高同型半胱氨酸血癥的藥物治療

高同型半胱氨酸血癥的藥物治療第1頁/共37頁同型半胱氨酸同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人體內(nèi)的含硫氨基酸（1932），為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物體內(nèi)同型半胱氨酸的唯一來源是進(jìn)食中含有蛋氨酸的食物，動(dòng)物蛋白中蛋氨酸（也叫甲硫氨酸）的含量比植物蛋白中高2-3倍。第2頁/共37頁作用一、生理量的同型半胱氨酸與NO反應(yīng)有助于擴(kuò)張血管，防止血小板和白細(xì)胞互相粘聚。二、同型半胱氨酸與其他氨基酸的形成有關(guān)，這些氨基酸形成激素、代謝相關(guān)的酶，而且同型半胱氨酸還參與形成了我們的遺傳物質(zhì)。三、體內(nèi)同型半胱氨酸的水平還受很多因素影響，有飲食、營養(yǎng)狀況、遺傳因素、藥物和疾病等因素的影響。第3頁/共37頁Hcy的決定性因素和干擾因素HCY

遺傳因素C667TT點(diǎn)突變（亞甲基四氫葉酸還原酶）CBS基因多態(tài)性（胱硫醚合成酶）MS基因多態(tài)性（蛋氨酸合成酶）80%的同型半胱氨酸以二硫鍵和蛋白質(zhì)結(jié)合。未結(jié)合的同型半胱氨酸大部分以胱氨酸或半胱氨酸--同型半胱氨酸形式存在,僅一小部分呈游離狀態(tài)。不論是結(jié)合形式還是游離形式的同型半胱氨酸統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸男性>女性第4頁/共37頁MAT=蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶SAHase=S-腺苷同型半胱氨酸水解酶SAM=S-腺苷蛋氨酸SAH=S-腺苷同型半胱氨酸CBS=胱硫醚－β－合成酶MS=蛋氨酸合成酶MTHFR=5,10-甲基四氫葉酸還原酶THF=四氫葉酸MethyleneTHF=5,10-亞甲基四氫葉酸MethyTHF=甲基四氫葉酸體內(nèi)代謝第5頁/共37頁Hcy有3種代謝途徑一、由維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶催化，Hcy通過該轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼?；二、Hcy亦可被甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶再甲基化成為蛋氨酸，甜菜堿作為甲基供體三、Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。MTHFR還原5,10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式第6頁/共37頁營養(yǎng)因素VitB6、VitB12、葉酸是Hcy代謝輔酶，它們的水平與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，攝入不足時(shí)，上述三個(gè)酶活性下降，則Hcy升高飲酒：長期飲酒可引起肝細(xì)胞蛋氨酸合成酶活性下降，從而造成Hcy升高飲食中蛋氨酸含量過高：有報(bào)道認(rèn)為高動(dòng)物蛋白、低植物蛋白飲食也可能是Hcy血癥的危險(xiǎn)因素之一第7頁/共37頁繼發(fā)高Hcy血癥因素一、營養(yǎng)因素VitB6、VitB12、葉酸攝入不足如營養(yǎng)不良、酗酒、素食、妊娠、代謝缺陷二、某些疾病某些系統(tǒng)性疾病如腎衰、甲減、腫瘤、器官移植三、藥物作用如卡馬西平、苯妥英鈉等抗癲癇藥物，還有左旋多巴、消膽胺、降膽寧、氨甲喋呤、茶堿、異煙肼四、其他因素吸煙、長期喝咖啡、嚴(yán)格素食、口服避孕藥等第8頁/共37頁高Hcy血癥的危害導(dǎo)致血壓增高導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高導(dǎo)致腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高導(dǎo)致骨質(zhì)疏松導(dǎo)致不孕不育及妊娠并發(fā)癥導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高導(dǎo)致癡呆第9頁/共37頁Hcy導(dǎo)致高血壓Hcy和高血壓：高Hcy通過抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素1型受體，從而導(dǎo)致血壓的升高及血管增生等一系列病理過程第10頁/共37頁Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機(jī)制主要包括損害內(nèi)皮細(xì)胞、氧化應(yīng)激反應(yīng)、改變脂質(zhì)代謝及促進(jìn)血栓形成等。產(chǎn)生超氧化物及過氧化物損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,改變凝血因子功能,增加血栓形成傾向,使小動(dòng)脈血管易于栓塞促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖參與粥樣硬化形成促使血小板聚集,并可與載脂蛋白B形成致密的復(fù)合物易于被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬,引起血管壁脂肪堆積干擾谷胱甘肽（與NO保護(hù)血管）的合成影響體內(nèi)許多的甲基化過程,如核酸(DNA、RNA),蛋白質(zhì),髓磷脂,多糖,膽堿和兒茶酚胺類的甲基化第11頁/共37頁Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機(jī)制第12頁/共37頁Hcy分級(jí)輕度：Hcy水平15-30umol/L中度：Hcy水平31-100umol/L重度：Hcy水平>100umol/L第13頁/共37頁食補(bǔ)注意事項(xiàng)應(yīng)均衡飲食，適量減少肉類，海產(chǎn)品等富含蛋氨酸的食物。需戒煙，限酒，少吃鹽和少喝咖啡等天然葉酸的類型中、重度高Hcy血癥患者，除應(yīng)調(diào)整飲食外，還應(yīng)服用葉酸，維生素B12，維生素B6等藥物治療。第14頁/共37頁Hcy的藥物治療B族維生素葉酸+維生素B12+維生素B6葉酸+維生素B12+維生素B6+維生素B2+甜菜堿（Betaine）第15頁/共37頁葉酸Folate：天然：還原型：多谷氨酸葉酸55%Folicacid合成：氧化型：單谷氨酸葉酸100%肝臟儲(chǔ)存3-16mg，人體總量10-100mg，循環(huán)半衰期100-200天（100ug/d膽汁排泄后可重吸收）成人每日丟失量1ug/kg吸收后經(jīng)二氫葉酸還原酶---四氫葉酸----5-甲基四氫葉酸+5,10-甲基四氫葉酸---提供一碳單位第16頁/共37頁四氫葉酸輔酶形式第17頁/共37頁葉酸作用參與嘌呤和胸腺嘧啶的合成---DNA和RNA參與氨基酸之間的轉(zhuǎn)化（Hcy）參與血紅蛋白及重要的甲基化合物合成：腎上腺素，膽堿，肌酸==第18頁/共37頁葉酸缺乏導(dǎo)致高Hcy血癥當(dāng)血清葉酸低于10nmol/L或紅細(xì)胞葉酸低于340nmol/L

Hcy水平升高第19頁/共37頁葉酸過高的毒副作用大劑量服用時(shí)可導(dǎo)致尿液變黃干擾抗癲癇（驚厥）藥物的作用，誘發(fā)病人癲癇（驚厥）發(fā)作。（在腸道與腦表面互相拮抗）<1mg鋅缺乏：長期口服大量葉酸導(dǎo)致鋅吸收受影響，可至胎兒兒童發(fā)育遲緩掩蓋B12缺乏的早期表現(xiàn)，延誤神經(jīng)系統(tǒng)損害的檢查（亞聯(lián)）導(dǎo)致自然殺傷性細(xì)胞活性降低第20頁/共37頁葉酸劑量依據(jù)Hcy水平依據(jù)患者經(jīng)濟(jì)能力0.4mg/d0.8mg/d2.5mg/d5mg/d第21頁/共37頁食物補(bǔ)充名稱含量名稱含量名稱含量豬肝236.4綠豆16.5芹菜41.7豬腎49.6菠菜347.0西紅柿132.1瘦豬肉8.3小白菜115.7香菇41.3牛肉3油菜148.7豉豆66羊肉2蒜苗90.7豌豆82.6雞肝80韭菜61.2桔子52.9雞肉5茼蒿114.3香蕉29.7雞蛋75卷心菜39.6蘋果6.3鴨蛋24.8生菜49.6菠蘿24.8帶魚2洋蔥頭32.9葡萄9.9草魚1.5萵筍18.2山楂24.8鯉魚1.5西葫蘆40.7草莓33.3胖頭魚2.3青椒14.6西瓜4黃花魚4.2紅筧菜330.6杏8.2蝦26.4竹筍95.8梨8.8海米24.8綠豆芽24.8桃3第22頁/共37頁食物補(bǔ)充名稱含量名稱含量名稱含量鮮牛奶5.5黃瓜12.3蜂蜜52.6奶粉42.7扁豆49.6核桃102.6黃豆381.2辣椒69.4花生104.9青豆28.1茴香120.9大米32.7腐竹147.6小蘿卜22.5面粉24.8紅小豆23.1菜花29.9玉米粉41.3豆腐66.1土豆15.7小米38.7豆腐干57.9蘿卜干33.1第23頁/共37頁[O]吡哆醇吡哆醛吡哆胺維生素B6第24頁/共37頁維生素B6維生素B6-抗皮炎維生素維持體內(nèi)鈉，鉀成份平衡合成血紅蛋白成分調(diào)節(jié)體液，是天然的利尿劑增進(jìn)神經(jīng)和骨骼肌肉系統(tǒng)正常功能

第25頁/共37頁維生素B6應(yīng)用問題缺乏癥：貧血、抽筋、頭痛、嘔吐、暗瘡。維生素B6:人體每日需要量約1.5-2毫克，超過100mg導(dǎo)致心律不齊，傷害肝臟常見不良反應(yīng)為：四肢麻木等周圍神經(jīng)病變(劑量多在800mg以上)嚴(yán)重不良反應(yīng)如肝臟損害多在超劑量使用時(shí)發(fā)生。靜脈給藥(20-400mg)時(shí)最常見的不良反應(yīng)為過敏，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致過敏性休克文獻(xiàn)報(bào)道提及的維生素B6不良反應(yīng)有四肢麻木、嗜睡、疼痛、過敏、過敏性休克、步態(tài)不穩(wěn)、肝臟損害、頭暈、神經(jīng)興奮、肌張力減退、光敏性藥疹、亂語、腹瀉和惡心，其中報(bào)道最多的為四肢麻木且96%的患者為口服使用第26頁/共37頁生化功能VitB6在肝內(nèi)生成磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，這是VitB6在體內(nèi)的活性形式。磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺是氨基酸代謝中的轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶。磷酸吡哆醛是血紅素合成過程中一種限速酶δ-氨基γ-酮戊酸（ALA）合成酶的輔酶。所以VitB6缺乏常導(dǎo)致低色素小細(xì)胞性貧血。在治療VitB1、B2和PP缺乏病時(shí)，同時(shí)給與VitB6?？稍鲞M(jìn)療效第27頁/共37頁

脫羧酶谷氨酸γ-氨基丁酸(GABA)磷酸吡哆醛是脫羧酶的輔酶中樞神經(jīng)抑制第28頁/共37頁VitB12抗惡性貧血維生素活性形式--甲鈷胺素和5’-脫氧腺苷鈷胺素合成血紅蛋白的原料神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的必須成分減除過敏性癥狀增進(jìn)記憶力及身體的平衡力維生素B12:

人體每天約需12μg（0.9ug2.4ug）第29頁/共37頁第30頁/共37頁甲基丙氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥甲基丙氨酸血癥鈷胺素從三價(jià)鈷變成二價(jià)鈷里起著最決定性作用的是cblc，也就是MMACHC基因編碼的蛋白，是我們國人最常見的基因缺陷第31頁/共37頁來源及吸收瘦肉類中含量高，其中肝有大量儲(chǔ)存，乳類中有少量存在，但植物性食物中含量極少VitB12的吸收必須依賴胃幽門部粘膜分泌的一種糖蛋白(稱內(nèi)源因子)。

透過腸壁B12+糖蛋白質(zhì)

被吸收內(nèi)源因子第32頁/共37頁生化功能與缺乏B12在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為腺苷鈷胺和甲鈷胺兩種形式。腺苷鈷胺素是甲基丙二酰酶A的輔酶，參與甲基丙二酸輔酶A向琥珀酰輔酶A的轉(zhuǎn)化維生素B12缺乏時(shí)，血液中甲基丙二酸(MMA)濃度升高甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，參與甲硫氨酸-同型半胱氨酸代謝在甲硫氨酸循環(huán)中，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼岬姆磻?yīng)，需要以B12作為輔酶的N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的催化。若體內(nèi)維生素B12缺乏，甲硫氨酸循環(huán)將不能正常進(jìn)行致使S-腺苷甲硫氨酸(SAM)減少1：機(jī)體處于“低甲基化”狀態(tài)干擾神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)的合成。2：造成高同型半胱氨酸血癥的原因之一3：影響四氫葉酸的再生第33頁/共37頁劑量選擇人體儲(chǔ)存2-5mg，丟失約0.1%-0.2%/d發(fā)生明顯的缺乏需要3-6年服用抗癲癇藥物、二甲雙胍、組胺H2受體抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑、遺