第二章 液體藥劑

第二章液體藥劑第1頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三2教學內容第一節(jié)概述第二節(jié)液體制劑常用溶劑和附加劑第三節(jié)增加藥物溶解度的辦法第四節(jié)溶液型液體制劑第五節(jié)高分子溶液劑第六節(jié)溶膠劑第七節(jié)混懸劑第八節(jié)乳劑第2頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三3第一節(jié)概述液體制劑：指藥物分散在適宜的分散介質中制成的液體形態(tài)的可供內服或外用的制劑。均勻分散的液體藥劑：藥物以分子或離子狀態(tài)分散在介質中，如溶液劑、高分子溶液劑。非均勻分散的液體藥劑：藥物以微粒狀態(tài)分散在介質中，如溶膠劑、混懸劑、乳劑。第3頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三4液體制劑的分類(一)按分散系統(tǒng)分類1.均勻相液體制劑：為均勻分散體系，藥物以分子、離子或膠團形式分散。包括低分子溶液劑、高分子溶液劑、締合膠體等。2.非均勻相液體制劑：為不穩(wěn)定的多相分散體系，包括溶膠劑、混懸劑、乳劑。第4頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三5第5頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三6第6頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三7(二)按給藥途徑分類1.內服液體藥劑如合劑、混懸劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑、滴劑、醑劑。2.外用液體藥劑(1)皮膚用，如洗劑、搽劑。(2)五官科用，如洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、滴鼻劑、含瀨劑、滴牙劑。(3)直腸、陰道、尿道，如灌腸劑、灌洗劑。3.注射用液體藥劑

第7頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三8液體藥劑的特點A.優(yōu)點藥物的分散度大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效,提高生物利用度。引濕性藥物或對胃有刺激性藥物制成溶液較為適宜，可減少刺激性。給藥途徑廣泛，可內服，也可用于皮膚、粘膜。便于分取劑量，服用方便。某些藥物制成液體更能合理地發(fā)揮作用。第8頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三9B.缺點穩(wěn)定性差、易發(fā)霉、包裝要求較為嚴格不易攜帶和運輸成本高、易產生配伍變化等第9頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三10第二節(jié)液體制劑常用溶劑和附加劑優(yōu)良溶劑具備的條件是：1、穩(wěn)定性：本身穩(wěn)定，化學活性小，不妨礙主藥作用與含量測定。2、安全性：對機體無害，毒性小，無刺激性，無臭味，適口。3、較好的溶解性和分散性。4、價廉易得，且具有防腐性。第10頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三11（一）常用分散溶劑

A.極性溶劑水(water)最常用的溶劑，能溶解大多數有機藥物和藥材中的生物堿鹽、苷類等多種成分，但水性液體制劑中的藥物不穩(wěn)定、易產生霉變，故不宜長久儲存。配制水性液體制劑應使用蒸餾水或去離子水。第11頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三12甘油(Glycerin)常用于外用制劑，可以內服，也可外用。甘油常作為粘膜用藥物的溶劑，有保濕、滋潤、延長藥物局部藥效等作用。

第12頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三13二甲基亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO)

①有良好的防凍作用，有較強的吸濕性。②能與水、乙醇、丙二醇、甘油相混溶，能溶解大量的藥物③較好的皮膚滲透促進劑，并有輕度刺激。第13頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三14B.半極性溶劑乙醇(alcohol)①能與水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有機藥物和藥材中的有效成分，如生物堿及其鹽類、甙類、揮發(fā)油、樹脂等。②>20%有防腐性。③有一定的生理作用，易揮發(fā)、易燃燒，制劑應密閉儲存。第14頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三15丙二醇(Propyleneglycol)

①粘度較小，介于水和甘油之間。②能與水、乙醇混溶，而不與脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。③刺激性，毒性均較小，能溶解多種藥物，可作內服及肌肉注射劑溶劑。第15頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三16聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG）①分子量<1000為液體，>1000為半固體或固體。②液體制劑常用PEG300～600，為無色澄明液體。③能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，對一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。④在洗劑中，能增加皮膚的柔韌性，具有一定的保濕性。第16頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三17C.非極性溶劑脂肪油(Fattyoils)

①

品種：花生油、豆油、麻油、棉籽油。②能溶解激素、生物堿，揮發(fā)油，及許多芳香族化合物。③

外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。第17頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三18液體石蠟(Liquidparaffin)

①有輕質和重質之分。②前者多用于外用液體藥劑，亦可用于口服制劑；后者多用于膏劑、糊劑。第18頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三19肉豆蔻異丙酯(isopropylmyristate)

①

化學性質穩(wěn)定，耐氧化，不易酸敗。②不溶于水、甘油、丙二醇，但溶于乙醇、丙酮、礦物油等，能溶解甾體和揮發(fā)油。③無刺激性、過敏性，可透過皮膚吸收，并能促進經皮吸收。第19頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三20(二)液體制劑的防腐防腐的原因：以水為分散媒的液體藥劑，易被微生物污染而發(fā)霉變質，尤其是含中藥糖類、蛋白質的液體制劑。第20頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三21防腐措施1、防止污染：①加強制劑車間的環(huán)境衛(wèi)生管理；加強機械設備的清洗，維護、清掃制度。②加強操作人員個人衛(wèi)生管理與衛(wèi)生教育；工作服標準化，操作人員的健康狀況，個人衛(wèi)生要求。第21頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三22③

加強操作過程的衛(wèi)生管理：各種設備，用具、包裝材料的洗滌、滅菌。盡量縮短生產周期和藥劑的暴露時間?？s小藥劑與空氣的接觸面積。加防腐劑前不宜久貯。成品應在陰涼、干燥處貯藏，以防長霉變質。廢棄物品應做妥善處理。第22頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三232、加防腐劑(preservative)防腐劑的要求：

防腐劑本身用量小，無毒性和刺激性。能溶解至有效濃度。性質穩(wěn)定，在貯存時不發(fā)生變化，也不與制劑成分發(fā)生變化。沒有特殊的氣味或味道。最好能對一切微生物有防腐力。第23頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三24羥苯烷基酯類(parabens,尼泊金類)

特點：系一類優(yōu)良的防腐劑、無毒、無味、無臭、不揮發(fā)，化學性穩(wěn)定，在酸性、中性溶液中均有效，在酸性溶液中作用最好，在PH值為5.5時,對大腸桿菌作用最強.

應用：幾種酯有協(xié)同作用,效果更好；通常乙丙混合物(1:1)或乙丁混合物(4:1)的濃度均為0.01-0.25%。Tween類、PEG-6000對其有增溶作用，但抑菌效果并不增加。藥劑學中常用的防腐劑第24頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三25苯甲酸與苯甲酸鈉作用：是一種有效的防腐劑，作用主要靠未離解的分子。PH值對其影響：在酸性溶液中，其抑菌活性強，故適宜于PH小于4的溶液。用量：苯甲酸用量為0.03%~0.1%；苯甲酸鈉用量為0.1%~0.2%；0.25%苯甲酸和0.05~0.1%尼泊金聯合使用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑第25頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三26山梨酸(sorbicacid)作用：主要靠未離解的分子。PH值的影響：在PH小于4的溶液中，抑菌活性較強。特點：>800C升華；空氣中久置會氧化，遇光更甚，可加沒食子酸、苯酚使其穩(wěn)定。用量：對細菌的最低抑制濃度為2～4mg/ml（pH＜6），對酵母、真菌為0.8%～1.2%。第26頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三27苯扎溴銨(benzalkoniumbromid,新潔爾滅)溶于水和乙醇；在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓；作防腐劑用量0.02%~0.2%。醋酸氯己定（又稱醋酸洗必泰，hibitane)微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑；是廣譜殺菌劑，用量0.02%~0.05%。第27頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三28鄰苯基苯酚(o-phenylphenol)微溶于水，具有殺菌和殺真菌作用，用量0.05%～0.2%。桉葉油(eucalyptusoil)：用量0.01%～0.05%。桂皮油：用量0.01%。薄荷油：用量0.05%。第28頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三29（三）液體制劑的矯味與著色A.矯味劑定義：為掩蓋和矯正藥物制劑的不良臭味而加到制劑中的物質稱為矯味、矯臭劑。①甜味劑(sweetingagents)天然：蔗糖、單糖漿等。合成：糖精鈉(saccharinsodium，甜度200～700倍蔗糖，易溶于水，用量0.03%）第29頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三30②芳香劑(spicesflavers)天然：檸檬、櫻桃、茴香、薄荷揮發(fā)油人造：蘋果、桔子、香蕉香精等。第30頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三31B.著色劑①天然色素植物色素：紅色如蘇木、甜菜紅等；

黃色如姜黃、葫蘿卜素等；礦物色素：棕紅色氧化鐵。②合成色素內服：莧菜紅、檸檬黃等。外用：伊紅、蘇丹黃G等。第31頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三32第三節(jié)增加藥物溶解度的辦法概念：1、溶解：固體、液體、氣體藥物以分子或離子分散于分散媒中的過程。2、溶解度(solubility)：在一定溫度（一定大氣壓）下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。一般以一份溶質（1g或1ml）溶于若干ml溶劑中表示。3、溶解速度：單位時間內溶解溶質的量。第32頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三33SolubilityDetermination

Thesolubilityofdrugisanimportantphysicochemicalpropertybecauseitaffectsthebioavailabilityofthedrug,therateofdrugreleaseintothedissolutionmedium,andconsequently,thetherapeuticefficacyofthepharmaceuticalproduct.

第33頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三34（一）制成鹽類含酸或堿性基團藥物(羥酸、磺胺基、亞胺基)+堿(酸)→鹽，溶解性增加。巴比妥類、磺胺類、黃酮甙類、乙酰水楊酸、對氨基水楊酸+氫氧化鈉、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉→鹽；生物堿、普魯卡因+鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、枸櫞酸、酒石酸、醋酸等→鹽。第34頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三35（二）引入親水性基團難溶性藥物分子中引入親水性基團可增加其在水中的溶解度。如：維生素K3不溶于水，分子中引入-SO3HNa形成維生素K3亞硫酸氫鈉，可制成注射劑。第35頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三36（三）加入助溶劑—助溶助溶：在藥物溶解(配制)時，加入第二種物質，使其與藥物形成絡合物、復鹽等以增加其在溶媒中的溶解度的過程。助溶劑：在上述過程中加入的物質就稱為助溶劑。第36頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三37助溶機理①絡合:

I2+KI→KI3(絡合物)，0.03%↗5%②復鹽(分子復合物):咖啡因+苯甲酸鈉→苯甲酸鈉咖啡因，1:50(水)↗1:1.2(水)③分子締合物:苯堿+乙二胺→氨苯堿，1:120(水)↗1:5(水)第37頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三38部分難溶性藥物溶解度的增加與助溶劑的用量呈直線關系。

第38頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三39常用助溶劑①無機化合物：KI。②某些有機酸及其鈉鹽：苯甲酸鈉③酰胺類化合物：煙酰胺，尿素、烏拉坦、乙酰胺。第39頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三40（四）應用混合溶劑—潛溶混合溶劑：系能與水任意比例混合，與水分子能形成氫鍵結合并能增加它們介電常數，能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等與水組成的混合溶劑。第40頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三41在混合溶劑中，各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中溶解度出現最大值，這種現象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvent)。第41頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三42如：苯巴比妥難溶于水，鈉鹽雖能溶于水，但可水解而沉淀和變色，若用聚乙二醇和水的混合溶劑，溶解度增加且穩(wěn)定，可制成注射劑使用?？赏ㄟ^調節(jié)混合溶劑種類以及混合溶劑中各溶劑的比例來調節(jié)藥物的溶解度。第42頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三43（五）加入表面活性劑—增溶增溶(solubilization)：在藥物的水溶液中加入表面活性劑以增大其溶解度的過程。加入的表面活性劑稱之為增溶劑(solubilizingagent)。原理

表面活性劑+藥物→膠團第43頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三44第44頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三45影響增溶的因素

①增溶劑的性質：種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長，其增溶量越多。②藥物的性質：在同系列藥物中，其分子量越大，增溶量越小。第45頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三46③加入順序：一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。如Tween80增溶維生素A棕櫚酸酯，若先將Tween80溶解，再加維生素A棕櫚酸酯則幾乎不溶。④增溶劑的量：若配比不當則得不到澄清溶液，或稀釋時變混濁。第46頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三47第四節(jié)溶液型液體制劑含義：藥物以1nm的分子或離子狀態(tài)，溶解在液體分散介質中，供內服或外用的均相液體藥劑。特點：1、吸收速度，顯效速度快。2、均勻、澄明。3、屬熱力學穩(wěn)定體系。第47頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三溶液型液體藥劑的分類第48頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三49（一）溶液劑的制備方法1.溶解法：

將固體藥物直接溶于溶媒的方法,適用于穩(wěn)定的化學藥物。操作要求：正確選擇稱量器具和器械。三查三對：標鑒、記錄、稱量。配制順序：取1/2～3/4溶媒+助溶劑+穩(wěn)定劑+藥物→補溶媒→全量→過濾→質檢→包裝。第49頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三[例]復方碘溶液(CompoundiodSolution)處方：碘50g；碘化鉀100g；蒸餾水適量；共制成l000ml制法：取碘化鉀，加蒸溜水100ml溶解后，加碘攪拌使溶，再加適量蒸餾水，使全量成1000ml即得。注意：處方中碘化鉀為助溶劑,溶解碘化鉀時盡量少加水，以增加其濃度，利于碘的溶解.第50頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三512.稀釋法：將高濃度溶液或易溶性藥物濃貯備液作為原料稀釋成治療濃度范圍，供臨床使用的方法。注意事項：(1)濃度換算。(2)揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準確性。第51頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三52(二)糖漿劑(syrups)定義：糖漿劑系指含藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液。純蔗糖的近飽和水溶液稱單糖漿或糖漿（濃度為85%,g/ml；64.7%,g/g）。質量要求：含糖量符合要求，澄清，在貯存期內不得有酸敗、異臭、產生氣體或其它變質現象。第52頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三53特點：蔗糖和芳香劑能掩益某些藥物的苦味、咸味及其他不適臭味，易于服用，尤其受兒童歡迎；低濃度的糖漿劑易被微生物污染而變質，需加防腐劑如苯甲酸、尼泊金類等；糖漿劑中蔗糖濃度高時，滲透壓大、微生物的生長繁殖受到抑制。第53頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三54制備：

1、熱溶法：系將蔗糖溶于沸蒸餾水中，降溫加入藥物，攪拌溶解、濾過，再通過濾器加水至全量，分裝即得。適合于熱穩(wěn)定性藥物和有色糖漿制備。2、冷溶法：系將蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥的溶液中制成糖漿劑。適合于熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。在生產過程中易污染微生物。3、混合法：系將藥物與糖漿均勻混合制備而成的。含糖量低，注意防腐。第54頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三55生產中易出現的問題：1）霉?。?）沉淀：3）變色：第55頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三56(三)芳香水劑芳香水劑：指芳香揮發(fā)性藥物(多半為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液，稱為濃芳香水劑。制法有三種：溶解法、稀釋法、蒸餾法第56頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三57(四)甘油劑(Glycerite)概念：是藥物的甘油溶液，專供外用。特點：甘油具有粘稠、防腐性、吸濕性，對皮膚、粘膜有滋潤作用，能使藥物滯留于患處而起延長藥物局部療效的作用，故多用于口腔粘膜等。甘油對某些藥物如碘、酚、硼酸、鞣酸等有較好的溶解力，其藥劑也較穩(wěn)定。甘油的引濕性較強，故應密閉保存。第57頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三58(五)醑劑醑劑一般系指揮發(fā)性有機藥物的乙醇溶液，揮發(fā)性藥物多為揮發(fā)油，凡用于制備芳香水劑的藥物一般可制成醑劑，揮發(fā)性藥物在乙醇中的的溶解度比在水中大，所以醑劑中揮發(fā)性藥物的濃度(5%～10%)比芳香水劑大得多。第58頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三59舉例：樟腦醑(SpiritusCamphorae)處方：樟腦100g

乙醇

適量共制1000ml制法：取樟腦加乙醇約800ml溶解后，再加入乙醇至1000ml，濾過即得。第59頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三60第五節(jié)高分子溶液劑定義：是指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻的液體分散體系。以水為溶劑，稱親水性高分子溶液劑，或稱膠漿劑；以非水為溶劑，稱非水性高分子溶液劑。高分子溶液劑屬于熱力學穩(wěn)定體系。第60頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三61高分子溶液的性質1.帶電性

①帶正電：瓊脂、血紅蛋白、堿性染料（亞甲藍、甲基紫）、明膠、血漿蛋白等。②帶負電：淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、鞣質、樹脂、磷脂、酸性染料（伊紅、靛紅）、海藻酸鈉等。③PH>等電點→負電；④具有電泳現象。PH<等電點→正電；PH=等電點→不荷電;第61頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三622.溶解性

高分子化合物含有大量親水基，能與水形成牢固的水化膜?？勺柚垢叻肿踊衔锓肿又g的相互凝聚，這是高分子化合物穩(wěn)定的主要原因。

鹽析：向溶液中加入大量的電解質、則由于電解質的強烈水化作用，破壞了水化膜，使高分子化合物凝結而沉淀的現象。第62頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三63陳化：高分子溶液在放置過程中也會自發(fā)地凝結而沉淀的現象。絮凝：由于鹽類、pH值、絮凝劑等的影響，使高分子化合物凝結的現象。帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時，由于相反電荷中和而會產生凝結沉淀，如阿拉伯膠和明膠，用復凝聚法制備微囊就是基于這一原理。第63頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三643.膠凝性一些親水性高分子溶液如明膠水溶液、瓊脂水溶液，當溫度降低時，高分子溶液就形成網狀結構、水被全部包含在網狀結構中，形成了不流動的半固體狀物，稱為凝膠，如軟膠囊的囊殼就是這種凝膠，形成凝膠的過程成為膠凝。凝膠失去網狀結構中的水分時，體積縮小，形成干燥團體稱干膠。第64頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三65高分子溶液的制備制備高分子溶液首先要經過溶脹過程。有限溶脹：指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子中的親水基團發(fā)生水化作用而使體積膨脹，結果使高分子空隙間充滿了水分子的過程。無限溶脹：由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子分子間的作用力(范德華力)，溶脹過程繼續(xù)進行，最后高分子化合物完全分散在水中而形成高分子溶液。第65頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三制備明膠溶液時，先將明膠置于水中泡浸3～4h,吸水經有限溶脹后加熱并攪拌使其形成明膠溶液。瓊脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠等在水中均屬于這一過程。甲基纖維素則需溶于冷水中完成這一制備過程。淀粉遇水立即膨脹，但無限溶脹過程必須加熱至60～70℃才能完成。胃蛋白酶、蛋白銀等可將其撒于水面，待其自然溶脹后再攪拌即可形成（立即攪拌易形成團塊，帶來困難）。第66頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三67第六節(jié)溶膠劑定義：固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。膠粒大小為1～100nm間，屬熱力學不穩(wěn)定體系。目前使用較少。特點：①

擴散作用慢，不能透過半透膜，滲透壓低，動力穩(wěn)定性低及乳光高度強。②

具有界面能，易聚集，析出沉淀，不能恢復原態(tài)。第67頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三681、動力學性質：膠粒有布朗運動(Brownmovement)2、光學性質：膠粒能散射光，使膠體溶液有明顯的“丁鐸爾”效應(Tyndalleffect)。3、電學性質：膠粒帶電荷，電泳現象。4、穩(wěn)定性：熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)，加保護膠體可增加穩(wěn)定性。溶膠的性質第68頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三69第七節(jié)混懸劑定義：混懸劑(suspension)系指難溶性固體藥物以微粒狀分散于分散介質中形成的非均勻分散的液體制劑?；鞈椅⒘Ｒ话阍?.5～10μm之間，小者可為0.1μm。大者可達50μm或更大；屬于熱力學不穩(wěn)定粗分散體系。第69頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三70①難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應用時；②藥物劑量超過溶解度而不能以溶液劑形式應用時；③兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固態(tài)藥物時；④為使藥物產生緩釋作用時；⑤毒劇藥或劑量小的藥物不應制成混懸劑使用。制成混懸劑的條件第70頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三71混懸劑的質量要求藥物本身的化學性質應穩(wěn)定，微粒大小根據用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應很慢，沉降后不應有結塊現象，輕搖后應迅速均勻分散；混懸劑應有一定的粘度要求，外用混懸劑應容易涂布。第71頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三72混懸劑的物理穩(wěn)定性1、微粒的沉降

微粒沉降速度可按Stockes定律計算：

V=2r2(1-2)g/9V為沉降速度；r為微粒半徑；1和2分別為微粒和介質的密度；g為重力加速度；為分散介質粘度。第72頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三73由Stokes公式可見，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質的密度差成正比，與分散介質的粘度成反比。為了減小混懸微粒的沉降速度：（1）減小微粒半徑，將藥物粉碎得愈細愈好。（2）向混懸劑中加入高分子助懸劑，增加分散介質的粘度，減小微粒與介質間的密度差；同時還增加了微粒的親水性。第73頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三742、微粒的荷電與水化（1）微粒具雙電層結構，微粒荷電使微粒間產生排斥作用；

（2）水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結，使混懸劑穩(wěn)定。

向混懸劑中加入少量的電解質，會影響混懸劑的聚結穩(wěn)定性并產生絮凝。第74頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三753、絮凝與反絮凝絮凝：加入電解質使混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀集聚體的過程。反絮凝：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程稱為反絮凝，加入的電解質稱為反絮凝劑。絮凝劑和反絮凝劑所用電解質相同，常用的有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。第75頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三76絮凝狀態(tài)的特點：沉降速度快、有明顯的沉降面、沉降體積大、經振搖后能迅速恢復均勻的混懸狀態(tài)。絮凝跟混懸劑微粒所荷的ζ電位有關。第76頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三774、分散相的濃度和溫度分散相濃度的增加，使微粒碰撞幾率增大，沉降速度增加大，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度的變化不僅改變藥物的溶解度和分解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網狀結構，從而使混懸劑的穩(wěn)定性降低。第77頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三78混懸劑常用的穩(wěn)定劑1、助懸劑(suspendingagents)

指能增加分散介質的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。第78頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三(1)低分子助懸劑：如甘油、糖漿。(2)高分子助懸劑：天然助懸劑：樹膠類，如5～15%阿拉伯膠、0.5～1%西黃芪膠；植物多糖類，如2%淀粉漿、0.35～0.5%瓊脂、；50～70%海藻酸鈉等。合成助懸劑：纖維素類，如甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)；其它如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；聚乙烯醇(PVA)、卡波普、葡聚糖等。第79頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三（3）觸變膠觸變膠可看作凝膠與溶膠的等溫互變系統(tǒng)。在機械力(不需加溫)的作用下可使凝膠變?yōu)槿苣z，不需冷卻，經靜置一段時間，又由溶膠變成凝膠，可使混懸液中的微粒穩(wěn)定地分散于分散介質中。如2%單硬脂酸鋁植物性油凝膠經振搖成溶膠，靜置成凝膠。有些塑性流動和假塑性流動的高分子化合物水溶液常具有觸變性，可以選擇使用。第80頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三812、潤濕劑潤濕劑是指能使疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。常用的潤濕劑多為HLB值在7—11之間的表面活性劑。外用制劑多用肥皂及月桂醇硫酸鈉。內服制劑常用吐溫類。第81頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三823、絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑：在混懸液中，當加入一定量的電解質時，可使電位稍加降低，混懸劑中的微粒呈疏松聚集體，經振搖仍可恢復成混懸劑，此現象稱為絮凝，所加入的電解質稱為絮凝劑。反絮凝劑：倘若加入一定量的電解質后可使微粒的電位升高，阻礙微粒發(fā)生絮凝，這種作用稱為反絮凝這種電解質稱為絮凝劑。特點：同一電解質可因用量不同，既可是絮凝劑也可是反絮凝劑如：枸櫞酸鹽，酸式枸櫞酸鹽等。第82頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三83第八節(jié)乳劑乳劑(emulsions)是由一種或一種以上的液體以液滴狀態(tài)分散在另一種與之不相混溶的液體連續(xù)相中所構成的一種不均勻液體分散體系。第83頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三84乳劑的組成1、水相：水或水溶液，用W表示。2、油相：與水不混溶的有機液體，用O表示，如松節(jié)油，魚肝油，植物油。3、乳化劑第84頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三85乳劑的分類1、按結構分類(1)單乳：油包水型乳劑(W/O)：水溶液為分散相，油溶液為分散介質。水包油型乳劑(O/W)：油為分散相，水或水溶液為分散介質。(2)復合乳(multipleemulsion)：W/O/WO/W/O。第85頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三862、按乳滴大小分類：普通乳劑：液滴粒徑1～100m，乳白色不透明。亞微乳：粒徑0.1～0.5m；靜脈注射劑應為亞微乳，粒徑0.25～0.4m。納米乳：粒徑0.01～0.10m；透明液體。第86頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三87乳劑的鑒別第87頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三88乳劑形成的理論1、界面表面張力學說2、界面吸附膜學說第88頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三乳劑形成的原理：乳化劑是既有親水性又有親油性的兩親物質，即其分子具有極性親水基團和非極性親油基團，其親水性與親油性強弱不同，當乳化劑與油水混合時，乳化劑被吸附在油-水界面上，乳化劑分子定向排列起來，親水基團轉向水層，親油基團轉向油層，形成吸附薄膜，在薄膜兩側的界面張力均受到影響。如果乳化劑具有較大的親水性時，可強烈地降低水的界面張力，而對油的界面張力則降低不多，此時油呈球形，因而得O/W型乳劑。反之，如果乳化劑有較大的親油性時，可強烈地降低油的界面張力，而對水的界面張力則降低得不多，此時水呈球形，因而得W/O型乳劑。第89頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三90乳劑形成的必要條件1、降低表面張力為了保持乳劑的分散狀態(tài)和穩(wěn)定性，必須降低界面張力，一是乳劑粒子自身形成球體，因為體積相同以球體表面積最小。其次在保持乳劑分散度不變的前體下，為最大限度地降低表面張力和表面自由能，使乳劑保持一定的分散狀態(tài)，就必須加入乳化劑。第90頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三912、加入適宜的乳化劑乳化劑被吸附在乳滴的界面，使乳滴在形成的過程中有效降低表面張力或表面自由能，有利于形成和擴大新的界面，使乳劑保持一定的分散度和穩(wěn)定性。第91頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三3、形成牢固的乳化膜在乳滴的周圍形成的乳化劑膜稱乳化膜，可分為四種類型：單分子乳化膜：表面活性劑類乳化劑。多分子乳化膜：親水性高分子化合物類乳化劑。固體微粒乳化膜：如硅皂土、氫氧化鎂等。復合凝聚膜：如十六烷基硫酸鈉和膽固醇。乳化劑在乳滴表面上排列越整齊，乳化膜就越牢固，乳劑也就越穩(wěn)定。第92頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三934、確定乳劑的類型乳劑的類型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。決定乳劑類型的因素：最主要是乳化劑的性質和乳化劑的HLB，其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。第93頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三945、有適當的相比油、水兩相的容積比簡稱為相比(phasevolumeratio)。分散相的濃度一般為10%～50%之間。第94頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三95乳劑的穩(wěn)定性乳劑具有較大的油水界面，屬于熱力學不穩(wěn)定性體系，其穩(wěn)定性與乳化劑的種類、內外相的比重、乳滴的大小、溫度、加入電解質、微生物等均有密切關系。乳劑的不穩(wěn)定性包括:分層、絮凝、轉相、破裂和酸敗。第95頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三96(一)分層指乳劑放置后出現分散相粒子上浮或下沉的現象，形成一層較濃的乳劑，稱為分層,又稱析乳(creaming)。原因：兩相密度差；乳滴的粒子大小；相容積比解決方法：減小粒徑；減小兩相密度差；增加分散介質的粘度。特點：可逆（振搖后仍能恢復）。第96頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三97(二)絮凝概念：乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現象稱為絮凝。原因：產生絮凝主要是粒子表面的電位降低的結果,乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出現合并現象,但預示乳劑穩(wěn)定性下降。特點：可逆，分層加快，是破裂的前奏。第97頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三98(三)轉相概念：乳劑由于某些條件的變化而改變乳劑的類型稱為轉相。W/OO/W原理:主要是由外加物質使乳化劑的性質改變而引起的。影響乳化劑親水性的因素如溫度、鹽、醇等均可使乳劑發(fā)生相轉變；轉相時兩種乳化劑的量比稱為轉相臨界點(phaseinversioncriticalpoint)。第98頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三99(四)合并與破壞概念：乳劑的乳化膜破壞導致乳滴變大，稱為合并(coalescence)；合并進一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破壞(breaking)。原因：乳化膜被破壞。解決方法：乳滴均勻；增大分散介質的粘度。特點：不可逆。第99頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三100(五)酸敗概念：外界因素及微生物均可使油相或乳化劑變質，引起乳劑破壞。原因：氧、光、微生物。方法：避光、防腐劑、抗氧劑。第100頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三101乳劑處方的設計1、乳劑類型的確定主要決定因素是：乳化劑的性質和乳化劑的HLB值。親水基團大于親油基，形成O/W型乳劑。親油基大于親水基團，形成W/O型乳劑。根據產品用途和藥物性質選擇。

第101頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三1022、油相的選擇內服：常用植物油，相容積比為25%～50%；外用：油相多為藥物載體，主要考慮刺激性、粘度、釋放度，常用液體石蠟。第102頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三1033、乳化劑的選擇總的原則:乳化劑應是分散度大，穩(wěn)定性好，受外界因素影響小，分散相濃度增大時不轉相，不受微生物分解和破壞，毒性和刺激性小。第103頁，共118頁，2023年，2月20日，星期三104（1）根據類型：HLB值（2）根據給藥途徑：口服：天然或親水性高分子；外用：無局部刺激性