15-30%的農(nóng)產(chǎn)品損失，在農(nóng)藥研究上每投資一元可產(chǎn)生數(shù)元到數(shù)十元的經(jīng)濟(jì)效益，因此，農(nóng)藥自發(fā)明以來就在人類農(nóng)業(yè)發(fā)展中扮演了重要角色，時(shí)至今日，它的作用仍然不可替代，農(nóng)業(yè)的發(fā)展離不開農(nóng)藥。近年來，殺蟲劑的比例不斷下降，除草劑穩(wěn)中有升，而殺菌劑上升較快，并有可能取代殺蟲劑居三大類農(nóng)藥的次席。隨著人們生活水平和環(huán)保意識(shí)的提高，農(nóng)藥的開發(fā)難度也加大，對農(nóng)藥也提出了更高的要求，高效、低毒、低殘留、環(huán)境相容性好是農(nóng)藥的發(fā)展方向。目前世界上共開發(fā)了2000個(gè)左右的農(nóng)藥產(chǎn)品，其中有少量的是生物農(nóng)藥，但化學(xué)農(nóng)藥仍是主體。在新的農(nóng)藥品中，含氟農(nóng)藥迅速發(fā)展，雜環(huán)農(nóng)藥是新農(nóng)藥開發(fā)的重要方向，此外，采用立體選擇合成、拆分和差向異構(gòu)等新技術(shù)、新工藝生產(chǎn)的高效異構(gòu)體己成為高效農(nóng)藥中的新貴，含雜原子的稠環(huán)、螺環(huán)化合物作用機(jī)理獨(dú)特，不易產(chǎn)生抗性，同樣引人注目。與世界成熟農(nóng)藥市場相比，中國農(nóng)藥市場還處于發(fā)育成長期。近年來，我國農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)的變化趨勢與世界是一致的[1]，但是老產(chǎn)品仍然居多，品種結(jié)構(gòu)還有待進(jìn)一步優(yōu)化。近年來，我國自行創(chuàng)制了一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的品種，如殺蟲劑：氯胺磷、硝蟲硫磷和倍速菊酯；殺菌劑：氟嗎琳、曝菌銅、申嗪霉素、中科3號(hào)和中科6號(hào)；除草劑：單嘧磺隆、單嘧磺酷、丙酯草醚、異丙酯草醚和雙甲胺草磷。這些品種正在推廣中，所占市場份額還不大。當(dāng)今我國農(nóng)藥開發(fā)呈現(xiàn)以下特點(diǎn):新農(nóng)藥創(chuàng)制己初見成效，取得了階段性成果：仿制依然是研發(fā)的主體;落后制劑份量重，新型制劑難發(fā)展，整體研究水平有待提高。目前，中國通過對病蟲草的防治，每年可挽回糧食損失150億干克，但仍有100-150億千克的農(nóng)作物受損于病蟲草等危害。對此，農(nóng)藥無疑是挽回?fù)p失的十分重要的手段，研究和開發(fā)更多科學(xué)的具有生物活性的農(nóng)藥以防抗性發(fā)生是當(dāng)務(wù)之急。農(nóng)藥創(chuàng)制工程是我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)進(jìn)步的重大需求，是我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和農(nóng)藥行業(yè)發(fā)展的需要。2005年初，國務(wù)院頒布了《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要2006-2020年》，明確指出要“重點(diǎn)研究開發(fā)農(nóng)藥創(chuàng)制關(guān)鍵技術(shù)，以及高效、持久、安全的有害生物綜合防治技術(shù)”。由此可見，開展農(nóng)藥創(chuàng)制工程是一項(xiàng)戰(zhàn)略決策，是解決“三農(nóng)”問題的綜合措施之一，也是我國科技創(chuàng)新的重要組成部分。含氮含氟雜環(huán)是新農(nóng)藥發(fā)展的主流方向，也是新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的熱點(diǎn)之一[2-4]。2H-[1,4]]苯并惡嗪-3(4H)-酮類衍生物，因其具有廣泛的生物活性和較低的毒性，己受到醫(yī)藥及農(nóng)藥研究者的關(guān)注，人們對這類化合物的合成進(jìn)行了廣泛的研究，合成了不少具有生物活性的化合物。

第1章概述1.1苯并惡嗪酮類化合物的研究進(jìn)展苯并惡嗪酮類物質(zhì)(benzoxazinoid,Bx)是一類廣泛存在于禾本科植物中的次生代謝物，具有廣譜抗病抗蟲性，能作用于多種農(nóng)作物病蟲害，也是農(nóng)作物育種的一個(gè)抗性指標(biāo)[5-6]。從上世紀(jì)60年代開始，人們就對這一類化合物的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)以及抗蟲性等多方面展開了研究[7-9]。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷應(yīng)用，人們對這類物質(zhì)的化學(xué)特性、生物合成途徑、誘導(dǎo)變化規(guī)律，抗病、抗蟲特性和植物化感方面的生態(tài)功能等進(jìn)行了一系列研究，發(fā)現(xiàn)了不少新的規(guī)律和潛在的應(yīng)用前景。1944年Holly和Cope[10]在Mannich反應(yīng)產(chǎn)物中意外發(fā)現(xiàn)了2H-1,3-苯并惡嗪化合物后，這類2H-1,3-苯并惡嗪化合物廣泛應(yīng)用于高分子樹脂方面[11]；Y-25130(一種含3-氧-2H-1,4-苯并惡嗪酮的化合物)可用于治療癌癥病人因化療引起的副作用：Hirata等[12]報(bào)道了苯并惡嗪利福霉素KRM-1648，其對體外或體內(nèi)的膿腫分支稈菌都有很好殺滅活性?？股谻-1027，一種從煮肉后的濾液中分離得到的新抗腫瘤色蛋白，其對體外的KB癌細(xì)胞表現(xiàn)出極強(qiáng)的細(xì)胞毒性(IC500.1ng/ml)，并對老鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的有效性。其活性與導(dǎo)致DNA雙螺旋線分裂的抗菌素有關(guān)，由脫輔基蛋白和一個(gè)不穩(wěn)定的生色團(tuán)(C-1027-Chr)組成的抗生素是C-1027生物活性的主要部分。C-1027-Chr可以很容易地從脫輔基蛋白中分離出來，但在無蛋白質(zhì)的環(huán)境中極不穩(wěn)定難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。Yoshinori等制備并表征了一種較穩(wěn)定的C-1027-Chr反應(yīng)產(chǎn)物，分析表明這種化合物是由苯并惡嗪和一個(gè)含氨基糖的大環(huán)組成（見下圖）近年來不斷有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)該類具有較高殺蟲、殺菌、除草等活性的衍生物，并開發(fā)出了具有較高除草活性的原葉琳氧化酶抑制劑丙炔氟草胺、thidiazimin等。1.2苯并惡嗪酮類化合物的生物活性和生態(tài)功能苯并惡嗪酮類化合物是禾本科植物中的重要次生代謝產(chǎn)物，由于其分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，能夠和多種酶相互作用，影響動(dòng)植物甚至真菌的代謝過程，涉及抗病、抗蟲化感、營養(yǎng)等多種活性功能。1.2.1苯并惡嗪酮類化合物的抗蟲活性苯并惡嗪酮類化合物最初引起人們關(guān)注就是因?yàn)樗诒姸噢r(nóng)作物中表現(xiàn)出對害蟲的廣譜抗性。苯并惡嗪酮類化合物能作用于多種農(nóng)業(yè)害蟲，是農(nóng)作物育種的一個(gè)抗性指標(biāo)。其中研究最多的是苯并惡嗪類化合物對蚜蟲和鱗翅目幼蟲的抗性。蚜蟲的相對生長率在Bx含量高的小麥上顯著降低[13]野生禾本科植物含有DIBOA，而且其含量和麥雙尾蚜種群數(shù)量成反比，與麥二叉蚜的生育力成反比用含有HDMBOA-Glc和DIMBOA-Glc的人工飼料飼喂麥無網(wǎng)長管蚜，發(fā)現(xiàn)HDMBOA-Glc和DIMBOA-Glc都能降低成蟲的成活率，而且HDMBOA作用更強(qiáng)一些；DIMBOA-Glc能顯著降低麥無網(wǎng)長管蚜后代的存活率，HDMBOA-Glc則不能[14]。用刺吸電位技術(shù)(electricalpenetrationgraph,EPG)監(jiān)測蚜蟲在含不同Bx濃度小麥品系上的取食行為，結(jié)果顯示在苯并惡嗪類化合物濃度越高的小麥品系上，蚜蟲口針到達(dá)韌皮部的比率越低；苯并惡嗪酮類化合物濃度越高，口針到達(dá)韌皮部所需要的時(shí)間就越長;苯并惡嗪酮類化合物濃度越高，蚜蟲的相對生長率有降低的傾向，但不明顯[15]有玉米株系都對蚜蟲表現(xiàn)出抗性，蚜蟲數(shù)量在DIMBOA濃度較高的生長初期下降，在DIMBOA濃度較低的成熟期和衰老期存活率上升，其中在幾.乎不含有DIMBOA的雄花為害最嚴(yán)重。除了直接的毒性和拒食作用外，Bx還可以從三級(jí)營養(yǎng)關(guān)系的角度上降低蚜蟲的數(shù)量。在Bx高含量的小麥上取食的蚜蟲被雌性寄生蜂產(chǎn)卵器插入體內(nèi)的幾率顯著升高，可能的原因是體型較大的蚜蟲可以用后足把靠近的寄生蜂踢開，而高Bx的含量顯著降低了蚜蟲的相對生長率，使體型小的蚜蟲比例增加，因此被寄生的比率也隨之增加。1.2.2苯并惡嗪酮類化合物對植物的毒性對植物來說，Bx是一把雙刃劍，它能夠幫助植物抵御病蟲害，同時(shí)對植物本身也是有毒性的，植物把Bx糖苷和Bx糖苷水解酶分別儲(chǔ)存于細(xì)胞的不同部位就是為了避免對自身的毒害。Bx對植物內(nèi)部許多重要的生理過程有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，在玉米線粒體中DIMBOA抑制電子從NADH到OZ的傳遞，從而降低玉米線粒體和葉綠體的電子傳遞，DIMBOA的糖昔形式則沒有抑制作用；DIMBOA還能抑制菠菜線粒體的電子傳遞和磷酸化反應(yīng)，影響ATP酶的光合磷酸化過程，DIMBOA能夠以離子鍵或共價(jià)鍵。與細(xì)胞壁過氧化物酶結(jié)合，使NADH氧化速率大大增加，抑制燕麥胚芽鞘的生長[16]玉米的胚芽鞘中含有能抑制NAA與生長素受體結(jié)合的物質(zhì)，這類物質(zhì)后來鑒定為MBOA和BOA，比DIBOA具有更高活性，這些Bx不但能抑制NAA與受體結(jié)合，還能抑制生長素誘導(dǎo)的胚芽鞘生長。DIMBOA還能直接引起植物細(xì)胞的死亡。DIMBOA溶液處理胡蘿卜切片及煙草葉柄切口，都能引起變黑和細(xì)胞壞死崩潰現(xiàn)象，而對照(只有剪刀的機(jī)械破壞)有愈傷趨勢；DIMBOA溶液還能使玉米葉片的中肋切口變黑，引起預(yù)示細(xì)胞死亡的棕色物質(zhì)在維管中沉積；引起玉米葉片上的機(jī)械刮痕產(chǎn)生黑色的壞死斑點(diǎn)[17]。1.2.3苯并惡嗪酮類化合物的抗真菌、病毒活性Bx對一些農(nóng)作物的致病菌和病毒也有一定抗性。莖銹病菌的寄生可引起植物細(xì)胞中的DIMBOA-Glc降解，產(chǎn)生的DIMBOA具有細(xì)胞毒性，使寄主細(xì)胞死亡，阻止菌絲寄生。小麥的根部只含有DIMBOA，黑小麥和黑麥的根部同時(shí)含有DIMBOA和DIBOA；把黑小麥和黑麥的根部提取物加入培養(yǎng)基中可抑制引起小麥全蝕病的真菌。加入小麥根部提取物則不能抑制Ggt的生長，單獨(dú)加人DIBOA濃度達(dá)到0.5mol/L就能抑制其生長，而DIMBOA則要加入1mol/L才能抑制，被抑制的菌株放到不含Bx的培養(yǎng)基中能夠恢復(fù)生長。根際提取物對真菌生長的抑制最主要是由于DIBOA的存在。小麥體內(nèi)DIMBOA含量與抗病性密切相關(guān)。在未感病情況下，相同遺傳背景的小麥品種體內(nèi)DIMBOA沒有差異。接種條銹病菌后，感病系在病原菌侵染初期DIMBOA含量下降，而抗病系在病菌侵染初期DIMBOA含量迅速大幅度上升，感染條銹病最終導(dǎo)致感病植株DIMBOA含量比未接種的植株明顯減少[18]。Bx直接抗病毒的例子尚未見報(bào)道，但是Bx可以通過影響昆蟲的行為來減少病毒的傳播。有報(bào)道指出，Bx的疏水性是抗藻類和真菌的毒性基礎(chǔ)，Bx的糖昔形式無毒，就是因?yàn)槎嗔艘粋€(gè)水溶性的糖基，用化學(xué)合成的方法合成一系列的疏水性增加的Bx同系物，在毒性試驗(yàn)中顯示，隨著疏水性增加，Bx抗真菌的活性增強(qiáng)[19]。1.2.4苯并惡嗪酮類化合物的化感作用很多植物的根部都能夠分泌Bx到根際，使Bx具備化感化合物的條件。入侵型禾本科植物甸旬冰草的根系分泌物里含有Bx(DIMBOA,DIBOA,DIMZBOA)，相信和化感作用有關(guān)系[20]。Bx憑借其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能，在植物和昆蟲，植物和植物，植物和微生物的相互作用中扮演重要角色[21]多種重要的糧食作物都含有Bx，在農(nóng)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)中Bx的作用尤其突出，進(jìn)一步研究這類化合物并加以利用，必將提高農(nóng)業(yè)病蟲害的綜合治理的水平。1.32-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮及其衍生物在農(nóng)藥中的研究進(jìn)展以2H-1,4-苯并惡嗪酮為代表的苯并噁嗪類化合物是廣泛存在于禾本科作物中的次生物質(zhì),對植物病蟲害具有廣譜抗性,上世紀(jì)中葉開始即引起人們重視并開始了一系列研究。近年來,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用和誘導(dǎo)抗性理論的發(fā)展,對這類物質(zhì)的功能有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。苯并噁嗪類化合物是從色氨酸合成途徑分支出來的一類次生代謝物,其含量是隨著植物組織和年齡而變化的;植食性昆蟲的取食和病菌的感染能夠引起苯并惡嗪類化合物含量的變化以及苯并惡嗪糖苷的水解。它們是一類高活性Protox抑制劑，由于Protox抑制劑獨(dú)特的作用機(jī)理，吸引了國內(nèi)眾多科研工作者的積極關(guān)注[22-30]新農(nóng)藥創(chuàng)制工作者在此領(lǐng)域也做了許多工作。低劑量的Pratox抑制劑可有效地防除禾本科與闊葉雜草，其作用機(jī)制和二苯醚類似，它們造成植物白化或脫色，是白化除草劑中較重要的種類，其活性遠(yuǎn)超過二苯醚類除草劑，是開發(fā)超高效除草劑領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前己商品化的農(nóng)藥新品種主要有日本住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)的除草劑丙炔氟草胺，也有較多苯并惡嗪酮類殺菌劑和殺蟲劑得到開發(fā)，只是尚未商品化。本文主要是通過大量的合成工作來做出2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮及其衍生物，以便對今后在該方面的研究打下基礎(chǔ)。

第2章實(shí)驗(yàn)部分2.1合成路線的確定文獻(xiàn)報(bào)道醚化反用DMF作溶劑，小試時(shí)用無水THF作溶劑；第二步，文獻(xiàn)中介紹了微波輔助一鍋煮反應(yīng)，但是反應(yīng)條件控制不好控制，反應(yīng)時(shí)間過長，且收率不高，所以沒有采用。還原反應(yīng)用H2還原比用Fe粉還原更易后處理，純度高且收率高；但是出于對官能團(tuán)的保護(hù)，我們在B3的合成時(shí)采用了此法。最終的主合成路線如圖2-1：圖2-1設(shè)計(jì)合成路線2.2儀器設(shè)備及試劑2.2.1試劑本實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售分析純。2.2.2實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備循環(huán)水式真空泵，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，紫外分析燈，磁力攪拌器，冷阱（干冰）。圖2-2循環(huán)水式真空泵 圖2-3旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 2-4紫外分析燈2.2.3實(shí)驗(yàn)裝置圖圖2-5實(shí)驗(yàn)裝置圖2.3實(shí)驗(yàn)步驟2.3.1化合物2-（2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯及其衍生物的合成說明：下文分別以化合物1，3，5，7稱圖2-6第一步合成路線化合物1（R=H）化合物3（R=OCH3）化合物5（R=Cl）化合物7（R=CH3）向100mL三口瓶中加入二硝基苯酚（或其衍生物），然后加入THF，磁力攪拌，再加入三苯基膦和甲基乳酸酯，N2保護(hù)（托盤中加入干冰進(jìn)行前體冷卻），待溫度在-5℃左右時(shí)，滴加DEAD，加完后，5分鐘后撤掉干冰，讓溫度自然冷卻到室溫，攪拌4小時(shí)。反應(yīng)時(shí)用TLC結(jié)合LCMS綜合來檢測反應(yīng)進(jìn)行程度，待確定反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯和水進(jìn)行淬滅，分層過濾，水相用乙酸乙酯洗凈，點(diǎn)板和有機(jī)相對照確認(rèn)，有機(jī)相依次用飽和NaCl和無水硫酸鈉洗，旋干，硅膠拌樣，油泵抽干，過柱子（展開劑PE:EA=5:1，V/V），過完旋干，LCMS/NMR確認(rèn)產(chǎn)物。所合成化合物及收率如表2.1。表2.1化合物1、3、5、7的收率化合物序號(hào)化合物名稱收率%備注12-（2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯91.3032-（4-甲氧基-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯95.9452-（4-氯-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯90.8572-（4-甲基-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯91.20

反應(yīng)完成時(shí)TLC板樣化合物1化合物3化合物5化合物7圖2-7 圖2-8圖2-9圖2-10說明：S為原料點(diǎn)，R反應(yīng)液點(diǎn)，M為原料與反應(yīng)液混合點(diǎn)。目標(biāo)產(chǎn)物在R點(diǎn)中的位置從下到上分別為第2、第1、第2、第3個(gè)點(diǎn)。這里以2-（2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯（化合物1）的液相色譜質(zhì)譜圖和核磁為例，其它化合物（3，5，7）的LC-MS圖和1HNMR圖譜在文末附圖中給出。圖2-112-（2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯（化合物1）的LC-MS圖圖2-122-（2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯（化合物1）的NMR圖譜化合物1的1HNMR圖譜化學(xué)位移及歸屬（H13828-012-1,CDCl3,400MHz,δ）：7.8(d,J=8Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.06(t,J=8Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),4.85(q,J=12,8Hz,1H),3.72(s,3H),1.67(t,J=4Hz,3H).

2.4.2化合物2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮及其衍生物的合成說明：下文分別以化合物2，4，6，8稱化合物2（R=H），化合物4（R=OCH3），化合物8（R=CH3）圖2-13化合物6的另外一種還原方法a）以10%Pd/C還原將1g被還原的化合物（1，3，7）加入氫化瓶中，加入11.4mL甲醇，1.0g10%Pd/C，加熱到50℃，通H2(50Psi)，反應(yīng)6小時(shí)。用TLC和LC-MS檢測確認(rèn)反應(yīng)完后，用砂芯漏斗過硅藻土，濾液呈亮黃色透明體。旋蒸去溶劑，油泵抽干得白色固體物，TLC表明產(chǎn)物純度較好。LC-MS和NMR確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。b）以Fe/乙酸還原將化合物5溶于甲醇中，加入Fe（4g）粉，加入乙酸20ml，回流加熱至50℃左右反應(yīng)2小時(shí)。TLC和LCMS確認(rèn)反應(yīng)完成后，用EA和水淬滅反應(yīng)，先用沙星漏斗過硅藻土，然后分層過濾，水相用EA萃取幾次，有幾層合并后用水洗，飽和碳酸氫鈉洗，飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸，油泵抽干，過硅膠層析柱（PE:EA=30:1，V/V），得白色固體，LC-MS和NMR確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。還原反應(yīng)說的產(chǎn)物的名稱及收率如表2.2所示。

表2.2化合物2，4，6，8的收率化合物序號(hào)名稱收率%備注22-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮98.3346-甲氧基-2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮99.3766-氯-2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮94.8782,6-二甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮98.79反應(yīng)完成時(shí)TLC板樣如圖2-14圖2-14這里以化合物2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮的液相質(zhì)譜圖和核磁為例，如圖2-15，其它的將在附圖中給出圖2-152-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮（化合物2）的LC-MS圖圖2-162-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮的（化合物2）NMR圖譜HNMR:(H13828-014-1,CDCl3,400MHz),δ6.77(m,2H),6.63-6.71(m,1H),6.61(t,J=4Hz,1H),2.23(m,1H),3.7(s,1H)3.34(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),3.11(q,J=12,8Hz,1H),1.39(d,J=6.4Hz,3H).總結(jié)這個(gè)反應(yīng)一共合成了8種化合物，是四個(gè)平行反應(yīng)，第一步和第二部分別合成4種化合物，通過反應(yīng)的記錄和分析，以及對反應(yīng)機(jī)理的深入研究，我們得出一些結(jié)論。第一步的Mitsunobu反應(yīng)，反應(yīng)都很好，說明在二硝基苯酚的4號(hào)碳上連接不同的官能團(tuán)，對該類型反應(yīng)影響很小，關(guān)鍵是親核試劑的選擇，能讓堿菜式中間體成功奪取親核試劑的質(zhì)子，其他條件正確的情況下，反應(yīng)能夠成功得到目標(biāo)產(chǎn)物。特別地，在第一步反應(yīng)中，由于苯環(huán)上2號(hào)碳上-NO3比較難電離，在LCMS中，目標(biāo)化合物的的電離強(qiáng)度很弱。第二步反應(yīng)中,在進(jìn)行加Pd/C催化劑時(shí),由于Pd/C比較活波,操作時(shí)盡量減少摩擦,引起實(shí)驗(yàn)火災(zāi),再通H2前后,都要進(jìn)行換氣操作,以防爆炸,在該步反應(yīng)中溫度的控制也至關(guān)重要,控制在60℃左右比較好。在用Fe粉進(jìn)行還原時(shí)，由于作為溶劑的乙酸沸點(diǎn)比較低容易揮發(fā)，所以在該步反應(yīng)時(shí)，要進(jìn)行冷凝管回流，在后處理階段，最好用沙星漏斗過個(gè)硅藻土，除去還原Fe粉，其他操作按上邊所述即可成功得到目標(biāo)產(chǎn)物。鐵粉還原，雖然條件溫和但是后處理相對麻煩，且收率不如鈀/碳還原反應(yīng)收率高。通過對比，可以得出不同官能團(tuán)對Mitsunobu反應(yīng)影響很小，同時(shí)我們得到的反應(yīng)產(chǎn)率均高出文獻(xiàn)所給的收率，所以反應(yīng)較以前有很大提高。參考文獻(xiàn)[1]王興林.我國農(nóng)藥市場的現(xiàn)狀與展望[J].農(nóng)藥研究與應(yīng)用.2007,1l（11）,33-35[2]柏再蘇,王大翔.雜環(huán)、基因工程和二十一世紀(jì)的農(nóng)藥[J].農(nóng)藥.1998,37（11）,2-6[3]姜林,李長城,賈立生,等.N-(6-氯吡啶-3-甲基)羰基-2-取代芳基磺酰胺的合成、結(jié)構(gòu)及除草活性研究.[J]有機(jī)化學(xué).2006,26（9）,203-206[4]蔡超君,胡柄成,呂成緒.吡咯及二氫吡咯類化合物的合成研究進(jìn)展.[J].有機(jī)化學(xué).2005,25,1311-1317[5]KlunJA,GuthrieWD,HallauerAR,RussellWA,1970.Geneticnatureoftheconcentrationof,4-dihydroxy-7-methoxyH-1，4benzoxazin-3(4H)-oneandresistancetotheEuropeancornborerinadiallelsetofelevenmaizeinbreds[J].CropSci..1970,10（11）,87-90[6]NiemeyerHM,1988.Hydroxamicacids(4-hydroxy-1，4-benwxazin-3-ones)，defencechemicalsintheGramineae[J].Phytochemistry.1988,27(11)3349-3358.[7]TiptionCL,KlunJA,HustedRR,PiersonMD,1967.Cyclichydroxamicacidsandrelatedcompoundsfrommaize:isolationandcharacterization.[M].Biochemistry.1967,6(9):2866-2870.[8]CampusF,AtkinsonJ,ArnasonJT,PhilogBJR,MorandP,WerstiukNH,TimminsG,1989.Toxicokineticsof2,4-dihydroxy-7-methoxy-1,4-benzoxazin-3-one(DIMBOA)intheEuropeancornborer,Ostrinianubilalis(Hiibner).[J].Chew.Ecol.1989，15(7):1989-2001.[9]WoodwardMD,CorcueraLJFactorsthatinfluencetheHelgesonJP,KelmanA,[CD].UpperCD,1978a.Factorsthatinfluencetheactivityof2,4-dihydroxy-7-methoxy-2H-1,4-benzoxazio-3(4H)-onePhysiol.，61(5):803onErwiniaspeciesingrowthassaysplantphysiol.1978,61(5):803-805.[10]Cope,A.C;Holly,F.W.Condensationproductsofaldehydesandketoneso-aminvbenzylalcoholando-hyroxybertxylamine.[J].Am.Chem.Soc.1944,66,1875-1879.[11]萬曉波,何金波,薛奇.一種耐高溫聚苯并惡嗪的電化學(xué)合成.[N].高等化學(xué)學(xué)報(bào).2001,22(10),506-507.[12]Hirata,T.;Saito,H.;Tomioka,H.Invitroaridinvivoactivitiesofthehenz-oxazinvrifamycinKRM-1648againstmycobacteriumtuberculosis.[M].AntimicrobAgentsChemother.1995,39(10),2295-2297.[13]Fuentes-ContrerasE,NiemeyerHM,1998.DIMBOAglucoside,awheatChemicaldefense,affectshostacceptanceandsuitabilityofSitobionavenaetothecerealaphidparasitoidAphidiusrhopalosiphi.[J].Chem.Eco1.2205,24(2);37l-381.[14]CambierV,HanceT,HoffmannED,2001.Effectsofl,4．Benzoxazin-3-onederivativesfrommaizeonsurvivalandfecundityofMetopolophiumdirhodum(Walker)onartificialdiet.[J].Chem.Eco1.2001,27(22)：359-370.[15]GivovichA，NiemeyerHM，1996．RoleofhydroxamicacidsintheresistanceofheattotheRussianwheataphid,DivraphisnexiaMordvilkoHom.Aphididae.[J].App1.Entomo1.1996,120(9):537-539.[16]GonzhlezLF,RojasMC,1999.RoleofwallperoxidasesinoatgrotwhinhibitionbyDIMBOA.[M].Phytochemistry.1999,50(6):931-937.[19]SahiAV,AndersonCE,ChiltonWS,l995.thecornwoundmetaboliteDIMBOAcausescelldeathintobaccoandcorn.[N].PlantSci.1995,l08(1):3l-40.[18]徐國鋒,鄭永權(quán),董豐收,等2006.小麥抗條銹病近等基因系感染條銹病后丁布含量變化.[N].應(yīng)用生態(tài)學(xué)報(bào)2006,l7(9):1461-1644.[19]BravoHR,LazoW,1999.Antilaglaandantifunglaactivityofnaturalhydroxamicacidsandrelatedcompounds.[J].Agric.FoodChem.1999,44(66):l569-571.[20]FriebeA,SchulzM,KuckP,SchnablH,1995.PhytotoxinsfromshootextractsandrootexudatesofAgropyronrepensseddlings.[M].Phytochemistry,1995.38(55):1157-1159.[21]曹坳程.靶標(biāo)為原卟啉原氧化酶的高效除草劑品種.[J].農(nóng)藥科學(xué)與管理.1997,4(10),25-29.[22]黃明智.環(huán)狀亞胺類除草劑的研究進(jìn)展,[J].中國化工學(xué)會(huì)農(nóng)藥專業(yè)委員會(huì)第九屆年會(huì)論文集,沈陽,1998,pp16-22.[23]石小清,沈曉霞,王阿國,等.原葉琳原氧化酶抑制劑研究與開發(fā)進(jìn)展.[J].浙江化工.2003,31(10),33-35.[24]張國生,原葉琳原氧化酶抑制劑類除草劑進(jìn)展概況.[M].農(nóng)藥科學(xué)與管理.2001,22(10),21-25.[25]周宇涵，苗蔚榮，程侶柏，等.原葉琳原氧化酶抑制劑類除草劑研究進(jìn)展.[N].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào).2002,4(10),1-8.[26]王建國，趙衛(wèi)光，王素華等.原葉琳原氧化酶(PPo)及其抑制刑的近期研究.[N].農(nóng)藥.2002,43(3),1-4.[27]劉長令.2002年英國Brighton植保會(huì)議公開的新農(nóng)藥品種.[N].農(nóng)藥.2003,42,38-40.[28]梅新婭.葉琳原氧化酶(Protax)抑制劑研究與開發(fā)新進(jìn)展.[N].湖北化工.2003，10(1)4-5.[29]任葉果，黃明智，侯仲柯.四氫酞酞亞胺類除草劑的研究與開發(fā)進(jìn)展.[M].精細(xì)化工中間體，2004,34(5),7-9.[30]蘇少泉.靶標(biāo)原葉琳原氧化酶除草劑的發(fā)展.[M].農(nóng)藥.2005,44(5),342-346.

附圖

附圖12-（4-甲氧基-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯（化合物3）的LC-MS圖附圖22-（4-甲氧基-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯（化合物3）的NMR圖 附圖36-甲氧基-2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮（化合物4）的LC-MS圖附圖46-甲氧基-2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮（化合物4）的NMR圖附圖52-（4-氯-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯(化合物5）的LC-MS圖附圖62-（4-氯-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯（化合物5）的NMR圖附圖76-氯-2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮（化合物6）的LC-MS圖附圖86-氯-2-甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮（化合物6）的NMR圖附圖92-（4-甲基-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯（化合物7）的LC-MS圖附圖102-（4-甲基-2-硝基-苯氧基）丙酸甲酯化合物7）的NMR圖附圖112,6-二甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮（化合物8）的LC-MS圖附圖122,6-二甲基-4H-苯并[1,4]惡嗪-3-酮(化合物8）的NMR圖基于C8051F單片機(jī)直流電動(dòng)機(jī)反饋控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與研究基于單片機(jī)的嵌入式Web服務(wù)器的研究MOTOROLA單片機(jī)MC68HC（8）05PV8/A內(nèi)嵌EEPROM的工藝和制程方法及對良率的影響研究基于模糊控制的電阻釬焊單片機(jī)溫度控制系統(tǒng)的研制基于MCS-51系列單片機(jī)的通用控制模塊的研究基于單片機(jī)實(shí)現(xiàn)的供暖系統(tǒng)最佳啟停自校正（STR）調(diào)節(jié)器單片機(jī)控制的二級(jí)倒立擺系統(tǒng)的研究基于增強(qiáng)型51系列單片機(jī)的TCP/IP協(xié)議棧的實(shí)現(xiàn)基于單片機(jī)的蓄電池自動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)基于32位嵌入式單片機(jī)系統(tǒng)的圖像采集與處理技術(shù)的研究基于單片機(jī)的作物營養(yǎng)診斷專家系統(tǒng)的研究基于單片機(jī)的交流伺服電機(jī)運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)研究與開發(fā)基于單片機(jī)的泵管內(nèi)壁硬度測試儀的研制基于單片機(jī)的自動(dòng)找平控制系統(tǒng)研究基于C8051F040單片機(jī)的嵌入式系統(tǒng)開發(fā)基于單片機(jī)的液壓動(dòng)力系統(tǒng)狀態(tài)監(jiān)測儀開發(fā)模糊Smith智能控制方法的研究及其單片機(jī)實(shí)現(xiàn)一種基于單片機(jī)的軸快流CO〈,2〉激光器的手持控制面板的研制基于雙單片機(jī)沖床數(shù)控系統(tǒng)的研究基于CYGNAL單片機(jī)的在線間歇式濁度儀的研制基于單片機(jī)的噴油泵試驗(yàn)臺(tái)控制器的研制基于單片機(jī)的軟起動(dòng)器的研究和設(shè)計(jì)基于單片機(jī)控制的高速快走絲電火花線切割機(jī)床短循環(huán)走絲方式研究基于單片機(jī)的機(jī)電產(chǎn)品控制系統(tǒng)開發(fā)基于PIC單片機(jī)的智能手機(jī)充電器基于單片機(jī)的實(shí)時(shí)內(nèi)核設(shè)計(jì)及其應(yīng)用研究基于單片機(jī)的遠(yuǎn)程抄表系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與研究基于單片機(jī)的煙氣二氧化硫濃度檢測儀的研制基于微型光譜儀的單片機(jī)系統(tǒng)單片機(jī)系統(tǒng)軟件構(gòu)件開發(fā)的技術(shù)研究基于單片機(jī)的液體點(diǎn)滴速度自動(dòng)檢測儀的研制基于單片機(jī)系統(tǒng)的多功能溫度測量儀的研制基于PIC單片機(jī)的電能采集終端的設(shè)計(jì)和應(yīng)用基于單片機(jī)的光纖光柵解調(diào)儀的研制氣壓式線性摩擦焊機(jī)單片機(jī)控制系統(tǒng)的研制基于單片機(jī)的數(shù)字磁通門傳感器基于單片機(jī)的旋轉(zhuǎn)變壓器-數(shù)字轉(zhuǎn)換器的研究基于單片機(jī)的光纖Bragg光柵解調(diào)系統(tǒng)的研究單片機(jī)控制的便攜式多功能乳腺治療儀的研制基于C8051F020單片機(jī)的多生理信號(hào)檢測儀基于單片機(jī)的電機(jī)運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)Pico專用單片機(jī)核的可測性設(shè)計(jì)研究基于MCS-51單片機(jī)的熱量計(jì)基于雙單片機(jī)的智能遙測微型氣象站MCS-51單片機(jī)構(gòu)建機(jī)器人的實(shí)踐研究基于單片機(jī)的輪軌力檢測基于單片機(jī)的GPS定位儀的研究與實(shí)現(xiàn)基于單片機(jī)的電液伺服控制系統(tǒng)用于單片機(jī)系統(tǒng)的MMC卡文件系統(tǒng)研制基于單片機(jī)的時(shí)控和計(jì)數(shù)系統(tǒng)性能優(yōu)化的研究基于單片機(jī)和CPLD的粗光柵位移測量系統(tǒng)研究單片機(jī)控制的后備式方波UPS提升高職學(xué)生單片機(jī)應(yīng)用能力的探究基于單片機(jī)控制的自動(dòng)低頻減載裝置研究基于單片機(jī)控制的水下焊接電源的研究基于單片機(jī)的多通道數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)基于uPSD3234單片機(jī)的氚表面污染測量儀的研制基于單片機(jī)的紅外測油儀的研究96系列單片機(jī)仿真器研究與設(shè)計(jì)基于單片機(jī)的單晶金剛石刀具刃磨設(shè)備的數(shù)控改造基于單片機(jī)的溫度智能控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)基于MSP430單片機(jī)的電梯門機(jī)控制器的研制基于單片機(jī)的氣體測漏儀的研究基于三菱M16C/6N系列單片機(jī)的CAN/USB協(xié)議轉(zhuǎn)換器基于單片機(jī)和DSP的變壓器油色譜在線監(jiān)測技術(shù)研究基于單片機(jī)的膛壁溫度報(bào)警系統(tǒng)設(shè)計(jì)基于AVR單片機(jī)的低壓無功補(bǔ)償控制器的設(shè)計(jì)基于單片機(jī)船舶電力推進(jìn)電機(jī)監(jiān)測系統(tǒng)基于單片機(jī)網(wǎng)絡(luò)的振動(dòng)信號(hào)的采集系統(tǒng)基于單片機(jī)的大容量數(shù)據(jù)存儲(chǔ)技術(shù)的應(yīng)用研究基于單片機(jī)的疊圖機(jī)研究與教學(xué)方法實(shí)踐基于單片機(jī)嵌入式Web服務(wù)器技術(shù)的研究及實(shí)現(xiàn)基于AT89S52單片機(jī)的通用數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)基于單片機(jī)的多道脈沖幅度分析儀研究機(jī)器人旋轉(zhuǎn)電弧傳感角焊縫跟蹤單片機(jī)控制系統(tǒng)基于單片機(jī)的控制系統(tǒng)在PLC虛擬教學(xué)實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用研究基于單片機(jī)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)通信研究與應(yīng)用基于PIC16F877單片機(jī)的莫爾斯碼自動(dòng)譯碼系統(tǒng)設(shè)計(jì)與研究基于單片機(jī)的模糊控制器在工業(yè)電阻爐上的應(yīng)用研究基于雙單片機(jī)沖床數(shù)控系統(tǒng)的研究與開發(fā)基于Cygnal單片機(jī)的μC/OS-Ⅱ的研究基于單片機(jī)的一體化智能差示掃描量熱儀系統(tǒng)研究基于TCP/IP協(xié)議的單片機(jī)與Internet互聯(lián)的研