《癌基因與抑癌基因》

第二十章

癌基因、抑癌基因與生長因子授課教師袁方整理ppt學(xué)習(xí)要求掌握:

1.原癌基因、細(xì)胞癌基因、病毒癌基因的概念 2.原癌基因活化的機制熟悉:

1.細(xì)胞癌基因與病毒癌基因的特點 2.原癌基因表達(dá)產(chǎn)物的類型整理ppt癌基因(Oncogenes)抑癌基因(Anti-oncogenes)生長因子整理ppt第一節(jié) 癌基因

oncogene整理ppt

細(xì)胞的正常生長與增殖受兩類基因調(diào)控：

正調(diào)節(jié)信號：促進(jìn)細(xì)胞生長和增殖，并阻止其發(fā)生終末分化，調(diào)控失常時表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的惡性生長，多數(shù)癌基因起作用；

負(fù)調(diào)節(jié)信號：抑制增殖，促進(jìn)分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑癌基因發(fā)揮作用。整理ppt癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系

癌基因抑癌基因細(xì)胞生長因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物整理ppt

癌基因與抑癌基因的作用機制涉及基因表達(dá)調(diào)控及細(xì)胞分裂、分化過程。癌基因編碼類生長因子多肽及其受體分子，通過細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)刺激細(xì)胞增殖。整理ppt整理ppt一、癌基因的發(fā)現(xiàn)1911年Rous發(fā)現(xiàn)，把雞腫瘤的無細(xì)胞濾液注入健康雞內(nèi)，可以引起新的腫瘤。后來證明，Rous發(fā)現(xiàn)的是一種腫瘤病毒RSV（tumorvirus)。使人們驚訝的是，腫瘤病毒具有非常小的基因組，卻可以使細(xì)胞發(fā)生癌變。整理ppt Rous還發(fā)現(xiàn)在雞肉瘤病毒的核酸中有一個特殊片段src,可使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。后來又發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞中的原癌基因與病毒中的癌基因是同源的，即它們的DNA順序是相對應(yīng)的。整理ppt雞肉瘤病毒（RSV)基因組結(jié)構(gòu)圖

病毒癌基因與正常細(xì)胞中的原癌基因同源整理ppt后來證實，RSV是一種RNA反轉(zhuǎn)錄病毒，除含有病毒復(fù)制所需的基因外，還含有一種特殊的轉(zhuǎn)化基因，能使培養(yǎng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成惡性生長表型，也能在動物中引起腫瘤，這種基因被稱為病毒癌基因。第一個被發(fā)現(xiàn)的癌基因是RSV的v-src，編碼產(chǎn)物為酪氨酸激酶，刺激細(xì)胞增生的信號分子。整理ppt二、癌基因概念是一類能促進(jìn)細(xì)胞生長與增殖,并阻止其發(fā)生終末分化,從而導(dǎo)致細(xì)胞惡性生長的基因。分為病毒癌基因和細(xì)胞癌基因兩類。整理ppt三、癌基因的分類

1、病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）：存在于腫瘤病毒(大多數(shù)是逆轉(zhuǎn)錄病毒)中、能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。

整理ppt腫瘤病毒是一類能使宿主產(chǎn)生腫瘤或使培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞的動物病毒。其核酸組成分為DNA病毒和RNA病毒。病毒癌基因是一類存在于腫瘤病毒（大多數(shù)是逆轉(zhuǎn)錄病毒）中的、能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。整理ppt病毒癌基因的特點:1.不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分,對病毒的復(fù)制亦無作用2.沒有內(nèi)含子3.常出現(xiàn)堿基取代或堿基缺失等突變4.有較強的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的功能

整理ppt病毒癌基因的致癌機制整理ppt2、細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）

:不僅存在于正常細(xì)胞基因組中而且是有表達(dá)的，具有促進(jìn)正常細(xì)胞生長、增殖、分化和發(fā)育等生理功能的一類基因稱為細(xì)胞癌基因。為了與被激活后能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的癌基因區(qū)分開來，將正常細(xì)胞內(nèi)未激活的癌基因又稱為原癌基因（proto－oncogene，pro-onc），其在正常情況下處于靜止或低水平（限制性）表達(dá)狀態(tài)。整理ppt

在正常情況下，這些基因處于靜止或低表達(dá)的狀態(tài)，對細(xì)胞無害，對維持細(xì)胞正常功能有重要作用。當(dāng)其受到致癌因素作用被活化并發(fā)生異常時，則導(dǎo)致細(xì)胞癌變。癌基因的名稱一般用3個斜體小寫字母表示，如myc、ras、src等。整理ppt細(xì)胞癌基因的特點:1、廣泛存在于生物界中；2、基因序列高度保守；3、它的作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；4、被激活后，可形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。整理ppt四、細(xì)胞癌基因的分類及其功能原癌基因的產(chǎn)物類型

1.生長因子類 2.生長因子受體/酪氨酸蛋白激酶類3.GTP結(jié)合蛋白類4.核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白類5.核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類整理ppt原癌基因的分類

依據(jù)其基因結(jié)構(gòu)與功能特點可將大部分原癌基因歸于以下幾個家族:1、src家族:包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes等基因。Src是最早被發(fā)現(xiàn)的癌基因。其表達(dá)產(chǎn)物的氨基酸序列具有較高同源性和酪氨酸蛋白激酶活性以及同細(xì)胞膜結(jié)合的性質(zhì)，定位于胞膜內(nèi)側(cè)或跨膜分布。整理ppt2、ras家族:包括3類密切相關(guān)的成員,即H-ras、K-ras及N-ras。雖其核苷酸序列的同源性較少，但編碼蛋白質(zhì)的分子量均為21kD,即p21。其表達(dá)產(chǎn)物多屬傳遞信號的小G蛋白，能結(jié)合GTP，有GTP酶活性，并參與細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的調(diào)節(jié)。3、myc家族:包括c-myc、L-myc、N-myc、fos、myb、ski等基因,其表達(dá)產(chǎn)物定位于細(xì)胞核內(nèi),為DNA結(jié)合蛋白類,或為轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的反式作用因子,有直接的調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。整理ppt4、sis家族:目前認(rèn)為sis基因僅有一個成員。其表達(dá)產(chǎn)物與血小板源生長因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）結(jié)構(gòu)相似，可促進(jìn)間葉組織的細(xì)胞增殖。5、erb家族:包括erb-A、erb-B、fms、mas、trk等基因,其表達(dá)產(chǎn)物是生長因子和蛋白激酶類。6、myb家族:包括myb和myb-ets復(fù)合物等基因,其表達(dá)產(chǎn)物為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能與DNA結(jié)合。整理ppt

根據(jù)表達(dá)產(chǎn)物的功能和定位可將原癌基因分為以下幾類：1、蛋白激酶類：（1）跨膜生長因子受體

包括erbB、fms、kit、neu（erb-2、HER-2）、ret、sea等基因。（2）膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶

包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes等基因。整理ppt（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶

包括met、trk等基因。（4）胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶包括raf（mil、mht）mos、cot、pl-1等基因。（5）非蛋白激酶受體

包括mas、erb等基因。整理ppt2、信息傳遞蛋白類：（1）與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白包括H-ras、K-ras、N-ras等基因。（2）生長因子類包括sis、int-2等基因。（3）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。整理ppt整理ppt

目前認(rèn)為廣義的“癌基因”應(yīng)當(dāng)是：凡能編碼生長因子、生長因子受體、細(xì)胞內(nèi)生長信息傳遞分子，及與生長有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的基因均應(yīng)歸屬癌基因的范疇。整理ppt五、癌基因活化的機制（一）獲得啟動子與增強子（二）基因易位（三）原癌基因擴增（四）點突變整理ppt(一)點突變

原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物多具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能，當(dāng)點突變發(fā)生后，（1）該蛋白質(zhì)的活性可能大大增強，對細(xì)胞增殖的刺激作用也增強；整理ppt（2）可能使該蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致其在胞內(nèi)的濃度增加，對增殖刺激的時間和強也隨之增加；（3）可能會引起RNA的錯誤剪接（splicingsite）而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。

整理ppt正常GTGGGCGCCGGCGGTGTG腫瘤GTGGGCGCCGTCGGTGTG正常ValGlyAlaGlyAlaVal腫瘤ValGlyAlaValAlaVal

H-ras基因的點突變整理ppt（二）獲得啟動子與增強子

某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒,而其前病毒含有強啟動子和增強子的長末端重復(fù)序列(longterminalrepeatedsequence,LTR)，若插入（insertion）到原癌基因鄰近位置,便會使該基因過度表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

整理ppt編碼序列

啟動序列(promoter)

其他調(diào)節(jié)序列

RNA病毒LTRmycabc整理ppt（三）原癌基因的擴增

原癌基因通過某些機制在原染色體上復(fù)制出多個拷貝，導(dǎo)致表達(dá)產(chǎn)物異常增多而加速細(xì)胞增殖。如：ras或c-myc,在某些腫瘤中表達(dá)的蛋白質(zhì)量升高幾十甚至上千倍不等。整理ppt（四）原癌基因的易位或重排

癌基因從所在染色體的正常位置上易位（trnaslocation）至另一染色體的某一位置上，使其調(diào)控環(huán)境發(fā)生改變，從相對靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)為激活狀態(tài)。

整理ppt整理ppt整理ppt整理ppt第二節(jié)抑癌基因

anti-oncegene整理ppt一、抑癌基因的基本概念

抑癌基因（cancersuppressivegene,anti-oncegene）：抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。整理ppt二、常見的抑癌基因整理ppt “癌基因”、“抑癌基因”是在癌瘤研究過程中命名的。細(xì)胞的原癌基因和抑癌基因均是細(xì)胞的正?；虺煞郑哂兄匾纳砉δ?，除了癌瘤以外，在多種疾病過程中也發(fā)揮重要作用。整理ppt

抑癌基因通常用2或3個字母來表示，有時也介入蛋白質(zhì)產(chǎn)物的大小?；虻牡鞍踪|(zhì)產(chǎn)物可用其分子量大小(kDa)來表示，前面加p或與基因相同的代碼。如p53基因的命名是因其編碼序列所翻譯的蛋白的分子量約為53kDa，其基因產(chǎn)生p53蛋白。整理ppt二常見抑癌基因的一些生物學(xué)特性基因染色體 基因產(chǎn)物及作用 主要相關(guān)腫瘤APC 5q21 可能編碼G蛋白 結(jié)腸癌BRCA1 17q21 含鋅指蛋白的轉(zhuǎn)錄因子 乳腺癌、卵巢癌DCC 18q21 p192,細(xì)胞粘附分子 結(jié)腸瘤erbA 17q21 T3受體，含鋅指結(jié)構(gòu) 急性非淋巴細(xì)胞白血病 的轉(zhuǎn)錄因子NF-1 17p12 GTP酶激活劑 神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、 雪旺氏細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維肉瘤P16 9p21 p16蛋白(CDK4、6抑制劑) 黑色素瘤等多種腫瘤P15 9q21 p16蛋白(CDK4、6抑制劑) 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤P21 6q21 p21蛋白(CDK4、6抑制劑) 前列腺癌P53 17p13 p53（轉(zhuǎn)錄因子） 星狀細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、 結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌PTEN 10q23 細(xì)胞骨架蛋白和磷酸酯酶 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤RB 13q14 p105（轉(zhuǎn)錄因子） 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、 小細(xì)胞肺癌、乳癌、結(jié)腸癌WT-1 11p13 含鋅指蛋白的轉(zhuǎn)錄因子 WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、 乳癌、肝母細(xì)胞瘤整理ppt三、抑癌基因的作用機制整理pptRb基因的作用機制：

Rb基因的失活主要與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在G0、G1期，低磷酸化型的p105Rb可與促進(jìn)細(xì)胞分裂的轉(zhuǎn)錄因子E-2F結(jié)合形成復(fù)合物，從而阻止E-2F對某些基因啟動轉(zhuǎn)錄，其中包括了一些在細(xì)胞增殖過程中起主要作用的基因，如c-myc基因等。高磷酸化型的p105Rb則可促使其與E-2F轉(zhuǎn)錄因子分離，從而使其呈現(xiàn)活性，細(xì)胞即由G1期進(jìn)入S期。整理ppt整理pptp53基因的作用機制在所有的正常細(xì)胞中,

p53的水平都很低。當(dāng)DNA損傷時，p53激活可誘發(fā)細(xì)胞生長停止或細(xì)胞凋亡。若細(xì)胞處于G1的早期，p53就激活一個關(guān)卡，封閉細(xì)胞周期，使之不能連續(xù)運轉(zhuǎn)。這一關(guān)卡由p21完成。因為p21基因是由于p53的轉(zhuǎn)錄因子的作用而激活的。p21是一個通用的cdk的抑制因子，可結(jié)合cdk2、cdk4、cdk6，并抑制它們的活性。這個關(guān)卡使細(xì)胞在進(jìn)入S期前，修復(fù)損傷的DNA；但若細(xì)胞進(jìn)入S期，來不及修復(fù)損傷的DNA，p53即誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。整理pptP53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗整理ppt腫瘤的發(fā)生是基因突變逐漸積累的結(jié)果單一的癌基因自身并不能轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞。事實上，為了轉(zhuǎn)化的發(fā)生，需要發(fā)生多種事件，而且只有癌基因的某種搭配才能見效，從而，這些癌基因必有互補的功能。若是兩個癌基因的功能完全相同，就不能使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。例如只激活一個ras基因，并不致癌；當(dāng)ras和myc組合，才引起癌變。腫瘤是多階段多步驟多打擊發(fā)生的疾病。整理ppt思考題：1.病毒癌基因與細(xì)胞癌基因有何區(qū)別？2.腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的遺傳基礎(chǔ)是什么？細(xì)胞外界環(huán)境在腫瘤發(fā)生中起什么樣的作用？整理ppt第三節(jié)生長因子

growthfactor整理ppt一、概述

生長因子（growthfactor）：通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。整理ppt

根據(jù)生長因子產(chǎn)生細(xì)胞與接受生長因子作用的細(xì)胞相互之間的關(guān)系，可概括為三種模式：

1、內(nèi)分泌（endocrine）