第七章缺血再灌注損傷

教學目標1.掌握缺血-再灌注損傷、自由基、活性氧、鈣超載、無復流現(xiàn)象和呼吸爆發(fā)的概念；缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制。2.熟悉心肌頓抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注損傷的特點，預適應的特點和發(fā)生機制。3.了解缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件；防治缺血-再灌注損傷的病理生理目前一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點講授提綱

第一節(jié)概述第二節(jié)原因和條件第三節(jié)發(fā)病機制（重點）第四節(jié)心臟缺血—-再灌注損傷第五節(jié)防治原則目前二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點臨床：

休克微循環(huán)再通冠脈解痙、各種動脈搭橋術(shù)心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA)心肺手術(shù)體外循環(huán)后心肺復蘇斷肢再植、器官移植血供恢復等目前三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點目前四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

患者男，54歲，因胸悶、大汗1小時入急診病房。患者于當日上午7時30分突然心慌、胸悶伴大汗，含服硝酸甘油不緩解，上午9時來診。體檢：血壓65/40mmHg，意識淡漠，雙肺無異常，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導阻滯，診斷：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。給予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治療。上午10時用尿激酶靜脈溶栓。10時40分出現(xiàn)陣性心室纖顫，立即除顫，至11時20分反復發(fā)生室性心動過速、室顫及阿-斯綜合征，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。11時30分癥狀消失，病人住院治療22天康復出院。目前五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

請分析：本例病人入院后為什么在溶栓后出現(xiàn)了嚴重的心律失常？其發(fā)病機制可能有哪些？目前六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點第一節(jié)概述目前七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點簡史認識就從這簡單現(xiàn)象開始1９５５年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復血流，動物室顫而死亡.目前八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念目前九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點１９6７年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死１９８１年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重目前十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

缺血-再灌注損傷概念：缺血的組織、器官經(jīng)恢復血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury).從實踐到理論地總結(jié)目前十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點第二節(jié)原因和條件1、原因先缺血，后再灌2、影響因素

(1)缺血、缺氧時間

(2)需氧程度

(3)側(cè)支循環(huán)

(4)再灌注條件(低溫、低壓、低PH、低鈉、低鈣）目前十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時間（min)室性心律失常室性心動過速心室纖顫缺血時間對大鼠再灌注心律失常的影響目前十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點活性氧的作用鈣超載白細胞的作用第三節(jié)發(fā)病機制目前十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基

單線態(tài)氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)

1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用目前十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱?；瘜W性質(zhì)活潑氧化性強半衰期短目前十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。種類：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基目前十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)O2目前十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反應(withoutFe3)目前十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點FASTFe3O2

+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反應目前二十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點②脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過氧自由基（LOO·）等。目前二十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）目前二十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點一氧化氮的淵源這位偉大的科學家就是阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾。諾貝爾出生于瑞典斯德哥爾摩。1864年，諾貝爾以硝酸甘油為主要原料發(fā)明了安全炸藥，被稱為最偉大的科學家。他一生共獲得技術(shù)發(fā)明專利355項，并在全世界20多個國家開設了約100家公司和工廠，積累了巨額財富。目前二十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

1998年R．Furchgott等三位美國科學家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

弗奇戈特、伊格納羅、穆拉德目前二十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點3、單線態(tài)氧(singleoxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個電子自旋方向相反，氧分子的反應能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。目前二十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點目前二十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點目前二十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥目前二十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點《時間簡史》霍金預言時間表2050年人類移民火星。2100年人類進入外太空，新人種出現(xiàn)。2215年地球?qū)⒚媾R毀滅。2600年地球變成熾熱的“火球”。目前二十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點目前三十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點目前三十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點1.線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加

2.血管內(nèi)皮細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

3.白細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧

4.兒茶酚胺的自身氧化5.體內(nèi)清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注時活性氧增多的機制目前三十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點1、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加目前三十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%Ca+2依賴性蛋白酶

2．血管內(nèi)皮細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

目前三十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點目前三十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白細胞吞噬時伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(RespiratoryBurst)。

3、白細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧目前三十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化目前三十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點目前三十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點（四）活性氧的損傷作用目前三十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點1.膜脂質(zhì)過氧化（lipidperoxidation）

目前四十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA①細胞膜結(jié)構(gòu)破壞

目前四十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點②細胞器膜結(jié)構(gòu)破壞

溶酶體破裂釋放溶酶體酶，破壞細胞

線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少

肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性降低使攝取的

Ca2+

減少，導致細胞內(nèi)鈣超負荷

目前四十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點③脂質(zhì)信號分子生成異常目前四十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白質(zhì)失活

目前四十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點3.DNA損傷目前四十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點活性氧的作用鈣超載白細胞的作用目前四十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(一)細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、鈣超載(calciumoverload)目前四十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點（二）細胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機制

各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導致細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calciumoverload）目前四十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點缺血再灌注引起鈣超載的機制目前四十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

（三）鈣超載引起缺血／再灌注損傷的機制1.線粒體功能障礙2.激活鈣依賴性降解酶

3.促進活性氧生成

4.破壞細胞骨架

目前五十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點活性氧的作用鈣超載白細胞的作用目前五十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點（一）白細胞聚集的機制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白細胞的作用目前五十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點

粘附分子（adhesionmolecule)指細胞合成的、可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細胞粘附分子等。功能：維持細胞結(jié)構(gòu)完整，細胞信號轉(zhuǎn)導目前五十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點無復流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon

)

恢復血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復流現(xiàn)象

.

（二）白細胞聚集在缺血-再灌注損傷中的作用1.阻塞微循環(huán)

目前五十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點2.釋放活性氧3.釋放各種顆粒成分4.產(chǎn)生各種細胞因子

目前五十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點ROS鈣超載血管內(nèi)皮-白細胞代謝、能量改變IRI機制小結(jié)目前五十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點O2-H2O2HOCl