【教學】第七章支氣管哮喘

第七章

支氣管哮喘1.掌握本病的定義、臨床表現、診斷及鑒別診斷、并發(fā)癥2.掌握本病急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及緩解期的防治方法3.熟悉本病的病因及發(fā)病機理講授目的和要求

概述流行病學

病因和發(fā)病機制

病理

臨床表現

實驗室和其他檢查

診斷標準

鑒別診斷

治療

講授主要內容概述由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納貝多芬1770-1827概述

支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、嗜中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。主要特征包括氣道慢性炎癥，氣道對多種刺激因素呈現的高反應性，廣泛多變的可逆性氣流受限以及隨病程延長而導致的一系列氣道結構的改變，即氣道重構。定義臨床表現為反復發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數患者可自行緩解或經治療緩解。根據全球和我國哮喘防治指南提供的資料，經過長期規(guī)范化治療和管理，80%以上的患者可以達到哮喘的臨床控制。哮喘的炎癥學說老觀念--痙攣學說

反復解痙治療新進展--炎癥學說

發(fā)作期：快速緩解氣道痙攣+抗炎

緩解期：長期抗炎治療，控制發(fā)作哮喘的本質--此“炎”非彼“炎”Inflammation

非特異性變應性炎癥

嗜酸性粒細胞浸潤為主吸入糖皮質激素為主的抗炎治療

Infection

特異性炎癥：

紅，腫，痛，熱

中性粒細胞浸潤為主抗生素為主的抗感染治療

哮喘是世界上最常見的慢性疾病之一。全球約有3億患者。各國哮喘患病率從1％～30％不等，我國的患病率為0.5％～5％，且呈逐年上升趨勢。全國五大城市的資料顯示13－14歲兒童的哮喘患病率為3％～5％。一般認為兒童患病率高于青狀年，老年人群的患病率有增高的趨勢。成人男女患病率大致相同，發(fā)達國家高于發(fā)展中國家，城市高于農村。約4％的患者有家族史。哮喘死亡率為1.6~36.7/10萬，多與哮喘長期控制不佳、最后一次發(fā)作時治療不及時有關，其中大部分是可預防的。我國已成為全球哮喘病死率最高的國家之一。流行病學一般認為兒童患病率高于青狀年，老年人群的患病率有增高的趨勢。成人男女患病率大致相同，發(fā)達國家高于發(fā)展中國家，城市高于農村。約4％的患者有家族史。哮喘死亡率為1.6~36.7/10萬，多與哮喘長期控制不佳、最后一次發(fā)作時治療不及時有關，其中大部分是可預防的。我國已成為全球哮喘病死率最高的國家之一。流行病學為什么哮喘的發(fā)病率逐年升高？都市化和人口居住密集化，使生存環(huán)境變差。室外活動減少－室內空氣變應原或刺激物增加室內裝修的影響－

在增加室內活動的同時，我們通過室內裝修還把居室變成了塵螨孳生地和其他變應原的聚集處，如地毯、呢絨裝飾、化工產品、空調（通風不良）、雙層密封門窗。

家養(yǎng)寵物的影響：貓、狗、鳥的分泌物、皮屑和脫毛均可成為誘發(fā)哮喘因素。

包括結核病在內的傳染病發(fā)病率的降低：由于疫苗制劑和抗生素的出現，許多傳染病的發(fā)病率降低了，盡管疫苗和抗生素給人類帶來了莫大的好處，但是人類的免疫系統的免疫能力卻可能下降了。

病因1.遺傳因素

哮喘是一種復雜的具有多基因遺傳傾向的疾病，其發(fā)病有家族聚集現象。親緣關系越近患病率越高。近年來點陣單核苷核苷酸多態(tài)性基因分型技術，也稱全基因組關聯研究（GWAS）的發(fā)展給哮喘的易感基因研究帶來了革命性的突破。目前采用GWAS鑒定了多個哮喘基因位點，如5q12,22,23,17q12～17,9q24等。

病因和發(fā)病機制2.環(huán)境因素

吸入物∶塵螨、花粉、真菌、動物毛屑、SO2感染∶如病毒、細菌、寄生蟲等食物∶如魚、蝦蟹、蛋、牛奶藥物∶心得安、阿司匹林氣候變化、運動大氣污染、吸煙

發(fā)病機制尚未完全闡明，目前可概括為氣道免疫-炎癥機制、神經調節(jié)機制及其相互作用。發(fā)病機制1.氣道免疫-炎癥機制氣道炎癥形成機制：氣道慢性炎癥反應是由多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子共同參與、相互作用的結果。氣道高反應性：是指氣道對各種刺激因子如變應原、理化因素、藥物等呈現的高度敏感狀態(tài)，表現為患者接觸這些刺激因子時氣道出現過強或過早的收縮反應。氣道重構：是哮喘的重要病理特征。表現為氣道上皮細胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生等，多出現在反復發(fā)作、長期沒有得到良好控制的哮喘患者。2.神經調節(jié)機制神經因素是哮喘發(fā)病因素的重要環(huán)節(jié)之一。支氣管受復雜的自主神經支配，除腎上腺素能神經、膽堿能神經外，還有非腎上腺素能、非膽堿能神經（NANC）。哮喘患者β-腎上腺素能受體功能低下，而患者對組胺和乙酰甲膽堿反應性顯著增高，提示存在膽堿能神經張力的增加。NANC能釋放舒張支氣管平滑肌的神經介質，如血管活性腸肽、NO及收縮支氣管平滑肌的介質，如P物質、神經激肽，兩者平衡失調，則可引起支氣管平滑肌收縮。此外，從感覺神經末梢釋放的P物質、降鈣素基因相關肽、神經激肽A等導致血管擴張、血管通透性增加和炎癥滲出，此即為神經源性炎癥。神經源性炎癥能通過局部軸突反射釋放感覺神經肽而引起哮喘發(fā)作。哮喘發(fā)病機制示意圖遺傳因素環(huán)境因素氣道高反應性氣道炎癥氣道重構支氣管哮喘氣道炎癥細胞、細胞因子以及炎癥介質相互作用氣道神經調節(jié)失衡以及氣道平滑肌結構功能異常早發(fā)型哮喘反應15～30分鐘達到高峰，2小時后逐漸恢復正常遲發(fā)型哮喘反應

6小時左右方始發(fā)作哮喘，持續(xù)時間長，可達數天，約半數以上患者出現遲發(fā)型哮喘反應。雙向型哮喘反應Acuteonchronicinflammation慢性炎癥結構改變急性炎癥

發(fā)作激素療效

反應時間哮喘炎癥發(fā)展過程BarnesPJ急性炎癥慢性炎癥氣道重塑增加炎癥細胞數量上皮損傷支氣管收縮黏膜水腫氣道分泌增多氣道狹窄氣道高反應性降低氣道可逆性癥狀哮喘惡化/加重細胞增殖增加細胞外基質粘液分泌過多嗜酸性細胞肥大細胞抗原Th2細胞血管擴張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細胞粘液栓巨噬細胞/樹突狀細胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺神經激活神經激活哮喘的現代觀點哮喘患者正常人氣道炎癥

早期肉眼可無異常疾病發(fā)展肉眼可見肺膨脹及肺氣腫，支氣管及細支氣管內含有粘液栓鏡下可見氣道上皮下有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤氣道黏膜下組織水腫，微血管通透性增加支氣管平滑肌痙攣，杯狀細胞增殖反復發(fā)作，肌層肥厚，氣道上皮細胞下纖維化病理粘液腺增生粘液栓塞基底膜增厚水腫平滑肌肥大收縮中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤上皮脫落哮喘患者的粘液栓塞癥狀典型癥狀為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，癥狀可在數分鐘內發(fā)生，并持續(xù)數小時或數天，可經平喘藥物治療后緩解或自行緩解。夜間及凌晨發(fā)作或加重是哮喘的重要臨床特征。

臨床表現運動性哮喘：尤其是青少年，其哮喘癥狀在運動時出現?？人宰儜韵阂钥人詾槲ㄒ话Y狀，可無喘息。胸悶變異性哮喘：以胸悶為唯一癥狀的不典型哮喘。

體征發(fā)作時典型的體征是雙肺可聞及廣泛的哮鳴音，呼氣音延長。"沉默肺"：非常嚴重的哮喘發(fā)作，哮鳴音反而減弱，甚至完全消失，是病情危重的表現。非發(fā)作期體檢可無異常發(fā)現，故未聞及哮鳴音，不能排除哮喘。痰液檢查呼吸功能檢查FEV1、FEV1/FVC％、PEF均減少，緩解期可恢復正常胸部X線/CT檢查特異性變應原的檢測動脈血氣分析實驗室和其它檢查痰液檢查部分患者痰涂片顯微鏡下可見較多嗜酸粒細胞。通氣功能檢測

在哮喘發(fā)作時FEV1、FEV1/FVC%、MMEF以及PEF均減少。肺容量指標顯示FVC減少、RV增加、FRC和TLC增加，RV/TLC%增高。緩解期上述通氣功能指標可逐漸恢復。發(fā)作時呈阻塞性通氣功能障礙，呼氣流速指標顯著下降。FEV1測定診斷測量FEV1支氣管激發(fā)試驗

用以測定氣道反應性。

常用吸入激發(fā)劑為乙酰甲膽堿、組胺。吸入激發(fā)劑后其通氣通氣功能下降、氣道阻力增加。運動亦可誘發(fā)氣道痙攣，使通氣功能下降。

激發(fā)實驗只適用于FEV1在正常預計值的70%以上的患者。在設定的激發(fā)劑范圍內，如FEV1下降＞20%，可診斷為激發(fā)試驗陽性。通過劑量反應曲線計算使FEV1下降20%的吸入藥物累積劑量（PD20-FEV1）或積累濃度（PC20-FEV1），可對氣道反應性增高的程度作出定量判斷。

支氣管舒張試驗

常用吸入型的支氣管舒張藥有沙丁胺醇、特布他林等，如FEV1，較用藥前增加≥12％，且其絕對值增加≥200ml，可診斷為舒張試驗陽性。

提示存在可逆性的氣道阻塞。支氣管縮窄抗原激發(fā)前抗原激發(fā)后10分鐘PEF及其變異率測定

PEF可反映氣道通氣功能的變化。哮喘發(fā)作哮喘有通氣功能時間節(jié)律變化的特點，常于夜間或凌晨發(fā)作或加重，使其通氣功能下降。若晝夜(或凌晨與下午)PEF變異率≥20％，則符合氣道氣流受限可逆性改變的特點。PEF測定診斷測量峰流速胸部X線/CT檢查哮喘發(fā)作時胸部X線可見兩肺透亮度增加，呈過度通氣狀態(tài)，緩解期多無明顯異常。胸部CT在部分患者可見胸部支氣管壁增厚、黏液阻塞。特異性變應原檢測外周血變應原特異性IgE增高，結合病史有助于病因診斷。皮內變應原試驗包括皮膚變應原試驗和吸入變應原試驗。前者可通過皮膚點刺等方法進行。動脈血氣嚴重哮喘發(fā)作可出現缺氧。由于過度通氣可使二氧化碳下降、pH值上升，表現為呼吸性堿中毒，若病情進一步惡化，可同時出現缺氧和二氧化碳滯留，表現為呼吸性酸中毒。1.反復發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理化學剌激、病毒感染、運動等有關2.可聞哮鳴音3.上述癥狀可經治療或自行緩解4.除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽5.癥狀不典型者(如無明顯喘息和體征)至少應有下列三項中的一項陽性∶（1）支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內變異率或晝夜波動率≥20％符合1～4條或4、5條者，可診斷診斷標準

分期

根據臨床表現支氣管哮喘可分為急性發(fā)作期、非急性發(fā)作期。急性發(fā)作期是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或癥狀加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為特征，常因接觸變應原等刺激物或治療不當所致。哮喘急性發(fā)作時其程度輕重不一，病情加重可在數小時或數天內出現，偶爾可在數分鐘內即危及生命，故應對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時嚴重程度分為輕、中、重和危重四級。表3哮喘急性發(fā)作時病情嚴重程度的分級

臨床特點輕度中度重度危重氣短

體位

講話方式

精神狀態(tài)

出汗

呼吸頻率

輔助呼吸肌活動及三凹征

哮鳴音

脈率

奇脈

使用β2激動劑后PEF預計值PaO2（吸空氣）

PaCO2

SaO2（吸空氣）

PH步行、上樓時

可平臥

連續(xù)成句

可有焦慮尚安靜

常無

輕度增加

常無

散在，呼吸末期

<100次／min

無，<10mmHg

>80％

正常

<45mmHg

>95％

稍事活動

喜坐位

單詞

時有焦慮或煩燥

有

增加

可有

響亮、彌漫

100～120次可有

60％～80％

≥60mmHg

≤45mmHg

91％一95％

休息時

端坐呼吸

單字

常有焦慮、煩躁

大汗淋漓

常>30次／min

常有

響亮、彌漫

>120次／min

常有，

<60％或<100％

<60mmHg

>45mmHg

≤90％

不能講話

嗜睡或意識模糊

胸腹矛盾運動

減弱、乃到無

脈率變慢不規(guī)則

無，提示呼吸肌疲勞

降低

非急性發(fā)作期（亦稱慢性持續(xù)期）許多哮喘患者即使沒有急性發(fā)作，但在相當長的時間內仍有不同頻度和（或）不同程度地出現癥狀（喘息，咳嗽，胸悶等），肺通氣功能下降。非急性發(fā)作期哮喘控制水平分為控制，部分控制和未控制三個等級。A目前臨床控制評估（最好四周以上）臨床特征控制（滿足以下所有情況）部分控制（任何一周出現以下一種情況）未控制日間癥狀無（或≤2次/周）>2次/周出現≥3項哮喘部分控制的表現活動受限無有夜間癥狀憋醒無有對緩解藥物治療急救治療的需求無（或≤2次/周）>2次/周肺功能（PEF或FEV1）※※※正常<80%預計值或個人最佳值急性發(fā)作無≥1／次年※B未來風險評估（急性發(fā)作風險，病情不穩(wěn)定，肺功能迅速下降，藥物不良反應）與未來不良事件風險增加的相關因素包括：臨床控制不佳；過去一年頻繁急性發(fā)作；曾因嚴重哮喘而住院治療；FEV1低；煙草暴露；高劑量藥物治療。左心衰引起的喘息樣呼吸困難慢性阻塞型肺疾病上氣道阻塞變態(tài)反應性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）鑒別診斷變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病常以反復哮喘發(fā)作為特征，可咳出棕褐色粘稠痰塊或咳出樹枝狀支氣管管型。痰嗜酸性粒細胞數增加，痰鏡檢或培養(yǎng)可查及曲菌。胸部X線呈游走性或固定性浸潤病灶，CT可顯示近端支氣管呈囊狀或柱狀擴張。曲菌抗原特異性沉淀抗體（IgG），測定陽性，血清總IgE顯著升高。氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、支氣管擴張、間質性肺炎、肺纖維化和肺源性心臟病并發(fā)癥

治療

雖然目前哮喘不能根治，但長期規(guī)范化治療可使大多數患者達到良好或完全的臨床控制。哮喘治療的目標是長期控制癥狀、預防未來風險的發(fā)生，即在使用最小有效劑量藥物治療或不用藥物治療的基礎上，能使患者與正常人一樣生活、學習和工作。1.確定并減少危險因素接觸部分患者能找到引起哮喘發(fā)作的變應原或其他非特異刺激因素。使患者脫離并長期避免接觸這些危險因素，是防治哮喘最有效的方法。2藥物治療

治療哮喘治療藥物分類緩解性藥物控制性藥物短效β受體激動劑（SABA）吸入型糖皮質激素（ICS）短效吸入型抗膽堿能藥物（SAMA）白三烯調節(jié)劑短效茶堿長效β受體激動劑（LABA，不單獨使用）全身用糖皮質激素緩釋茶堿色甘酸鈉抗IgE抗體聯合藥物（如ICS/LABA）藥物分類和作用特點(一)糖皮質激素

糖皮質激素是目前控制哮喘最有效的藥物。激素通過作用于氣道炎癥形成過程中的諸多環(huán)節(jié)，如抑制嗜酸粒細胞等炎癥細胞在氣道的聚集、抑制炎癥介質的生成和釋放、增強平滑肌細胞β2受體、腎上腺素受體的反應性等。有效抑制氣道炎癥。

1.吸入給藥局部抗炎作用強藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少全身性不良反應較少通常規(guī)律吸入1~2周以上方能起效給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應用等表4常用吸入型糖皮質激素劑量高低與互換關系

藥物低劑量（ug）

中劑量（ug）

高劑量（ug）

二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000布地奈德200～400400～800>800丙酸氟替卡松100～250250～500>5002.口服給藥用于吸入大劑量糖皮質激素治療無效的患者或需要短期加強的患者。一般使用半衰期較短的糖皮質激素，如潑尼松、甲潑尼龍，起始30-60mg/d,癥狀緩解后逐漸減量至≤10mg/d.然后停用，或改用吸入劑。3.靜脈用藥嚴重急性哮喘發(fā)作時，靜脈大劑量琥珀酸氫化可的松（100～400mg／d）或甲潑尼龍（80～160mg／d）無糖皮質激素依賴傾向者，可在短期（3～5天）內停藥有激素依賴傾向者應延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量近年來推薦聯合吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑治療哮喘主要通過激動氣道的β2腎上腺素受體激動激活腺甘酸環(huán)化酶，減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒和介質的釋放，從而起到舒張支氣管，緩解哮喘癥狀的作用。分為SABA（維持4-6小時）和LABA（維持10-12小時），LABA又可分為快速起效（數分鐘起效）和緩慢起效（30分鐘起效）兩種。(二)β2受體激動劑

表表55吸入吸入ββ22受體激動劑的分類受體激動劑的分類沙美特羅沙美特羅慢效慢效福莫特羅福莫特羅沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林班布特羅班布特羅速效速效長長效效短短效效起效時間起效時間

通過調節(jié)白三烯的生物活性而發(fā)揮抗炎作用，同時可以舒張支氣管平滑肌，是目前除ICS外唯一可單獨應用的哮喘控制性藥物?？勺鳛檩p度哮喘ICS的替代治療藥物和中、重度哮喘的聯合治療用藥。尤適用于阿司匹林哮喘、運動性哮喘和伴有過敏性鼻炎哮喘患者的治療。常用藥物有孟魯司特和扎魯司特。

(三)白三烯調節(jié)劑

通過抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細胞內的環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度，拮抗酰胺受體，增強呼吸肌的力量，以及增強氣道纖毛清除功能等，從而起到舒張支氣管及氣道抗炎作用。1、口服給藥包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿用于輕～中度哮喘發(fā)作和維持治療劑量每日6～l0mg／kg

(四)茶堿

2、靜脈給藥氨茶堿加入葡萄糖溶液中緩慢靜脈注射或靜脈滴注適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內未用過茶堿類藥物的病人負荷劑量為4～6mg／kg，維持劑量為0.6～0.8mg／(kg·h)，每日最大用量不超過1.0g。

(五)抗膽堿能藥物

吸入抗膽堿能藥物：可阻斷節(jié)后迷走神經傳出支，降低迷走神經張力而舒張支氣管，其擴張支氣管的作用比β2受體激動劑弱。起效慢，長用不易產生耐藥，老年人的療效好?，F在分為SAMA（維持4-6小時）和LAMA（維持12小時）

短效如異丙托溴銨，長效如噻托溴銨等(六)抗IgE抗體是一種人源化的重組鼠抗人IgE單克隆抗體，具有阻斷游離IgE，與IgE表面受體相結合的作用。主要用于經吸入ICS和LABA聯合治療后癥狀仍未控制且血清IgE水平增高的重癥哮喘患者。目的盡快緩解氣道痙攣糾正低氧血癥恢復肺功能預防進一步惡化或再次發(fā)作防止并發(fā)癥

急性發(fā)作期治療

根據病情的分度進行治療1.輕度

經MDI吸入SABA，在第一小時內每20分鐘吸入1-2噴，隨后輕度急性發(fā)作可調整為每3-4小時吸入1-2噴。效果不佳時加用小劑量茶堿控釋片或短效抗膽堿能氣霧劑。

2.中度吸入SABA（常用霧化吸入），第一小時內可持續(xù)霧化吸入。聯合應用霧化吸入短效抗膽堿藥、激素混懸液。也可連用靜脈注射茶堿類。如果治療效果欠佳，尤其是在控制性藥物的治療的基礎上發(fā)生的急性發(fā)作，應盡早口服激素同時吸氧。3.重度至危重度

持續(xù)霧化吸入SABA，聯合霧化吸入短效抗膽堿藥、激素混懸液以及靜脈茶堿類藥物。吸氧。盡早靜脈應用激素，待病情得到控制和緩解后，改為口服給藥。注意維持水電解質和酸堿平衡。當pH<7.20且合并代謝性酸中毒時應適當補堿。經過上述治療，臨床癥狀和肺功能無改善甚至繼續(xù)惡化者，應及時給予機械通氣治療。其指征包括：呼吸肌疲勞、PCO2≥45mmHg、意識改變（需進行有創(chuàng)機械通氣）。此外應預防呼吸道感染。慢性持續(xù)期治療一般哮喘經過急性期治療癥狀得到控制，但哮喘的慢性炎癥病理生理學改變仍然存在，因此，必須制定哮喘的長期治療法案。根據哮喘的控制水平選擇合適的治療方案。哮喘長期治療方案分為5級。第一級第二級第三級第四級第五級哮喘教育環(huán)境控制按需使用短效β受體激動劑按需使用短效β受體激動劑控制性藥物選擇1種選擇1種在第三級基礎上選擇一種或一種以上增加1種或2種低劑量吸入ICS低劑量吸入ICS加LABA中等劑量或高劑量ICS加長效β受體激動劑口服糖皮質激素（最低劑量）白三烯調節(jié)劑中等劑量或高劑量ICS白三烯調節(jié)劑抗IgE治療低等劑量劑