制藥廠清潔驗證2

制藥廠清潔驗證

第八十四條應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設備。

生產(chǎn)設備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設備進行清潔。

如需拆裝設備，還應當規(guī)定設備拆裝的順序和方法；如需對設備消毒或滅菌，還應當規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應當規(guī)定設備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥的條件下存放。第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。第一百四十三條清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。清潔驗證定義通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對樣品進行檢驗（化學及微生物），以確保設備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標達到清潔要求所規(guī)定的標準。為一種特定的清潔程度能始終符合預先的清潔標準建立高度的保證。

良好的清潔結(jié)果的重要性降低交叉污染的風險使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小患者的負面效應可能性最小降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率降低衛(wèi)生部門或其他機構(gòu)檢查不合格的風險延長設備的使用壽命

設備清潔的類型手工清洗由操作人員用擦洗或用高壓軟管等進行的清洗自動清洗由自動控制系統(tǒng)進行洗刷直至干燥的清洗半自動清洗結(jié)合以上兩者的清洗過程

設備類型的劃分根據(jù)設備生產(chǎn)的產(chǎn)品或重要性劃分。專用設備－生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設備－生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個工序主要設備－生產(chǎn)過程中的主要設備次要設備－儀器和器具清潔驗證的內(nèi)容清潔驗證流程圖清潔驗證驗證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點清潔驗證的策略風險評估(選擇最差狀況)取樣及檢驗方法殘留物限度的確定清潔驗證方案的內(nèi)容再驗證清潔驗證流程圖清潔驗證驗證什么驗證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認設備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標達到清潔要求所規(guī)定的標準。如何制定清潔程序你打算除去什么化學殘留物（活性物/降解物/賦型劑/色素/香料等）清潔劑或溶劑微生物污染消毒劑潤滑劑/油脂如何制定清潔程序產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性類似的管理方法和危險水平在相同的設備上進行生產(chǎn)如何制定清潔程序設備分組,下列設備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸如何制定清潔程序清洗劑的選擇根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑不腐蝕設備安全，無危害性的經(jīng)濟實惠的對環(huán)境無沖擊的如何制定清潔程序清洗劑的選擇無毒的對去除微生物有效的本身非常容易去除低發(fā)泡的組成簡單，成分確切如何制定清潔程序設備標準清潔程序要求應書面、詳盡細致必須包括操作進行的順序必須包括每一步驟的時間等參數(shù)要求明確責任人員清潔記錄清潔過程中的監(jiān)控清潔規(guī)劉程要點拆卸（踏程度）昨要求每一步回的清洗銳要求浸泡/預沖洗/清洗/噴淋時間院、溫度要勸求清洗劑螞名稱/濃度/數(shù)量/配制方法清潔工座具要求消毒/滅菌，瞞方法及反相關參慢數(shù)干燥方拒法清潔后檢例查要求清潔規(guī)腸程要點生產(chǎn)結(jié)忠束至開帝始清潔識的最長助時間要命求設備連止續(xù)使用獲的最長淺時間清潔后練設備的昨儲存和優(yōu)條件已清潔設再備的最長征存放時間設備的清機潔狀況標忠識過清潔有曉效期設備唉的處理設備使笛用前的攏檢查裝配要觸求清潔驗叉證的策漏略決定的條文件產(chǎn)品分壇組設備分組最差情況日確定取樣位置斯選擇限度計申算選擇分析方脂法風險評日估(選擇最差突狀況)主要考慮粥：主要標怖準是原償料藥或猜中間體(活性物質(zhì))在最后信一步溶緣瑞劑中的輛溶解度原料藥浪的劑量頓水平具有過免敏、抑毫制細胞病生長、李激素、順致誘變蔽、致畸想形特性淘的新中效間體和勒原料藥設備設看計和構(gòu)秩造設備表已面材料塞的吸附舒作用生產(chǎn)時巴間和正炊常生產(chǎn)吉時的清秤洗周期其他還有汁：輔料的物朵理及化學敢性質(zhì)一些特殊機的工藝過牛程（加熱民、勻化、臥混合等）清洗工的覆經(jīng)驗最差情況著的確定（妥清潔程序拘相同）最難清躲洗產(chǎn)品活性物屠質(zhì)的溶信解度（省水/清洗劑）劑型活性物質(zhì)快在產(chǎn)品中賽的濃度輔料的舒物理及尿化學性攪質(zhì)一些特減殊的工竄藝過程色（加熱角、勻化蛇、混合再等）清洗工廣的經(jīng)驗最難清仆洗設備設備的資構(gòu)造/材料/尺寸最差情杜況的確濕定（產(chǎn)櫻品組）殘留物襯限度的顫確定最小批尚量最具有學活性的瞎產(chǎn)品最大日服罩用劑量選擇最差腫狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設備復雜性生產(chǎn)經(jīng)驗生產(chǎn)時間ABCDEF選擇最臣差狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設備復雜性生產(chǎn)經(jīng)驗生產(chǎn)時間ABCDEF選擇最執(zhí)差狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設備復雜性生產(chǎn)經(jīng)驗生產(chǎn)時間ABC3輪清潔驗證DEF選擇最差習狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設備復雜性生產(chǎn)經(jīng)驗生產(chǎn)時間ABCDEF)選擇最差猴狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設備復雜性生產(chǎn)經(jīng)驗生產(chǎn)時間A1輪清洗B1輪清洗C1輪清洗D1輪清洗E1輪清洗F1輪清洗多個最差素狀況時）選擇最差報狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設備復雜性生產(chǎn)經(jīng)驗生產(chǎn)時間A1輪清洗B1輪清洗C1輪清洗D1輪清洗E1輪清洗F1輪清洗

6輪清潔驗證(多個最差餃狀況時)取樣及郊檢驗方蔽法首先確認誓清潔程序聞被嚴格執(zhí)晉行清潔后輩設備的刷目檢化學檢驗棉簽擦拭嗚取樣,確定殘留央在設備表鈔面活性物疏質(zhì)的濃度沖洗溶劑鞏取樣，確務定殘留在廊設備表面宇活性物質(zhì)扶的濃度，好適用于棉因簽無法取扔樣的部件最終沖洗鐮水取樣，欣確定殘留接在設備表由面所有水半溶性物質(zhì)懷及清潔劑瓜的殘留量取樣及綱檢驗方活法微生物檢幟驗棉簽取停樣檢驗最終沖賺洗水取冷樣檢驗總有機碳(TO鞠C)測試測量擦政洗或沖孫洗后的袍水樣中省總有機遵碳的量淋洗法取蛙樣該方法是鹿用已知溶你劑量來淋獲洗設備表壞面。一般淋洗獄樣品適用新于可以最饒后淋洗的稀密閉設備績；如果可券能應對整辜個設備體趴系進行淋睛洗。優(yōu)勢適合在線躺檢測出結(jié)果快取樣簡單適用于大氧面積和難裂以達到的釣位置取樣僅表面桌取樣多種藥眾物殘渣除可以溶成出可以加大籮溶劑/沖洗水怪的量，計增加藥棉物殘渣鞠的溶出劣勢不能直藝接在表訴面取樣殘渣的渴溶解性搏取決于花溶劑的父性能檢驗量大沖洗溶感劑的用務量大沖洗水績樣可能燃要求濃咐縮或預品先浸出不能保證粒相同性質(zhì)對的溶出物淋洗法杯取樣擦拭法取醉樣直接表面摩取樣適用紋于不能淋島洗或通過繡回流的情譯況，具體融如打粉，漲過篩設備購，混合機曠，托盤干攏燥器等對于所歌有的清吃潔驗證丘研究槍所有主拆體設備驗在用于輔分析清兆洗后應憑再擦拭竭取樣檢民測(如果技遍術(shù)上可去行)。這些城擦拭取夕樣檢測謹結(jié)果將灘證實淋桑洗樣品述結(jié)果的剛有效性密。擦拭法取吃樣優(yōu)勢屬于物紛理取樣使用多下種表面丘取樣價格經(jīng)輛濟可以在卸任何的挽表面取使樣允許取樣慶多種藥物帥殘渣可以在干欲燥或潮濕齊的表面取鐘樣溶劑可梯以很好熄幫助殘記渣分散捆在稀溶瞞液里劣勢依賴取樣欄技術(shù)棉簽和析棉簽的緞種類對揮回收率牛和特異據(jù)性試驗毛有影響可以有預莊先浸潤的析棉簽不允許秀有較硬待的棉簽勵劃傷取剖樣表面必須要黑確定回猶收率取樣區(qū)梢域不準棉纖維會君脫落取樣點截的確定取樣點潔的確定邁依據(jù)：設備最難銹清洗部位胖，如：篩金網(wǎng)處、彎網(wǎng)曲連接處懷等關鍵部位前，如：灌額裝頭、攪銳拌槳表面狀等最有代表貧性部位結(jié)構(gòu)材料予的不同部赤位清潔驗證爐的取樣點脹的確定取樣點的吸確定依據(jù)歸：取樣點的勻方便性和顯重現(xiàn)性設備的總廟尺寸繪制取樣確地圖棉簽擦敞拭取樣取樣面機積，通襖?？扇?5c轎m2或100潛cm2擦拭方腿法，將溪棉簽頭授按在取刻樣表面顆上平穩(wěn)公而緩慢候地擦拭姨。在向管前移動搏的同時鉆將其從捉一邊移百到另一換邊，擦扇拭應覆遺蓋整個謠表面。砌翻轉(zhuǎn)棉頁簽用另猛一面擦跨拭，但送與上次正擦拭移三動方向爽垂直，道見下圖印。棉簽擦拭們?nèi)尤踊劐懯章?取樣效磁率)是指每次肌從取樣表辟面“能回收殘的”產(chǎn)品量光的比例匠。如果100改μg物質(zhì)被驅(qū)放置在克與取樣周表面相蒸同的材樂料上，懇棉簽擦淚拭后再損分析，便你會發(fā)拉現(xiàn)只“回收”了50μg。100mg50μg50μg棉簽擦南拭取樣取樣回張收率(取樣效戶率)>80％的回榆收率是醫(yī)理想的培，如過釘?shù)蛻M瓶行調(diào)整唉（調(diào)整雞取樣溶朗劑等）基。實際計惠算可接抗收限度設時，取女樣效率紫常取50％，這樣瘦更安全。100mg微生物取隆樣對難以接漠觸的表面少用棉簽取蕩樣對平直表感面用ROD蔬AC板微生物取薦樣應在化厲學取樣前朋進行清潔驗乘證檢驗豎方法檢驗方估法對于連分析物山是特定卵的檢驗方法害必須經(jīng)過投驗證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率（恢取樣和檢請驗）分析方法畫選擇和驗習證常用的分轎析方法：分析方灰法選擇革和驗證分析方異法：優(yōu)藍缺點比丸較表分析方法番選擇和驗跳證分析方夜法(化學和微滾生物檢測)驗證的項丘目一般主葡要包括：專屬性采用的繪分析方蛙法能夠嬌準確測紙定被測遵物線性和范例圍線性指商在設計緊范圍內(nèi)綢，檢測邁結(jié)果與最試樣中偏被檢物穩(wěn)的濃度鞋直接呈飄線性比評例關系逃的能力萌。范圍匆指能夠疤達到一揚定的準武確度、泉精確度互和線性兄，測試碼方法適藍用的試變樣中被炕測物的翼高低限繁濃度或把量。準確度用該方法敵測定的結(jié)焦果于真實哪值或認可缸的參考值陡之間接近火的程度，查一般以回合收率表示堪。對于清展?jié)嶒炞C回需收率應盡梨可能接近100%，一般要固求不低于50%。一種養(yǎng)方法是堤將實際楚分析結(jié)攜果除以遠回收率皺；另一續(xù)種方法握是計算蛾中已包都含回收司率。分析方法革選擇和驗蛋證精密度在規(guī)定術(shù)的測試任條件下椅，同一壁均質(zhì)樣第品經(jīng)多扮次取樣咸檢測所萌得結(jié)果崗之間的陵接近程突度。一隱般以相簡對標準讀偏差的升百分數(shù)來來表示星，清潔外驗證的桂精密度見要求RSD不大于5%。檢測限母和定量鵝限定量限漠是符合姻一定的勉精密度嘉和線性民要求的踏最低濃氏度。傳遭統(tǒng)的方購法是信繼噪比法俊，檢測菜限一般赴是噪音演的三倍至量，定淹量限一把般是噪少音的十挽倍量。灣定量限繡一般要振求RSD不大于10%。另外最考慮利論用校正演曲線的貍有關信道息。分析方香法選擇會和驗證當可接受武標準量很惹小時,樣品處理氣方法：<1>對照品溶劫液加入法<2>增加取槽樣面積鞏或取樣貴量<3>濃縮法活性物質(zhì)嶼殘留限度果的確定與生物活澡性有關的味限度最大可擔允許進憂入后續(xù)找產(chǎn)品中社的殘留奧物總量底：產(chǎn)品活性餐強度(最小值)X產(chǎn)品批量(最小值)日服用臭劑量(最大值)產(chǎn)品活性菜強度可用以下系數(shù)值表示震：對人體無芒顯著性影逐響水平值(NOE吼L)最低日治村療劑量X安全系丈數(shù)安全系數(shù)鳥的選擇：外用產(chǎn)品:1肥/10－1/1乎00口服產(chǎn)品:1/諸100－1/10銷00新的化絮學物質(zhì)/無菌產(chǎn)品:1/罰1000－1/10掀000殘留物限蹈度的確定與生物活罵性有關的午限度棉簽取聾樣可接動收限度粘：總殘留量筒最大允許答界限X棉簽取釀樣面積X取樣效遵率設備內(nèi)全總表面肢積X棉簽使判用溶劑況量沖洗溶劑墨取樣可接荒收限度：總殘留頌量最大扁允許界可限X沖洗面授積X取樣效沈率設備內(nèi)渠總表面駐積X沖洗溶暑劑量設備內(nèi)缸總表面撈積與產(chǎn)品估直接接米觸的設臭備總表游面積不能只考寄慮單個設假備，而應賠考慮產(chǎn)品暖生產(chǎn)過程弱中所接觸香的整個設備鏈的面積過高估劉計設備虎表面積饞是保險伴的殘留物慨限度的抗確定根據(jù)分吳析方法塊客觀能猶達到的剩最大能面力制定栽，如：10p避pm（上一扶批產(chǎn)品疏殘留到債下批產(chǎn)韻品中的娃濃度）殘留量痛限度①化學殘慎留量10p賊pm（上批象產(chǎn)品對艷下批產(chǎn)岡品的污禮染量10mg惡/kg）②生物活從性成分1‰（上批產(chǎn)品刑的殘留量其正常屈治療日宿劑量的1‰）③不得有物可見殘兩留痕跡2）微生鎖物限度3）其它如pH值、澄容清度、撒定性等取樣時需坦確定的參糖數(shù)：1）下一雀品種的繪批量點（A）2）最后一評次清洗液滋體積寺（B）3）取樣押面積[25c雁m2]（C）4）與產(chǎn)品瞧接觸的總慨表面積怎（D）5）取樣誼效率，尚一般以50%計陪（E）6）藥理枝活性最痰低劑量讀（F）7）日最貸高劑量岸（G10p洗pm0.0疲01賽(1‰)洗液法10罩ppm動×A×械E/豈B糖0.施001和×F×嶺A/G曉×1/鬧B×E擦拭法10弊ppm假×A×蘭E×C花/傾D閑0.0令01×糖F×A就/G×那C/D燃×E微生物限警度：洗液法50C抱FU/納ml擦拭法100C府FU/棉簽（非無菌東制劑）化學限演度示例《1》（混合設途備）洗液始法：已知甲產(chǎn)存品溶解度暮最小,即最難罩清洗,則在甲無產(chǎn)品生身產(chǎn)后進雹行清洗吐，取最宴終淋洗疲水作殘?zhí)肆袅肯薨⒍葯z測盟。乙為批量豬最小產(chǎn)品濃，170非kg即/批（A）E=50麻%B猾=250臺00ml則對照品臟取樣量為線：10p既pm50%1.定71011g/2500賞0ml=34練g統(tǒng)/ml設最終淋駛洗水取50m披l則甲產(chǎn)悲品取樣虎量為：3450樓/1疏000躍=1.冊7mg定容后（50告ml）為比索色可接封受標準筍的對照釋品溶液秤。示例《2》混合設竊備驗證勵方案項目名駐稱：三重維運動途混合機族清潔驗抱證驗證編匆號：驗證方案場審批表：盤（略）驗證小組湯成員及分佩工：（略釣）一、概塊述1、設備羅名稱：撲三維運罷動混合個機2、設備型隙號：SBH料-60寫03、生產(chǎn)殼廠家：4、企業(yè)顫設備編境號：二、驗繡證目的確認擬定繼的清潔操患作規(guī)程的盞適用性。宇即按清潔畜規(guī)程對混摘合機清洗近后、證明斗上批產(chǎn)品餓的污染量卸控制在允痰許限度內(nèi)檔，確保產(chǎn)膛品質(zhì)量。三、驗燦證條件1、文件智依據(jù)（1）三維運臺動混合機噴清潔SOP；（2）產(chǎn)品釘溶解度職試驗結(jié)姐果；（3）甲產(chǎn)品傍含量測定封檢驗操作密規(guī)程；（4）微生物驚限度檢驗喚操作規(guī)程才；（5）清潔饒度檢查與方法2、設備、橋計量器具（1）混合緊機設備唉驗證結(jié)擊論符合繳要求；（2）計量在器具、克測試儀嬸器、設魂備容器揀等檢定縫合格；（3）其它形。（二）清裹洗流程1、可拆卸攪部分：拆下投滲料、出凈料口蓋寒及部件在清洗膚間飲用乖水洗凈聞無污物用純化水悄沖洗干凈晾干使用前吉用75%乙醇擦拭（二）清迎洗流程2、不可拆收卸部分：擦拭混合血機外壁及始機座等部誕位以飲用零水沖洗萌混合機低內(nèi)壁無拼污物用定量鄙純化水殼沖洗2次晾干使用前用75%乙醇擦子拭（三）籠清洗可該接受標枕準1、殘留量閱限度（1）化學殘永留量≤10pp手m（2）生物活性刊殘留量≤1‰（3）清潔度①設備內(nèi)表腿面無可見葉殘留物痕強跡；②白布擦拭仁無污跡；③最終淋賺洗水澄嚇清。2、微生諒物限度≤100C凍FU/ml抹+（純化水裕空白對照橫）CFU/粉ml3、其它（四）踩可接受圓標準的架確定1、有關餡參數(shù)：A=2稱50kg款B逗=2蝕5000蔑ml買C=換25cm2E=5染0%D：混悟合機r=6賺0cm武h匠=200錢cmD=2πrh碑+πr22系=97災968條98意000cm2F：甲產(chǎn)品癥劑量徹每日2~3次，每匙次1~2片，每胖片0.25宏g，F(xiàn)=2覆50m下gG：丁產(chǎn)此品劑量如每增日3次，每徹次2~4片，每片0.3承0g，G=3市00m捉g2、生物