透析患者降磷治療策略

透析患者降磷治療策略第1頁/共50頁目錄透析患者普遍存在血管鈣化透析患者血管鈣化發(fā)生機(jī)制血管鈣化對透析患者的危害關(guān)注透析患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)碳酸鑭對血管鈣化和長期生存的影響第2頁/共50頁目錄透析患者普遍存在血管鈣化透析患者血管鈣化發(fā)生機(jī)制血管鈣化對透析患者的危害關(guān)注透析患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)碳酸鑭對血管鈣化和長期生存的影響第3頁/共50頁血管鈣化的定義血管鈣化是礦物質(zhì)以鈣磷酸鹽的形式，不恰當(dāng)?shù)夭±硇猿练e于血管組織?？呻S正常衰老發(fā)生，在某些疾病狀態(tài)，包括糖尿病、心血管疾病，以及特殊的遺傳性疾病等，可加速出現(xiàn)。慢性腎臟病(CKD)是血管鈣化最常見的病因之一。PaloianNJ,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2014;307:F891-F900.第4頁/共50頁血管鈣化的基本類型內(nèi)膜鈣化動脈中層鈣化瓣膜鈣化鈣化防御內(nèi)膜鈣化主要發(fā)生在大中動脈，常合并動脈粥樣硬化，引起血管狹窄、血流減少，導(dǎo)致心絞痛、心肌梗塞和卒中等。動脈中層鈣化主要發(fā)生在遠(yuǎn)端動脈，鈣化使血管順應(yīng)性降低，脈壓差增加，導(dǎo)致左室肥厚、心功能不全及心衰。瓣膜鈣化主要發(fā)生在心臟瓣膜，可導(dǎo)致心功能不全及心衰。鈣化防御又稱鈣化性尿毒癥小動脈病，是一種以系統(tǒng)性小動脈鈣化和組織缺血壞死為特征的疾病，表現(xiàn)為皮膚潰瘍，嚴(yán)重者可出現(xiàn)壞疽。1.SchlieperG,etal.NephrolDialTransplant.2015Apr26.pii:gfv111.2.MillerJD,etal.CircRes.2011May27;108(11):1392-412.3.NevenE,etal.CircRes.2011Jan21;108(2):249-644.BrandenburgVM,etal.PediatrNephrol.2014Dec;29(12):2289-98.第5頁/共50頁無論是否透析，

隨CKD進(jìn)展，血管鈣化比例越來越高血管鈣化患者比例(%)CKD5期腎功能正常持續(xù)透析CKD4期3.Raggietal.JAmCollCardiol2002;4.Blocketal.KidneyInt2005.1.Russoetal.AmJKidneyDis2004;2.Sigristetal.NephrolDialTransplant2006;第6頁/共50頁大量研究顯示：

透析患者血管鈣化的發(fā)生率均在70%以上KalpakianMA,etal.SeminDial.2007Mar-Apr;20(2):139-43.MoeSM,2003BarretoDV,2005MatsuokaM,2004RaggiP,2002OhJ,2002NittaK,2002持續(xù)透析患者冠脈鈣化發(fā)生率(%)研究者發(fā)表時(shí)間第7頁/共50頁透析時(shí)間越久，血管鈣化發(fā)生率越高GoodmanWG,etal.NEnglJMed.2000;342(20)1478-1483.冠狀動脈鈣化發(fā)生率(%)020%40%60%80%100%透析時(shí)間（年）第8頁/共50頁血管鈣化隨年齡增加而增加，且在各年齡段男性的發(fā)生率明顯高于女性NavesM,etal.OsteoporosInt.2008Aug;19(8)1161-6.主動脈鈣化發(fā)生率(%)年齡共納入624例年齡≥50歲人群，隨訪4年，評估年齡和血管鈣化之間的關(guān)系第9頁/共50頁其他導(dǎo)致血管鈣化的原因與心血管相關(guān)的原因：高血壓糖尿病高脂血癥貧血營養(yǎng)不良肥胖吸煙與CKD相關(guān)的其他因素：高磷血癥高鈣血癥磷結(jié)合劑使用不當(dāng)大劑量使用活性維生素D骨化三醇水平過低iPTH水平降低或升高炎癥反應(yīng)尿毒癥毒素慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo).2013.第10頁/共50頁目錄透析患者普遍存在血管鈣化透析患者血管鈣化發(fā)生機(jī)制血管鈣化對透析患者的危害關(guān)注透析患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)碳酸鑭對血管鈣化和長期生存的影響第11頁/共50頁多種因素可導(dǎo)致導(dǎo)致血管鈣化遺傳因素鈣磷代謝異常高磷血癥高鈣血癥促進(jìn)細(xì)胞分化的因素骨轉(zhuǎn)換異常低轉(zhuǎn)換骨病高轉(zhuǎn)換骨病激素紊亂瘦素脂聯(lián)素激素紊亂代謝異常氧化應(yīng)激高脂血癥氧化脂蛋白促進(jìn)/抑制失衡血管鈣化礦物質(zhì)沉積互相促進(jìn)炎癥因子EvrardS,etal.ClinChimActa.2015;438:401-414第12頁/共50頁血磷升高通過多個(gè)途徑導(dǎo)致血管鈣化血磷通過以下途徑促進(jìn)血管鈣化進(jìn)展：使具有收縮性的VSMC轉(zhuǎn)化為軟骨原性細(xì)胞，并通過Na-P協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使VSMA細(xì)胞基質(zhì)礦物質(zhì)化；介導(dǎo)VSMC細(xì)胞凋亡；抑制單核/巨噬細(xì)胞分化為破骨樣細(xì)胞；升高FGF-23水平；減少Klotho蛋白的表達(dá)KendrickJetal.AmJKidneyDis.2011;58(5):826-834.血磷升高VSMC轉(zhuǎn)化為軟骨原性細(xì)胞VSMC凋亡抑制單核/巨噬細(xì)胞分化為破骨樣細(xì)胞血管鈣化第13頁/共50頁血磷升高可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞WeiLingLauetal.AdvChronicKidneyDis.2011March;18(2):105-112.血磷升高導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞間基質(zhì)降解，同時(shí)刺激血管平滑肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致細(xì)胞間隙增加，促進(jìn)使含鈣的脂質(zhì)小泡在在血管下沉積，最終導(dǎo)致血管鈣化第14頁/共50頁血磷水平越高，血管鈣化越嚴(yán)重血磷水平(mmol/L)腹主動脈鈣化評分WangXH,etal.JHuazhongUnivSciTechnologMedSci.2015Aug;35(4):508-13.在一項(xiàng)評估碳酸鑭對持續(xù)血透患者血管鈣化影響的研究中，對試驗(yàn)組28例患者基線時(shí)血磷水平和腹主動脈鈣化情況進(jìn)行分析第15頁/共50頁血磷每升高1mg/dL，使各部位血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)顯著增加胸主動脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)33%P=0.001二尖瓣鈣化風(fēng)險(xiǎn)61%P=0.008共納入439例無心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷濃度與心血管鈣化的相關(guān)性。冠狀動脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)22%P=0.001血磷濃度每上升1mg/dL，心血管各部位鈣化風(fēng)險(xiǎn)均顯著上升AdeneyKL,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):381-387.第16頁/共50頁目錄透析患者普遍存在血管鈣化透析患者血管鈣化發(fā)生機(jī)制血管鈣化對透析患者的危害關(guān)注透析患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)碳酸鑭對血管鈣化和長期生存的影響第17頁/共50頁2009年《美國腎臟病學(xué)會雜志》發(fā)表的一篇文章認(rèn)為：“血管鈣化是CKD患者的殺手”MizobuchiM,etal.JAmSocNephrol.2009Jul;20(7):1453-64.第18頁/共50頁國內(nèi)外指南均認(rèn)為：

血管鈣化是3-5期透析患者最大的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素WesuggestthatpatientswithCKDstages3-5Dwithknownvascular/valvularcalcificationbeconsideredathighestcardiovascularrisk(2A).當(dāng)CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜鈣化時(shí)，建議將其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)列為最高級別(2A)KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo).2013.第19頁/共50頁血管鈣化導(dǎo)致心血管事件發(fā)生機(jī)制HruskaKA,etal.KidneyInt.2008July;74(2):148–157第20頁/共50頁透析患者血管鈣化程度與死亡率呈正相關(guān)生存幾率隨訪時(shí)間(月)BlacherJ,etal.Hypertension.2001;38:938-942.共納入110例持續(xù)血透患者，平均隨訪53個(gè)月，評估血管鈣化與心血管死亡之間的關(guān)系第21頁/共50頁冠脈鈣化越嚴(yán)重，心血管事件發(fā)生率越高RaggiP,etal.JACC.2002;39:695-701.冠狀動脈鈣化評分心血管事件發(fā)生率(%)14%23%50%84%一項(xiàng)多中心、橫斷面研究，共納入205例持續(xù)血透患者，評估透析患者血管鈣化和心血管事件的關(guān)系。第22頁/共50頁血管鈣化數(shù)量越多，死亡率越高全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(%)0處1處2處3處4處血管鈣化數(shù)BlacherJ,etal.Hypertension.2001;38:938-942.共納入110例持續(xù)血透患者，平均隨訪53個(gè)月，評估血管鈣化與心血管死亡之間的關(guān)系第23頁/共50頁不同部位血管鈣化的死亡率不盡相同共納入202例持續(xù)血透患者，評估透析患者血管鈣化和死亡率之間的關(guān)系全因生存率心血管存率AIC：動脈內(nèi)膜鈣化；AMC：動脈中層鈣化；NC：無顯著鈣化LondonGM,etal.NephrolDialTransplant.2003;18(9):1731-1740.第24頁/共50頁目錄透析患者普遍存在血管鈣化透析患者血管鈣化發(fā)生機(jī)制血管鈣化對透析患者的危害關(guān)注透析患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)碳酸鑭對血管鈣化和長期生存的影響主要談風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知第25頁/共50頁2014年發(fā)表的《冠狀動脈鈣化病變診治中國專家共識》指出：“高齡、脂質(zhì)代謝異常、糖尿病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢性腎病、腎透析及高鈣血癥是冠狀動脈鈣化病變的高發(fā)人群，且這些患者的鈣化程度往往較重。”王偉民,霍勇,葛均波等.中國介入心臟病學(xué)雜志.2014;22(2):69-73.哪些患者是血管鈣化發(fā)生的高危人群？若上述疾病同時(shí)存在，將大大增加患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)第26頁/共50頁透析患者若存在下列情況，更能增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)與心血管相關(guān)的因素：高齡高血壓糖尿病高脂血癥貧血營養(yǎng)不良肥胖吸煙與CKD相關(guān)的因素：長期透析治療高磷血癥高鈣血癥磷結(jié)合劑使用不當(dāng)大劑量使用活性維生素D骨化三醇水平過低iPTH水平降低或升高炎癥反應(yīng)尿毒癥毒素中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第27頁/共50頁因此，指南建議：

透析患者應(yīng)定期進(jìn)行血管鈣化評估CKD3-5D期患者建議6到12月進(jìn)行一次心血管鈣化評估在眾多的檢測手段中，以CT為基礎(chǔ)的影像學(xué)技術(shù)（EBCT和MSCT）敏感性和特異性高，是血管鈣化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第28頁/共50頁透析患者應(yīng)如何防治血管鈣化呢？第29頁/共50頁透析患者血管鈣化防治的三大策略3.防治繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)2.防止高鈣血癥1.防治高磷血癥中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第30頁/共50頁三大策略實(shí)施要點(diǎn)高磷血癥防治包括：控制磷的攝入，選擇性使用磷結(jié)合劑以及增加血液透析治療頻率和時(shí)間。對于合并血管鈣化的高磷血癥患者，建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。對于高鈣血癥持續(xù)存在患者，不建議使用含鈣磷結(jié)合劑。活性維生素D及其類似物可用于治療繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)，但在使用過程中應(yīng)監(jiān)測血鈣和血磷水平。避免高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生。中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第31頁/共50頁目錄透析患者普遍存在血管鈣化透析患者血管鈣化發(fā)生機(jī)制血管鈣化對透析患者的危害透析患者血管鈣化的防治策略碳酸鑭對血管鈣化和長期生存的影響第32頁/共50頁動物研究顯示：

碳酸鑭顯著抑制主動脈鈣含量增加YamadaS,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2014Jun15;306(12):F1418-28.66只雄性SD大鼠經(jīng)7天標(biāo)準(zhǔn)喂食后隨機(jī)分為6組，分別為正常組(CNT組；1.2%P；n=10)、CKD低磷飲食組(CKD-LP組；0.3%P；n=10)、CKD中磷飲食組(CKD-MP組；0.6%P；n=10)、CKD高磷飲食組(CKD-HP組；0.9%P；n=12)、CKD極高磷飲食組(CKD-EP組；1.2%P；n=14)和CKD極高磷飲食添加6%碳酸鑭組(CKD-LaC組；1.2%P；n=10)，試驗(yàn)為期8周。*P＜

0.05vs.theCNTgroup;#P＜

0.05vs.theCKD-EPgroup主動脈鈣含量(mg/g)腹主動脈vonKossa染色(放大倍數(shù)×40)第33頁/共50頁動物研究顯示：

碳酸鑭可延緩動脈中層鈣化YuC,etal.LifeSci.2013Oct17;93(17):646-53.Con：正常組(n=15)；CRF：慢性腎衰組(n=15)；2%La：慢性腎衰+2%La(n=15)研究設(shè)計(jì)動脈中層鈣化情況Von

Kossa染色0:無;1:點(diǎn)狀鈣化;2:片狀鈣化;3:鈣化環(huán)狀融合第34頁/共50頁歐美臨床研究顯示：

碳酸鑭可延緩動脈鈣化進(jìn)展與碳酸鈣相比，碳酸鑭顯著延緩主動脈鈣化進(jìn)展18個(gè)月主動脈鈣化平均程度(HU)*1003005007009001100基線碳酸鈣碳酸鑭(P＜0.001)隨機(jī)對照研究，共入組45例血液透析患者，分別接受碳酸鑭(n=22)和碳酸鈣(n=23)治療18個(gè)月，主要觀察患者主動脈鈣化情況。*HU：亨斯菲爾德單位，計(jì)算體層攝影的ct值單位。ToussaintND,etal.Nephrology.2011;16(3):290-298.第35頁/共50頁對已發(fā)生鈣化的血管，碳酸鑭能否逆轉(zhuǎn)？第36頁/共50頁一項(xiàng)隨機(jī)對照試點(diǎn)研究：比較碳酸鑭和含鈣磷結(jié)合劑對血管鈣化的作用OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.第37頁/共50頁研究設(shè)計(jì)52例持續(xù)血透患者接受碳酸鈣治療6個(gè)月繼續(xù)碳酸鈣治療6個(gè)月(n=26)換用碳酸鑭治療6個(gè)月(n=26)1:1隨機(jī)分組第1次血管鈣化評分第2次血管鈣化評分第3次血管鈣化評分OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.第38頁/共50頁研究結(jié)果：

碳酸鑭治療6個(gè)月能顯著降低冠脈鈣化評分，逆轉(zhuǎn)血管鈣化OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.冠狀動脈鈣化評分變化值P=0.036碳酸鈣組(n=23)碳酸鑭組(n=19)冠狀動脈鈣化評分變化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230到6個(gè)月6到12個(gè)月P=0.024碳酸鈣組碳酸鑭組換用碳酸鑭6個(gè)月后冠脈鈣化評分顯著下降換用碳酸鑭6個(gè)月后冠脈鈣化評分變化百分比顯著下降第39頁/共50頁一項(xiàng)小樣本前瞻性研究：探討血透患者冠狀動脈鈣化進(jìn)展與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系KalilRS,etal.ClinNephrol.2012Jul;78(1):1-9.第40頁/共50頁研究結(jié)果：

碳酸鑭治療6個(gè)月能顯著降低冠脈鈣化評分，逆轉(zhuǎn)血管鈣化KalilRS,etal.ClinNephrol.2012Jul;78(1):1-9.與冠脈鈣化評分變化百分比(%)P=0.002碳酸鑭治療其他磷結(jié)合劑治療隨機(jī)分組后6個(gè)月隨機(jī)平行對照研究，共納入13例持續(xù)血透患者隨機(jī)分別接受碳酸鑭(n=7)或其他磷結(jié)合劑治療(n=6)，*對照組4例接受醋酸鈣聯(lián)合司維拉姆治療；2例患者僅接受含鈣磷結(jié)合劑治療第41頁/共50頁碳酸鑭逆轉(zhuǎn)血管鈣化可能機(jī)制Schindler等在糖尿病患者中已證實(shí)，改善冠脈內(nèi)皮功能與延緩鈣化密切相關(guān)。本研究中雖未觀察到血管內(nèi)皮改善的有力數(shù)據(jù)，但由于碳酸鑭降低血磷的療效已被大量研究證實(shí)，而血磷升高可以直接對血管內(nèi)皮造成損傷，碳酸鑭在降低血磷的同時(shí)是否也會間接改善血管內(nèi)功能呢？亦或是通過別的途徑來發(fā)揮作用呢？這需要更多研究和數(shù)據(jù)來證實(shí)。第42頁/共50頁鈣化防御在長期血透患者中的發(fā)病率在1%-4%之間。一年生存率只有45%，死亡風(fēng)險(xiǎn)是一般透析患者的8倍。膿毒血癥是鈣化防御最常見死因鈣化防御---危及透析患者生命的并發(fā)癥ChanMR,etal.WMJ.2008Nov;107(7):335-8.第43頁/共50頁研究顯示：

碳酸鑭對鈣化防御療效顯著治療前碳酸鑭治療12周后共納入5例伴鈣化防御的透析患者，接受碳酸鑭治療12周，觀察碳酸鑭對鈣化防御的作用。碳酸鑭治療12周后，患者鈣化防御創(chuàng)面完全愈合ChanMR,etal.JNephrolTher.2014May14;4(3):1000162.第44頁/共50頁碳酸鑭對長期生存的影響？第45頁/共50頁碳酸鑭對于中國患者療效顯著

-國內(nèi)III期注冊臨床研究46碳酸鑭組安慰劑組血磷水平(mmol/L)滴定期維持期第1周平均血磷下降0.48-0.51mmol/L，2周平均血磷下降0.66-0.69mmol/L4周滴定治療后，血磷平均下降0.70-0.77mmol/L，62%患者血磷得到控制；整個(gè)研究中每次隨訪平均血磷濃度總數(shù)（n=227）隨訪(天)碳酸鑭組(n=114)安慰劑組(n=113)P值02.41（0.50）2.41（0.50）71.90（0.55）1.93（0.47）141.72（0.41）1.75（0.51）211.70（0.53）1.74（0.53）281.64（0.46）1.71（0.49）0.242421.67（0.51）2.26（0.61）＜0.001561.79（0.63）2.34（0.56）＜0.